Foreldre og venner står fortsatt sentralt hos ungdommen

3.1 Síntese, metabolização, receptores e funções da noradrenalina (NA)

Os corpos celulares de neurônios noradrenérgicos são encontrados exclusivamente na ponte e bulbo, formando uma variedade de grupos distintos (COOPER et al., 1991). Esses grupos de neurônios são bastante pequenos e enviam axônios extensamente ramificados para muitas outras partes do cérebro, incluindo córtex cerebral, sistema límbico, hipotálamo, cerebelo e medula espinhal. O grupo mais proeminente de neurônios noradrenérgicos localiza- se no locus ceruleus (EL-ETRI et al., 1993).

Quando a NA é aplicada diretamente em células individuais no cérebro, o efeito mais freqüentemente observado é inibitório, sendo, na maioria das vezes, produzido pela ativação dos -adrenoreceptores. A ativação da adenilato-ciclase, com o acúmulo resultante de AMPc parece explicar o mecanismo de ação de vários tipos de neurônios do sistema nervoso central. Por outro lado, a NA tem um efeito excitatório, mediado tanto por α- quanto por - adrenoreceptores.

Existe, no entanto, um grande abismo entre os mecanismos neuronais e as respostas comportamentais e fisiológicas mediadas pelos neurônios noradrenérgicos e estudos estão sendo realizados com o propósito de esclarecê-lo (COOPER et al., 1991).

Várias pesquisas realizadas com diferentes modelos de convulsão indicam a participação do sistema noradrenérgico na epilepsia do lobo temporal em humanos (CAVALHEIRO et al., 1994; EL-ETRI et al., 1983; SHIPLEY et al., 1999).

O sistema noradrenérgico tem como neurotransmissor a NA, um importante neurotransmissor excitatório e inibitório (COOPER et al., 1991). As mais importantes funções comportamentais mediadas pelo sistema noradrenérgico são: sistema de recompensa e humor, estado de vigília, pressão sanguínea e regulação neuroendócrina (ATTWELL e tal., 1993).

Forray e colaboradores, (1995), levantaram à hipótese de que muitos dos distúrbios afetivos são ocasionados por um funcionamento inadequado do sistema noradrenérgico, por exemplo, a depressão seria resultante de uma deficiência funcional de noradrenalina em

determinadas partes do cérebro, enquanto a mania seria produzida pelo excesso deste neurotransmissor.

Os receptores noradrenérgicos são amplamente distribuídos em todo corpo e exercem inúmeras funções vitais no cérebro e no sistema nervoso autônomo (FORRAY et al., 1995). Através de técnicas de biologia molecular, foram identificados 5 subtipos de receptores noradrenérgicos (α1, α2, 1, 2, e 3) (COOPER et al., 1991).

Esses receptores encontram-se distribuídos de forma diferenciada e divergem quanto ao mecanismo de ativação. O subtipo α1 transmite sinais através da mobilização de cálcio

(Ca++) no SNC. Um determinado estímulo faz com que o receptor ative uma enzima efetora, a fosfolipase C (PLC), através de uma proteína G (ELGOYHEN et al., 2000).

A PLC promove uma cascata de eventos, finalizando com a produção de dois segundos mensageiros, o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e 1,2-diacilglicerol (DAG) que vão transmitir a

informação do receptor para o interior da célula. Já o subtipo α2 agem inibindo a enzima

adenilil ciclase (AC) reduzindo os nívies de AMPc.

Por outro lado, os subtipos 1, 2, e 3 agem por estimulação da adenilil ciclase (AC),

aumentando os níveis de AMPc. A Figura 2 sumariza as informações sobre síntese, liberação e metabolização da NA e o Quadro 3 sobre os receptores noradrenérgicos.

Fonte: COOPER et al., 1991.

Figura 2: Precursor e enzimas envolvidas na síntese e na metabolização da NA e metabólitos formados no cérebro.

Monoamina-oxidase (MAOA) Catecol-O-metiltransferase (COMT)

Ácido-3-metóxi-4-hidroximandélico (VMA)

3-metóxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG)

NA

DA

Quadro 3: Localização dos receptores noradrenérgicos e segundos mensageiros SUBTIPOS DE RECEPTORES LOCALIZAÇÃO SEGUNDOS MENSAGEIROS α1

Vasos sanguíneos, Brônquios Útero/TGI/Fígado

Glândula salivar IP3 + DAG

α2

Vasos sanguíneos e Plaquetas Terminações adrenérgicas e

colinérgicas

↓ AMPc

β3

Coração e Glândula salivar

Terminações adrenérgicas ↑ AMPc

β2 Vasos sanguíneos Brônquios/Bexiga/Útero Musculatura esquelética Fígado e Mastócitos ↑ AMPc

β3 Tecido adiposo ↑ AMPc

Fonte: COOPER et al., 1991.

Abreviaturas: TGI: Tratogastrointestinal, (↑): alta densidade; (↓): baixa densidade; IP3:

3.2 Neurotransmissão noradrenérgica e o seu envolvimento com o processo convulsivo induzido por pilocarpina

Shipley e colaboradores (1999) demonstraram que a pilocarpina quando administrada localmente reduz os níveis de noradrenalina no locus ceruleus. No entanto, o papel desta monoamina, no processo convulsivo, ainda não foi completamente estabelecido.

Os efeitos da pilocarpina sobre o sistema noradrenérgico hipocampal são semelhantes independente da fase da convulsão estudada. Foi verificada no modelo de epilepsia induzido por pilocarpina em alta dose, uma diminuição nos níveis da noradrenalina durante a fase aguda, silenciosa e crônica. Da mesma forma, foi vista uma redução no conteúdo deste neurotransmissor durante a convulsão parcial em roedores (CAVALHEIRO et al., 1993). El-Etri e colaboradores (1993) estudaram a expressão das convulsões motoras, e demonstraram que a concentração da noradrenalina no locus ceruleus está reduzida após 1h e 24h da fase aguda em ratos convulsivos, foi verificado também o efeito da pilocarpina neste neurotransmissor em ratos não convulsivos e foi verificado que após 1h ocorre redução no nível da NA, por outro lado, não foi evidenciada nenhuma alteração após 24h de observação.

Cavalheiro e colaboradores (1994) mostraram que há uma diminuição na concentração e um aumento da taxa de metabolização da noradrenalina, sugerindo que a liberação de noradrenalina no hipocampo pode estar diminuída durante o estado epiléptico, após 24h da convulsão e no período crônico. Durante o período silencioso e após convulsão parcial foi verificada somente a redução na concentração da NA, não sendo visto nenhuma alteração na taxa de metabolização.

El-Etri e colaboradores (1993) demonstraram efeitos contrários no locus ceruleus, portanto, sugere-se que após as convulsões e estado epiléptico as alterações nos níveis dos neurotransmissores nas áreas cerebrais podem ocorrer de forma diferente.

As diferenças observadas no efeito da pilocarpina sobre os níveis de noradrenalina podem ser explicadas pelas características particulares das inervações do sistema noradrenérgico em cada uma de suas regiões (EL-ETRI et al., 199).

O modelo de epilepsia induzido por pilocarpina em altas doses, poderá auxiliar no esclarecimento das ações do sistema noradrenérgico, como também sobre a participação de

outros sistemas, tais como dopaminérgico, serotonérgico, glutamatérgico e GABAérgico que interagem de forma direta e/ou indireta com o sistema colinérgico no processo convulsivo.