A etimologia do termo hemoglobina deriva da palavra "heme", que significa ferro, e “globina” que reflete a sua forma globular. A molécula de hemoglobina é um conjunto de quatro subunidades proteicas, cada uma com um átomo de ferro. Existe em duas formas: a oxihemoglobina e a desoxihemoglobina que têm diferentes propriedades magnéticas. A forma “oxi” está no estado ferroso.
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Quando o oxigénio se liga ao ferro não existe nenhum eletrão livre desemparelhado devido à ligação covalente (Fe2+) tornando o sangue “heme” em oxihemoglobina diamagnética comportando-se tal como a água no estado puro, e por isso, com baixo efeito sobre os tempos de relaxação.
Quando o oxigénio se dissocia do átomo de ferro transforma-se em desoxihemoglobina. Neste estado o ferro tem 4 eletrões desemparelhados. Neste caso um vaso sanguíneo, por exemplo, comporta-se como uma pequena barra magnética de natureza paramagnética que, devido às suas propriedades, induz um campo magnético interno local alterando o campo magnético principal quando colocado na sua presença. (117) (Figura 26)
Figura 26 - Esquema da passagem do sangue de oxi para desoxihemoglobina e o correspondente efeito
sobre a fase dos spins. (Fonte: Shetty, N. et al. 2006) (117)
O ferro (26F) é essencial em várias funções celulares. Participa no transporte de oxigénio (O2) aos tecidos e órgãos, na síntese de Adenosina Trifosfato (ATP) e do Ácido Desoxirribonucleico (ADN), em reações redox e integra a estrutura molecular de várias proteínas e enzimas. (118)
Nos mamíferos é utilizado na síntese da hemoglobina (Hg), nos eritroblastos, na mioglobina muscular e nos citocromos mitocondriais e hepáticos. Um indivíduo adulto
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tem no seu organismo cerca de 4 a 5g de ferro (26F) sendo que 2,5g são na forma de Hg. (118)
A proteína ferritina fixa o ferro armazenando-o nos gânglios basais em concentrações superiores comparativamente a outras estruturas. Uma excessiva acumulação de ferro nestas estruturas tem sido associada com as neuroferritinopatias e por sua vez com várias doenças neurodegenerativas ou a diferentes tipos de ataxia, lesão axonal difusa e esclerose múltipla. (119)
As características clínicas das neuroferritinopatias são o aparecimento, na idade adulta, de sintomas motores extrapiramidais tais como distonia, corea, coreoatosis, síndromes parkinsónicos, e tremor. Alguns doentes podem apresentar também ataxia cerebelar, declínio cognitivo, e sinais piramidais. (120)
As concentrações com que se apresenta são variáveis consoante as estruturas cerebrais. Existem valores de concentração relevantes e mensuráveis tanto na SB como na SC, nomeadamente nos núcleos da base.
Os núcleos da base são estruturas cerebrais pares, formadas por substância cinzenta, que se encontram no parênquima cerebral profundo, rodeados por SB em cada um dos hemisférios cerebrais. São geralmente afetados se atingidos por substâncias tóxicas e alterações metabólicas. Podem sofrer neurodegenerescências, as quais estão associadas à acumulação excessiva de ferro (26Fe), ou outros elementos metálicos como por exemplo o cobre (29Cu) ou o zinco (30Zn). (121)
Os núcleos da SC, ou gânglios basais, são os Tálamos e os Núcleos Sub-talâmicos, que são estruturas situadas na base do prosencéfalo. Nos núcleos da base encontra-se ainda a Substância Nigra (SN), o Núcleo Rubio (NR), o Núcleo Lenticular [Putamen (PUT) e Globus Pallidus (GP)] e o Núcleo Caudado (NC). (121)
A Substância Nigra apresenta-se côncava no sentido póstero-medial em planos axiais, e com uma concavidade póstero-inferior em planos sagitais. A sua porção superior estende-se até ao diencéfalo e a sua porção inferior até à protuberância. Possui uma coloração típica dos pigmentos melânicos (122), (121) e é subdividida numa porção compacta (pars compacta), formada predominantemente por pigmentos negros da
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melanina, e numa parte reticular (pars reticulata), rica em ferro (26Fe), com coloração avermelhada. (123) No estudo por RM a Substância Nigra pode ser identificada, num corte axial em ponderação T2, ao nível do mesencéfalo superior, como uma área de hiposinal do mesencéfalo (pars reticulata), e uma área com hipersinal entre este e o Núcleo Rubio - a pars compacta. (124)
Independente da sequência de pulso utilizada na RM, o Núcleo Caudado e o Putamen apresentam-se como estruturas isointensas, o Globus Pallidus possui hiposinal relativamente ao Putamen, característica atribuível à deposição progressiva de ferro (26Fe) com o aumento da idade. (124)
O Tálamo é uma estrutura central. Simétrico, localiza-se de cada lado do terceiro ventrículo, e situa-se entre o hemisfério cerebral e o mesencéfalo. (124)
O suprimento sanguíneo dos núcleos da base é feito pelas ramificações lenticuloestriadas médias e laterais da artéria cerebral média e no tálamo especificamente, a irrigação sanguínea vem da artéria cerebral posterior e das artérias perfurantes.
