O granuloma piogênico (GP) consiste em uma lesão benigna de natureza não neoplásica relativamente comum de tecido mole, que se desenvolve a partir do tecido conjuntivo como uma reação inflamatória a uma irritação crônica, não específica e de baixa intensidade. Esse tecido conjuntivo altamente vascularizado é sede de uma reação de granulação (GOMES; DUARTE, 2008). Apresenta uma grande incidência na cavidade oral, correspondendo a 3,81% a 7% de todas as lesões orais, embora possa ocorrer em outras mucosas e pele (SILVEIRA et al, 2004; LAWOYIN et al., 1997; AVELAR et at., 2008).
O GP foi descrito pela primeira vez por Porcet e Dor (1887), com o nome de infecção botrimicótica. O termo Granuloma Piogênico é citado no texto “Doenças da
pele” por Croker (1903), passando a ser utilizado na literatura mundial em 1904, após
ter sido inserido por Hartzell, que sugere que essa lesão fosse causada por microrganismos piogênicos capazes de desencadear uma inflamação granulomatosa (FOWLER et al., 1996; NEVILLE et al., 2009).
Contudo, apesar desta denominação ser a mais utilizada, sabe-se que a lesão não é um granuloma verdadeiro, isso, pelo fato de não se evidenciar uma formação exuberante de material purulento (REGEZI; SCIUBBA; JORDAN, 2008). Outras denominações são, também, citadas na literatura para esta lesão, como o termo hemangioma capilar lobular, introduzido em 1980, por médicos dermatologistas, por muitas vezes, ser caracterizado por uma intensa proliferação vascular organizada em lóbulos, e granuloma gravídico, para configurar as lesões que acometem frequentemente, as mulheres em gestação (SILLS et al., 1996; HARRIS et al., 2000).
Existem diversos fatores que podem estar associados à patogênese do GP. Para muitos, a lesão representa, na maioria dos casos, uma resposta tecidual excessiva do tecido conjuntivo a uma irritação local ou a um trauma (SHENOY; DINKAR, 2006). Inicialmente se descrevia que o GP era uma infecção por Estafilococos e Estreptococos e, que estes microrganismos produziam colônias com características parecidas entre si. Por sua vez, Neville et al. (2009) postulam que a presença de bactérias é acidental e não base do processo, não tendo, assim etiologia infecciosa.
Dentre os fatores que podem acarretar o aumento tecidual, podem-se destacar principalmente as irritações crônicas locais e traumas de baixa intensidade, tais como cálculos dentários, restaurações defeituosas, biofilme, raízes residuais, próteses inadequadas, corpos estranhos, além de outros agentes traumáticos (JAFARZADEH et al., 2006).
Destacam-se também como fatores etiológicos desta lesão, o uso de certas drogas como a ciclosporina, além das influências hormonais e anomalias citogenéticas (TOLENTINO; TOLENTINO, 2009). O papel dos hormônios na etiologia do GP ainda não está totalmente esclarecido. Alterações hormonais que geralmente ocorrem na puberdade, ou provocadas pelo uso de contraceptivos orais e na gravidez podem modificar a resposta reparadora gengival a agentes irritantes. Nestes casos, podem-se visualizar lesões gengivais múltiplas ou hiperplasia gengival generalizada (REGEZI; SCIUBA; JORDAN, 2008).
Nichols et al. (1992) citaram em sua pesquisa que o estrogênio e a progesterona não são fatores determinantes para o surgimento do GP em gestantes e em mulheres que faziam uso de contraceptivos orais, visto que as lesões avaliadas não apresentavam receptores específicos para esses hormônios. Outros autores afirmam que esses hormônios não são fatores decisivos na patogênese da lesão, mas sim contribuitórios ou secundários (WHITAKER et al, 1994).
