Empathize and insight

Calcitonina é polipeptídeo produzido pelas células “C” da tireóide e com poder hipocalcemiante, antagônico, portanto, ao paratormônio humano (PTH) produzido pelas paratireóides. 55 É marcador bastante sensível e específico de

processos patológicos das células “C”, embora outras condições clínicas também possam estar associadas a níveis séricos elevados de CT, como outros “APUDomas” (ganglioneuromas, neuroblastomas, timomas, tumores carcinóides como do pulmão e do trato gastrointestinal), câncer de mama, câncer de próstata, hipercalcemia, hipocalcemia neonatal, insuficiência renal, insuficiência hepática, pancreatite, doença de Graves, doença péptica aguda, anemia perniciosa, estresse, operação da glândula tireóide, operação hepática, infarto agudo do miocárdio, traumas, intoxicação por lítio, gestação e lactação. É o principal polipeptídeo produzido pelas células “C” e homens têm concentrações séricas mais elevadas, como também indivíduos durante o crescimento estatural. 8

Sua secreção é influenciada por secretagogos entre os quais se destacam etanol, gastrina, pentagastrina, isoproterenol, estrógenos, testosterona, vitamina D, cálcio, catecolaminas e opióides. Cimetidina, nicotina, somatostatina, CT exógena e ß-bloqueadores inibem a liberação de CT. Testes com secretagogos (testes de estímulo ou provocativos) aperfeiçoaram a detecção de valores séricos alterados de CT e o diagnóstico do CMT, com redução de resultados falso-negativos. Os testes preferenciais combinam infusão de cálcio seguida de infusão de pentagastrina, com dosagens de CT previamente ao exame, no tempo zero e em intervalos de um, dois, cinco, 10 e 15 minutos. São de grande valia em casos de HCC, em CMTs de dimensões pequenas e na presença de restos tumorais após ressecção operatória, quando dosagens de CT basal podem encontrar-se dentro dos limites da normalidade. Testes provocativos com resultados limítrofes devem ser repetidos mais duas vezes, no mínimo. 8 Não há consenso universal quanto aos valores específicos para os

níveis fisiológicos e patológicos de CT sérica, de tal forma que cada laboratório deve padronizar seus valores de referência. 8,34

Como a meia vida da CT é muito baixa, seus títulos séricos devem normalizar-se entre 24 e 72 horas, após tratamento cirúrgico satisfatório. Evidência de níveis elevados de CT a partir de 72 horas da operação, apesar de reduzidos em relação aos valores pré-operatórios, pode indicar persistência de doença neoplásica e, portanto, que o paciente não está adequadamente tratado. 56 No seguimento pós- operatório, níveis de CT basal dentro dos limites da normalidade devem ser sempre confirmados com testes provocativos. 8,56 Portadores de mutação no RET, cujas dosagens séricas de CT basal estão nos limites da normalidade, fatalmente terão o teste convertido em alguma fase de sua vida.

Cura bioquímica, equivalente à cura operatória, é determinada quando o paciente é submetido a testes de estímulo para CT e estes são negativos. Elevações nas dosagens séricas de CT, até seis meses da operação, mesmo após sua queda ou normalização, indicam persistência da neoplasia. Elevações após os primeiros seis meses de sua normalização pós-operatória indicam recidiva do tumor. 34 Calcitonemia, por sua vez, pode permanecer elevada por anos sem que indícios clínicos ou em exame de imagem indiquem o local da recidiva ou persistência neoplásica. 57 Taxas específicas de CT após estímulo que definem cura ou doença presente e seus métodos de dosagem também não são padronizados. 34

Valores pré-operatórios elevados foram relacionados com estádios tumorais mais avançados. 1,13,56 Cohen et al. 13 observaram que níveis pré-operatórios de CT correlacionaram-se com diâmetros neoplásicos, especialmente em casos familiares, e que estes níveis, juntamente com diâmetros tumorais, são significativamente maiores

em pacientes não curados. Correlacionaram também determinado nível de CT pré- operatória (acima de 1 000 pg/mL) com a existência de doença metastática a distância e de cura após tratamento cirúrgico (títulos de CT menores que 50 pg/mL). Entretanto, a dosagem pré-operatória aumentada de CT não implicou ausência de cura após o tratamento. Idade, gênero e formas clínicas não foram preditivos de normalização pós-operatória de CT. Referências para CT basal e sob estímulo foram estabelecidas, para este estudo, em valores menores que 10 pg/mL.

Sheuba et al. 58 puderam diferenciar casos de HCC sem desenvolvimento neoplásico de portadores de CMT, através de testes de estímulo em 86 pacientes, mas não encontraram correlação entre níveis de CT basal e sob estímulo e presença de CMT com ou sem metástases a distância. Níveis basais de CT mostraram-se úteis como critérios de diferenciação entre pacientes com metástases linfonodais e aqueles sem doença metastática cervical.

Em estudo com 15 pacientes, portadores assintomáticos de NEM2A e submetidos à tireoidectomia, Hotz et al. 59 puderam correlacionar níveis de CT basal com achados de HCC e microcarcinomas. O mesmo não foi possível com a utilização das medidas de CT sob estímulo.

Como células do sistema “APUD”, as células “C” também secretam outras substâncias. Neoplasias originárias destas células podem produzir elementos não produzidos normalmente por suas equivalentes não-patológicas, de tal forma que outros hormônios polipeptídeos como ACTH (“adrenocorticotropic hormone” ou hormônio adrenocorticotrópico), endorfinas e somatostatina, além de aminas bioativas e enzimas (dopamina, dopadescarboxilase, histaminase e serotonina) entre

outras substâncias (antígeno carcinoembrionário, melanina, fator de crescimento neural e prostaglandinas, por exemplo) podem ser secretados pelo CMT. 8

O antígeno carcinoembrionário (CEA ou “carcinoembryonary antigen”) pode ser útil como marcador do CMT, menos específico e sensível, porém, que a CT, ao elevar-se em diversas situações clínicas. 60 No seguimento do CMT pode ser usado em conjunto com a CT, mas não em sua substituição. 1 Estudos demonstraram que CEA é marcador mais sensível que CT no diagnóstico de recorrência e de metástases. 60 Sua meia vida é bem mais longa que da CT e seus títulos podem manter-se elevados por meses, mesmo após tratamento cirúrgico bem sucedido. 56

Alguns dos imunomarcadores das células “C” relacionam-se com sua natureza neuroendócrina, como enolase neurônio-específica, sinaptofisina e cromograninas e, outros, com os produtos celulares citados acima. Os marcadores mais específicos, porém, são a própria CT e o peptídeo geneticamente relacionado à CT (CGRP ou “calcitonin gene-related peptide”). CEA também é um bom marcador, particularmente se as células “C” forem hiperplásicas ou neoplásicas. Estas, quando hiperplásicas, também são coradas pela cromogranina. Os valores diagnósticos destes estudos são imensos, especialmente no diagnóstico diferencial com outras entidades neoplásicas. 61

Coloração imuno-histoquímica para CT é positiva em aproximadamente 80% dos CMTs, embora possam existir consideráveis variações na intensidade de coloração em diferentes áreas de um mesmo tumor. Já foi demonstrado que o CMT pode ter sua capacidade reduzida de sintetizar e secretar CT, conotando doença mais agressiva, 53 em direção à desdiferenciação. Da mesma forma, redução de seus títulos

séricos em paciente com doença ativa não significa cura, mas redução da capacidade neoplásica de produzir CT. 1