O ferro (26Fe) apresenta um papel essencial na regulação de muitos processos neurobiológicos, tais como: o transporte de oxigénio, a transferência de eletrões, a síntese de neurotransmissores ou a formação da mielina. (125), (119), (126)
No sistema gastroduodenal o (26Fe3+) oxidado é reduzido a (26Fe2+) e é sob esta forma que lhe é possível, através do epitélio intestinal, atingir a corrente sanguínea onde, por processos oxidativos, reverte à forma (26Fe3+). Desta forma pode ligar-se à transferritina para poder ser levado às várias partes do corpo. Porém, nesta forma não consegue transpor a Barreira Hemáto-Encefálica (BHE) sendo por isso necessária a existência de transportadores, mediadores e recetores específicos. No cérebro a forma mais estável de ferro (26Fe) é ligado à ferritina que o armazena e liberta de forma controlada. (125), (127)Uma quebra na proteína protetora da ferritina pode originar processos reativos nocivos com moléculas vizinhas ou uma sobrecarga de ferro (26Fe) livre que desencadeia a propagação de radicais livres e dá origem ao stress oxidativo.
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No cérebro, o ferro (26F) desempenha um papel importante no metabolismo normal atuando como um co-factor para enzimas envolvidas na síntese dos neurotransmissores atuando como um facilitador no transporte dos eletrões no processo do metabolismo celular aeróbico graças ao seu papel na produção do ATP. Porém, quando não regulado, reage com o oxigénio resultando na produção de substâncias neurotóxicas e radicais livres responsáveis pela lipoperoxidação e produzem-se também radicais hidróxilo por meio da reação de Fenton, ou peróxinitritos, com consequente apoptose dos neurónios. (119), (128)
O aumento dos níveis de ferro tem sido associado a uma disfunção cognitiva e motora no individuo idoso. (129) Com efeito, referido por vários estudos, verificou-se haver um aumento linear da concentração média de ferro (26Fe) e dos níveis de ferritina em regiões específicas do cérebro com o aumento da idade, a qual pode resultar em alterações da vascularização observadas no processo de envelhecimento e nas patologias neurodegenerativas. (130) Essas regiões são predominantemente o córtex frontal, Núcleo Caudado, Putamen, Substância Nigra e Globus Pallidus. Embora os estudos demonstrem um aumento na Substância Nigra e no Locus coeruleus, alguns autores defendem que a concentração média de ferro (26Fe) é reduzida e mantém-se quase inalterável ao longo da vida. (126), (130)
No processo de envelhecimento cerebral, o ferro (26Fe) é parcialmente convertido em hemossiderina e outros derivados oxi-hidróxidos de ferro (26Fe), que são altamente reativos. Para além da idade, o género também apresenta um papel significativo nas variações da concentração de ferro. (131), (132) Considera-se que a maior taxa de esperança média de vida no género feminino (♀) relativamente ao masculino (♂) pode ser atribuível, entre outros fatores, ao mais curto período de armazenamento de ferro (26Fe) no organismo, devido ao sangue perdido no parto e na menorreia.