Por sua vez, Yuan, Jin e Lin (2002) analisaram em ratas ovariectomizadas, quando estas eram submetidas à injeção de β-estradiol, que a presença dos hormônios femininos não apenas intensificam a quantidade de fatores angiogênicos produzidos por monócitos e macrófagos, mas também os protegem da apoptose, prolongando os efeitos da angiogênese. Os autores concluíram então que o GP trata-se de um crescimento reacional, tanto angiogênico como hormônio-dependente.
Shenoy e Dinkar (2006) propuseram ser possível que as microulcerações conseqüência desses irritantes em uma gengiva já inflamada favoreçam o ingresso de uma microbiota oral de baixa patogenicidade dentro do tecido conjuntivo gengival. Esse quadro pode acarretar uma resposta vascular hiperplásica exacerbada no tecido conjuntivo e levar à formação do GP, podendo classificá-lo como uma desordem angiogênica (GOMES; DUARTE, 2008). De acordo com Al-Khateeb e Ababneh (2003) se esta hipótese fosse verdadeira, ela poderia explicar a predominância do GP em localização gengival.
Com relação aos aspectos clínicos, o GP freqüentemente apresenta-se como um nódulo ou tumor, pediculado ou séssil, com superfície lisa, lobulada que comumente está ulcerada, recoberta por fibrina, exibindo tendência para hemorragia espontânea ao mínimo traumatismo. Sua coloração vai do vermelho intenso ao vermelho violáceo, dependendo da vascularização. Com consistência que pode ser mole ou firme, e apesar de geralmente ser indolor, em alguns casos apresenta-se latejante ou com discreto ardor. Pode atingir até 2,5 cm e geralmente alcança seu tamanho máximo em semanas ou meses. Radiograficamente, geralmente não há evidências de envolvimento ósseo, mas em alguns casos, ligeira erosão óssea superficial pode ser vista (MARTINS-FILHO et al., 2011). Em 3% dos casos de GP podem ser visualizados extensa perda de osso alveolar e mobilidade dos dentes (SILVERSTEIN; BURTON; SINGH, 1995).
No tocante à localização, o GP pode ser observado na mucosa oral, face e dedos. Em mucosa oral, geralmente, o seu início é a partir de uma papila interdental, correspondendo 30 a 60% de todas as lesões reacionais que acometem a gengiva, sua localização predominante (DEZOTTI et al., 2000; BRUST; DOMINGUES, 2009). Pode manifestar-se, também nos lábios, língua, bochechas e outras áreas da mucosa oral. A região anterior de maxila apresenta-se mais afetada que a mandíbula (SARAVANA, 2009), mais na porção anterior, na faixa de 21 a 50 anos, devido aos efeitos vasculares provocados pelos hormônios femininos (AGUILO, 2002).
O predomínio do sexo feminino foi observado em diversos estudos (SHAMIN et al., 2008; AVELAR et al., 2008; SARAVANA, 2009).
Gordón-Núñez et al. (2010) em uma análise de 293 casos de GP constataram que a essa lesão foi predominantemente na gengiva (83%), seguida por lábios e língua, palato, mucosa jugal e assoalho de boca. Quanto à idade e o sexo, a maior incidência foi na 2ª década de vida e o sexo feminino foi o mais afetado.
