Et forhåndsblikk til praksis

A descoberta de novos fármacos com estrutura química completamente nova é altamente dispendiosa, envolve vários anos de pesquisa e exige o esforço de equipes multi- disciplinares. Para que um novo fármaco possa ser lançado no mercado é necessário que este passe por diversas etapas de pesquisas e testes até sua aprovação por órgãos governamentais. No Brasil, o responsável pela regulamentação e autorização é a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Ministério da Saúde) enquanto que nos Estados Unidos fica ao encargo da FDA (Food and Drug Administration) [1, 2]. O processo de regulamentação de um fármaco é complexo, rigoroso e demanda altos investimentos para as empresas da indústria farmacêutica. Estima-se que os investimentos envolvidos no desenvolvimento de um blockbuster drug” (termo em inglês usado para designar os fármacos com vendas anuais superiores a US$ 1 bilhão) podem estar próximos de US$ 800 milhões [3], ou até mesmo acima de US$ 1 bilhão [4]. Essas variações são encontradas nas despesas com os ensaios clínicos [4], que, além de influenciarem no montante financeiro, estão diretamente relacionadas com o tempo dispendido no desenvolvimento de novas entidades químicas (NCEs, new chemical entities), e, que podem perdurar por até 15 anos, desde o planejamento até a introdução do fármaco no mercado, além disso, é estimado que se estude aproximadamente 10 mil compostos para que apenas um fármaco consiga ser comercializado (figura 1.1) [2].

Como ilustrado na figura 1.1, o processo para introdução de um novo fármaco no mercado é composto de quatro fases e inicia-se a partir da pesquisa e identificação de NCEs, que possam apresentar atividade biológica para um determinado alvo terapêutico [2]. Durante o segundo estágio, ensaios pré-clínicos, os compostos que apresentaram atividade interessante na fase anterior são testados em laboratório e em animais com o objetivo de avaliar a toxicidade e eficácia terapêutica antes de serem testados em humanos. Em média, apenas 5 em cada 10 mil compostos são aprovados nestas duas fases iniciais e o tempo para alcançar esses resultados chegam a seis anos e meio [2].

Uma vez identificado os compostos que apresentam perfil farmacológico aceitável (atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade admissível), é necessário a autorização das agências regulatórias para iniciar os testes clínicos em humanos, ensaios clínicos, a fim de investigar o novo candidato a fármaco (IND, investigational new drug). Esses testes clínicos consistem de três fases [1, 2]: na fase I, avaliam-se a segurança, a tolerabilidade (níveis de dosagem e efeitos colaterias), os perfis farmacocinético e farmacodinâmico em um grupo de 20 – 100 voluntários sadios [1, 2, 5]. Esta primeira fase pode durar meses ou prolongar-se por até um ano e meio [5]; a fase II tem o objetivo de avaliar a eficácia, estabelecer a segurança do composto a curto prazo, e estabelecer as relações dose-resposta em grupo de centenas de pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica [1, 5]. A segunda fase pode ter a duração de 1 a 3 anos [5]; a fase III baseia-se em estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, em torno de 800 pessoas afetadas pela doença, e visa estabelecer a eficácia do composto, monitorar as reações adversas quando usados a longo prazo e também, explorar características do composto, como por exemplo, interações clinicamente relevantes [1,5]. Esta fase pode ter a duração de 2 a 6 anos [5].

Concluídos os ensaios clínicos, o próximo passo é solicitar às agências regulatórias a requisição de um novo fármaco (NDA, new drug apliccation) antes de sua comercialização, e pode perdurar de meses até anos até a sua aprovação [2, 5]. Uma vez que o fármaco torna- se apto para uso comercial, iniciam-se os estudos da fase IV, farmacovigilância, baseados principalmente na vigilância pós-comercialização [1].

Apesar da indústria farmacêutica ser a que mais investe em pesquisa, desenvolvimento e inovação, o que em números representa cerca de 20% do seu faturamento em vendas [6], o número de NCEs aprovadas tem decrescido anualmente (figura 1.2), atingindo um de seus menores índices em 2009 [7]. Por outro lado, as NCEs que não são aprovadas durante qualquer etapa do desenvolvimento de fármacos resultam em enormes perdas financeiras, fazendo com que as empresas ou indústrias farmacêuticas agreguem este valor investido sobre as NCEs que obtiveram sucesso, resultando no custo elevado para se adquirir um medicamento [5].

Figura 1.2 _{– Novas moléculas aprovadas pelo FDA no período de 1996-2009. Os dados} referentes ao período de 1996 _{– 2006 foram retirados da ref. [8], enquanto que os dados de}

2007 foram extraídos da ref. [9] e de 2008 e 2009 da ref. [7].

