Em humanos, o efeito neurotóxico da cisplatina está bem estabelecido (Boogerd et al., 1990; Roelofs et al., 1984; Thompson et al., 1984) e constitui um importante fator limitante para o tratamento de diversas neoplasias. Neuropatia sensitiva é um dos efeitos colaterais mais comuns da terapia com cisplatina (doses cumulativas de 200 a 600 mg/m2) e os primeiros sinais de neuropatia predominantemente sensitiva aparecem aproximadamente um mês após o início da terapia (Lomonaco et al., 1992; Mollman et al., 1988; Van Der Hoop et al., 1990).
A gravidade da neuropatia pode ser correlacionada à dose cumulativa deste composto, mais depende também de dose única dada em cada administração. A neuropatia pode surgir após a exposição de quantidades tão baixas quanto 200 mg/m2 de cisplatina (Glendenning et al., 2010; Grunberg et al., 1989) e nestas doses baixas, há degeneração de neurônios sensitivos, sem evidências de degeneração axonal distal (Krarup-Hansen et al., 1999). As doses acima de 400 mg/m2 conduzirão sempre a danos
neuronais e é relatado que, até 90% dos pacientes que receberam estas dosagens desenvolvem neurotoxicidade periférica grave (Grunberg et al., 1989; Pace et al., 2010).
O quadro clínico da neuropatia é caracterizado pela neuropatia predominantemente sensitiva, com alteração do limiar de percepção vibratória, redução significativa dos reflexos tendinosos profundos e parestesia, começando nas extremidades inferiores, associados a padrão característico de neuropatia axonal sensitiva no estudo da condução nervosa (Brydoy et al., 2009; Earl et al., 1998; Hartmann et al., 1999; Thompson et al., 1984).
A intensidade da parestesia relatada pode ir desde um leve formigamento à dor intensa. Em estágio avançado, o paciente apresenta ataxia com pronunciado distúrbio de marcha, devido à alteração da propriocepção. Contudo estes sintomas freqüentes, que incluem também, cãibras musculares, sensação dolorosa, alterações da percepção descrita como choques que percorreram a coluna cervical e dorsal (sinal de Lhermitte) são conseqüências da desmielinização das colunas e raízes dorsais (Inbar et al., 1995; Siegal, Haim, 1990). Sintomas de neuropatia podem iniciar mesmo após terminar a terapia e podem persistir por meses seguidos (Grunberg et al., 1989).
O exame histológico de axônios e raiz dorsal de animais tratados com cisplatina revela a perda dos axônios com atrofia secundária da raiz dorsal. Em um estágio avançado da neuropatia, desenvolve-se perda de fibras mielinizadas e gliose reativa da coluna dorsal em conseqüência da perda do GRD (Walsh et al., 1982). A neuropatia induzida por compostos platinos pode conseqüentemente ser categorizada como neuropatia primária ao invés de axonopatia (Krarup-Hansen et al., 1999).
A eletroneuromiografia detecta neuropatia axonal sensitiva pura e neuropatia desmielinizante secundária, relativamente tardia ante as manifestações clínicas dos sintomas. O nervo sural, o mais sensível indicador de neuropatia sensitiva, mostra redução na amplitude e na velocidade de condução do potencial de ação em conseqüência de perda axonal e desmielinização (Grunberg et al., 1989).
Condições que afetam as fibras nervosas de pequeno diâmetro, como a neurotoxidade induzida por cisplatina, são mais susceptíveis a causar disfunção autonômica.
Vários estudos demonstram alterações gastrintestinais associadas ao uso da cisplatina. Pezzuolo et al, 2010 relataram que 3% dos pacientes idosos com câncer de
ciclo de 21 dias), tiveram como efeito colateral a toxicidade gastrintestinal. Nelson et al., 1993 afirmaram que a cisplatina induz o vômito em 90% dos pacientes e retarde do esvaziamento gástrico que podem ser responsáveis, em parte, por anorexia, saciedade precoce e náuseas associadas ao tratamento do câncer.
Diarréia, vômito e náusea são os principais sinais de toxicidade gastrintestinal em pacientes tratados com 120-675 mg/m2 (20-40 mg/m2, uma vez por semana, durante 6 ciclos ou 75 mg/m², uma vez a cada duas semanas, por 9 ciclos) de cisplatina, acompanhados de sintomas, tais como o desconforto abdominal nos pacientes (Punushapai et al., 2010; Stathopoulos et al., 2010). Estes problemas podem estar relacionados à disfunção do sistema nervoso autônomo (Nelson et al., 2002). Além disso, os pacientes podem apresentar hipotensão postural, palpitações e dispnéia aos esforços (Richardson, Cantwell, 1990; Schiller, 1996; Shin et al., 1998).
As origens da neuropatia autonômica em pacientes com câncer, entretanto, são provavelmente multifatoriais e drogas citotóxicas pode ser apenas um fator. As mortes súbitas nestes doentes têm sido indevidamente atribuídas à toxicidade vascular e pode de fato ter sido devido à disfunção autonômica. Além disso, a disfunção autonômica pode ser incapacitante em pacientes idosos. Estas alterações autonômicas podem ter papel importante na disfunção da bexiga, hipotensão postural e insuficiência de termorregulação em idosos (Richardson, Cantwell, 1990).
Estas manifestações autonômicas induzidas por cisplatina podem aparecer como síndrome disautonômica expressa sob a forma de hipotensão ortostática grave, implicando a ação deste composto em pequenas fibras nervosas vegetativas (mielinizadas ou não), através de possíveis mecanismos diretos, toxicidade nas fibras nervosas, e indiretos, devido a perturbações imunológicas de desordens metabólicas (Keime-Guibert et al., 1998; Lebrun et al., 1999; Tuaillon et al., 2004).
Estudos comprovaram que, em indivíduos que em média fizeram uso de 400 mg/m2 de cisplatina, os testes de função autonômica podem indicar anormalidades no sistema nervoso simpático com a queda da pressão arterial sistólica ou anormalidades no sistema nervoso parassimpático, em pacientes submetidos à manobra de Valsalva, cujo resultado foi expresso em taxa de Valsalva anormal, que é a razão entre as durações do maior intervalo R-R no eletrocardiograma após a manobra (bradicardia) e do menor intervalo R-R durante o esforço (taquicardia do esforço) ou resposta anormal a respiração profunda, como o aumento da freqüência cardíaca (Earl et al., 1998).
Argyriou et al., 2005, evidenciaram disfunção simpática ao pesquisarem a resposta simpática da pele, usada na avaliação das fibras sudomotoras simpáticas, em pacientes tratados com 360 mg/m2 (60 mg/m2 a cada 3 ou 4 semanas por 6 ciclos) de cisplatina. Estes autores relataram sintomas de disfunção autonômica em 13% dos pacientes que fizeram uso de cisplatina, sugerindo que a neuropatia periférica induzida por cisplatina possa produzir alteração da atividade simpática na pele, agindo em fibras pequenas, distais e não mielinizadas, antes de danificar fibras simpáticas ou parassimpáticas para causar sintomas de disautonomia.