Histologicamente esta lesão apresenta uma proliferação de vasos de calibres variados, semelhante ao tecido de granulação, onde os vasos são de calibres variados, por vezes dilatados e obliterados por eritrócitos e, revestidos por células endoteliais e pericitos mitoticamente ativos. Devido a este quadro, o GP, de acordo com alguns autores, também pode ser considerado uma forma de hemangioma capilar (PATIL; MAHIMA; LAHARI, 2006; KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
A lesão é revestida por epitélio pavimentoso estratificado ceratinizado, sendo atrófico em algumas áreas e hiperplásico em outras. Em áreas ulceradas, observa-se a presença de exsudato fibrinoso ou seropurulento. O tecido conjuntivo de permeio é do
tipo fibroso frouxo com proliferação de componentes inflamatórios e fibrosos. Na região central, encontra-se tecido de granulação. Observa-se também a presença de numerosos espaços vasculares revestidos por endotélio e a proliferação excessiva de fibroblastos e brotamento de células endoteliais. O conteúdo de eritrócitos nos espaços vasculares é responsável pela coloração vermelha da lesão. Com a cronificação, a lesão torna-se mais fibrosa e há obliteração capilar, redução do componente inflamatório e maior deposição de colágeno (SOLETTI et al., 2004; JAFARZADEH et al., 2006; SHENOY; DINKAR, 2006; NEVILLE et al., 2009). O infiltrado inflamatório é formado por linfócitos e plasmócitos localizados preferentemente na porção profunda da lesão, além de neutrófilos, estando esses últimos localizados próximos da superfície ulcerada (SHENOY; DINKAR, 2006; NEVILLE et al., 2009).
De acordo com Sanchez et al. (2000), o diagnóstico definitivo é confirmado por biópsia. Para Harris et al. (2000), apesar do exame histopatológico determinar o diagnóstico definitivo do GP, certas situações, tais como, ausência de ulceração superficial, com conseqüente diminuição do infiltrado inflamatório misto, e proliferação vascular irregular podem aparentar outra lesão vascular, dificultando o diagnóstico do granuloma piogênico.
2.2 HEMANGIOMA E MALFORMAÇÕES VASCULARES
As lesões vasculares são as anomalias congênitas e neonatais mais comuns (WERNER et al., 2001; WERNER et al., 2006). Até recentemente, não houve nenhuma padronização para as lesões vasculares que fosse universalmente aceita (EIVAZI et al., 2009).
Virchow (1863) foi o primeiro autor a classificar, com base na histologia, as anomalias vasculares em: angioma simplex, angioma cavernosum e angioma
racemosum, onde qualquer um desses subtipos poderia transformar um no outro através
da proliferação celular ou da dilatação de vasos (MULLIKEN; GLOWACKI, 1982). Em 1935, Geschickter e Keasbey denominaram de hemangioma (HEM) as lesões benignas de vasos sanguíneos utilizando esse termo como sinônimo de angioma. O HEM foi subdividido de acordo com as características clínicas e histopatológicas em: HEM capilar, HEM cavernoso e fístula arterio-venosa congênita. O HEM capilar
clinicamente se apresenta como lesão elevada e avermelhada. Histologicamente, estas lesões eram compostas por uma fina rede de capilares podendo organizar-se em lóbulos. O HEM cavernoso clinicamente era identificado por marca de nascença na face ou como um nódulo azulado na superfície mucosa da boca. Estas lesões eram compostas histologicamente por vasos dilatados com paredes finas. A fístula arterio-venosa congênita era uma persistência da rede vascular embriogênica, manisfestando-se após o nascimento, sendo histologicamente caracterizada por regiões de hipertrofia vascular com a presença de artérias e veias intercomunicantes.
Em 1982, Mulliken e Glowacki sugeriram uma nova classificação das lesões vasculares de acordo com as manifestações clínicas, com o quadro histopatológico e história natural, com o intuito de distinguir malformações vasculares e hemangiomas. As malformações vasculares (MV) estão presentes ao nascimento, têm um crescimento proporcional ao da criança, e microscopicamente apresentam células endoteliais achatadas. O termo hemangioma foi restrito a lesões que exibiam proliferação celular, que surgia após o nascimento (em 60% dos casos), crescia rapidamente e regredia em um período variável (Quadro 1).
HEMANGIOMA MALFORMAÇÕES
Fase Proliferativa e involutiva Sem Fase Proliferativa e Involutiva Proliferação de células endoteliais Ciclo de células normais
40%-Presentes ao nascimento 90%-Presentes ao nascimento Crescimento pós-natal rápido e
Involução lenta
Crescimento proporcional a criança
Razão Sexo (F:M) – 5:1 Razão Sexo (F:M) – 1:1 Quadro 1. Classificação das lesões vasculares – Mulliken e Glowacki (1982).