Considera-se atualmente que a RM é o método de eleição para a avaliação e quantificação dos núcleos da base, principalmente no diagnóstico das neuroferritinopatias. (121)
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O sinal de imagem em RM origina-se a partir da transferência de energia dos protões, pela perda de coerência de fase durante as interações entre spins, para voltarem ao estado de menor energia, ou ainda devido às inhomogeneidades do campo magnético estando estas últimas relacionadas com a estrutura molecular da substância em estudo e na dependência da intensidade do campo magnético B0. (133)
As inhomogeneidades do campo magnético são principalmente criadas pelas interações que determinados materiais têm na sua composição, sendo uma dessas substâncias o ferro (26Fe). A presença de ferro (26Fe) vai aumentar as inhomogeneidades no campo magnético, resultando numa perda de sinal T2, principalmente nos locais onde se verifica uma concentração elevada desta substância. (134) Esta perda de sinal traduz-se num hiposinal na imagem (134), (135) que não é diretamente correlacionável com a concentração média de ferro (26Fe). (134), (135), (136)
Por RM o ferro pode ser quantificado através do rácio de relaxação transversal (R2), sendo R2=1/T2, em que R2 é o valor com que o sinal decai resultante dos sucessivos tempos de eco, e T2 o tempo de decaimento. (137) O aumento da concentração de ferro está associado a um aumento de R2 pois o tempo de decaimento, devido às inhomogeneidades, diminui. (138), (139) Pode-se ainda extrapolar o valor R2* (R2*=1/T2*), mais sensível às inhomogeneidades do campo, permitindo uma correlação mais precisa do que com R2. Existe ainda a técnica Field-Dependent-Rate- Increase (FDRI) (140), que explora a variação dos valores de R2 ou R2* adquiridos através de dois equipamentos de RM com intensidades de campo diferentes, o que torna o método demorado e com elevada margem de erro para além de ser mais sensível ao ruído quântico de imagem.
Partindo do mesmo conceito a Susceptibility Weighted Imaging (SWI) é uma técnica que recorre à perda de sinal e às informações de fase e magnitude para produzir informação anatómica e fisiológica. Utiliza as imagens de magnitude da sequência gradiente de eco (GE) convencional ponderada em T2*. Esta técnica é baseada em imagens 3D de alta resolução com compensação de velocidade, onde a aquisição 3D
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vai permitir a aquisição de cortes finos para equilibrar a perda de sinal devido as inhomogeneidades do campo magnético. (128), (133), (141)
As imagens de magnitude traduzem-se na apresentação convencional da imagem por RM e as imagens de fase filtradas são obtidas pela aplicação dum filtro passa alto, que retém as baixas frequências (133), (142). A aplicação do filtro permite realçar as estruturas com base nas diferentes suscetibilidades magnéticas. Mesmo as imagens com bom contraste tecidular podem ser influenciadas pela fase intra-tecidular e pela fase extra-tecidular o que dificulta a diferenciação anatómica de estruturas com suscetibilidade magnética semelhante. Para superar esta limitação é adicionada às imagens de magnitude uma phase mask que faz sobressair o contraste das imagens de magnitude originais pela supressão dos pixels com determinados valores de fase, criando assim uma imagem SWI. (133), (142)
A técnica SWI permite potenciar o contraste em RM, e explora a suscetibilidade magnética relativamente às diferenças entre os tecidos biológicos e os biomarcadores endógenos tal como os tecidos ricos em ferro (26Fe) ou em cálcio. (133), (143), (144) O ferro (26Fe) é uma substância paramagnética que aumenta o campo magnético local quando sujeita a um campo magnético externo, alterando o valor da fase. Para determinado TE, quanto maior a concentração do ferro, maior será a diferença de fase em relação a zero. (144), (145)
Esta técnica pode ser realizada em equipamentos de [1,5T] (maior número de equipamentos disponíveis), tendo apenas como desvantagem a relativamente longa duração do exame (±30’). A técnica SWI apresenta-se como muito sensível para estimar a concentração média de ferro (26Fe). (145)
Usando as potencialidades da RM e especificamente da técnica SWI, que tem sido amplamente usada para a quantificação da concentração média de ferro (26Fe), avaliámos a adequação da RM através da técnica SWI para estimar a concentração média de ferro (26Fe) nos núcleos da base segundo a idade, o género e a lateralidade dos hemisférios cerebrais.
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