A principais razões pelas falhas no desenvolvimento de novos fármacos, ilustradas na figura 1.3, estão relacionadas com a farmacocinética/biodisponibilidade inapropriadas, ou seja, problemas de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e/ou excreção (ADME) das NCEs, perda de eficácia de NCEs, a observação de efeitos tóxicos nos ensaios realizados em animais na fase pré-clínica, e a detecção de efeitos adversos nas fases

clínicas, além das razões comerciais, que são consideradas falhas não-científicas, e estão relacionadas, por exemplo, ao abandono de projetos devido a fusões de empresas, acarretando o redirecionamento dos recursos para setores do mercado que são mais atraentes financeiramente [10, 11].

Figura 1.3 _{– Razões de falhas no processo de desenvolvimento de novos fármacos [10,11].}

Estes índices de insucessos aliados ao alto custo e ao longo período dispendidos fazem com que diferentes abordagens teóricas sejam utilizadas como ferramentas para facilitar e acelerar o processo envolvido na criação de novos medicamentos [12, 13]. A escolha da abordagem irá depender do conhecimento prévio ou não de informações sobre um alvo biológico e das substâncias que irão interagir com este possível alvo [12]. A situação mais comum é aquela em que há um conjunto de compostos biologicamente ativos (ligantes) e ausência de informações sobre o receptor biológico (alvo)[12].

Assim, o foco de pesquisadores e indústrias farmacêuticas direciona-se para o desenvolvimento de novos fármacos a partir de compostos-protótipos (lead compounds) [5, 14], e/ou para a exploração de novos usos para os fármacos já aprovados, utilizando estratégias de modificação estrutural, com o objetivo de alterar suas propriedades farmacológicas e

farmacocinéticas [15, 16].

O composto-protótipo é uma estrutura química definida, que apresenta características farmacológicas interessantes, mas que também é provida de propriedades indesejáveis, tais como toxicidade, insolubilidade ou problemas de ADME. Sua estrutura serve como modelo para o planejamento e síntese de novos análogos, que apresentem uma melhoria em suas características desejáveis e que, ao mesmo tempo, não manisfestem as características não-desejáveis anteriormente detectadas [5, 17]. Segundo a definição da IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) [18], um composto análogo é aquele cuja estrutura química está relacionada com a de outro composto, mas as propriedades químicas e biológicas podem ser bastante diferentes. De acordo com WERMUTH (2008) [14], um análogo é uma molécula que compartilha similaridades terapêuticas e químicas com o composto original, e que estes podem ser classificados em três tipos:

i) análogos verdadeiros: apresentam similaridade química e farmacológica e

geralmente são referidos como _{compostos me-too [ 4,19]. São compostos muito similares}

a um fármaco conhecido, entretanto apresentam diferenças farmacoterapêuticas [20]. Um exemplo de fármaco me-too” é a ranitidina (81_{) (figura 1.4), planejada a partir de}

modificações do anel imidazólico e do grupamento funcional cianoguanidina do protótipo cimetidina (9) [20];

Figura 1.4 _{– Exemplo de análogos verdadeiros.}

1

A numeração das estruturas químicas descritas durante este trabalho, iniciarão a partir do número 8,

ii) análogos estruturais: originalmente planejados a partir de um composto

protótipo, com um propósito definido, mas demonstraram propriedades farmacológicas inesperadas durante os ensaios biológicos [14, 18]. Um exemplo deste tipo de análogo é a sildenafila (10) (figura 1.5), fármaco originalmente planejado a partir da EHNA (eritro-9-(2-

hidroxi-3-nonil)-adenina) (11) e zaprinast (12), para atuar como inibidor de

fosfodiesterases, no tratamento de angina [19]. Durante os estudos clínicos, a sildenafila demonstrou baixa eficácia terapêutica dos efeitos cardiovasculares, no entanto, exibiu inesperada atividade sobre a disfunção erétil [20];

Figura 1.5 _{– Exemplo de análogos estruturais.}

iii) análogos funcionais: apresentam similaridade farmacológica sem apresentarem

similaridade química em comum [14, 19]. Análogos funcionais foram, durante muito tempo, o resultado imprevisível de observações fortuitas [19]. Exemplos deste tipo de análogos, são os tranquilizantes diazepam (13) e zopiclone (14) (figura 1.6). Apesar de terem estruturas químicas totalmente diferentes, compartilham a afinidade para os receptores benzodiazepínicos [14,19].