Em 1996, em virtude do surgimento de outras lesões, a classificação de Mulliken e Glowacki foi revista, e uma classificação nova foi adotada (Sociedade Internacional para o Estudo de Anomalias Vasculares – ISSVA), dividindo as lesões vasculares em dois grupos: tumores e malformações vasculares. Os tumores vasculares são neoplasias da vasculatura caracterizadas pela proliferação celular e incluem HEM da infância, HEM congênito rapidamente involutivo, HEM congênito não involutivo, angioma em
tufos, hemangioendotelioma kaposiforme (HK) e granuloma piogênico. As MVs consistem em erros da morfogênese e são classificadas de acordo com o vaso predominante: capilar, venosa, arterial, linfática e combinada. (Quadro 2). Apesar desta classificação não ser absoluta, ela possui uma relevância clínica porque possibilitou um importante avanço na abordagem das anomalias vasculares.
TUMORES VASCULARES MALFORMAÇÕES VASCULARES
Simples Combinadas
HEM Capilar Fístula AV
HEM Congênito Involutivo Linfática MAV, MCV HEM Congênito Não-Involutivo Venosa MCLV, MLV
GP Arterial MCAV, MCLAV
HK
Angiomas em tufos
(Fístula AV – Fístula Arterio-venosa; MAV-Malformação arterio-venosa; MCV- Malformação capilar-venosa; MCLV-Malformação capilar-linfática-venosa; MLV- Malformação linfática-venosa; MCAV-Malformação capilar-arterio-venosa; MCLAV- Malformação capilar-linfática-arterio-venosa.)
Quadro 2. Classificação das lesões vasculares – Sociedade Internacional para o Estudo de Anomalias Vasculares – ISSVA (1996).
Mesmo após a classificação da ISSVA (1996), o termo HEM é usado para diversas lesões, levando a uma confusão no entendimento das lesões vasculares (VERY et al., 2002; JOHANN et al., 2007). Além disso, o HEM pode apresentar características clínicas e histológicas similares ao GP e à MV, o que leva a erros no diagnóstico (NORTH et al., 2000; LEON-VILLAPALOS et al., 2005).
O HEM infantil consiste em tumor benigno da infância que deve ser classificado segundo o estágio, padrão de crescimento, a aparência e o órgão específico. A fase prodrômica do HEM aparece dias ou semanas após o nascimento. Dependendo do tipo de crescimento, pode ser difuso, podendo se infiltrar em torno dos tecidos, ou apresentar
um crescimento limitado (EIVAZI et al., 2009). Os HEMs sofrem crescimento pós-natal por 8-12 meses (fase proliferativa), seguido de regressão para os próximos 1-5 anos (fase de involução), com melhoria contínua até 6-12 anos (fase involuído).
Segundo Buckmiller et al. (2010), os HEMs são sub-divididos em duas categorias com base no seu comportamento clínico e histológico. O mais comum o HEM “infantil” surge logo após o nascimento, prolifera e em seguida, sofre uma involução prolongada. Exibem aparência variável, podem apresentar isolados, multifocais ou como lesões segmentares. Além, de evidenciarem imunopositividade ao marcador GLUT-1 (proteína humana transportadora de glicose), considerado específico para essa lesão. O 2º tipo, menos comum, é o HEM “congênito”. Este tipo raro está presente ao nascimento, não possui uma fase de crescimento como sua contraparte infantil. Por este tipo ser GLUT-1 negativo (NORTH et al., 2001) especulações sobre sua verdadeira origem tem sido levantada. Os HEMs congênitos podem rapidamente involuir (HEM congênito involutivo) ou nunca involuir (HEM congênito não involutivo).
Ambos os tipos apresentam patogênese relacionada à proliferação de células endoteliais. Entretanto, a causa da proliferação aberrante e focal das células endoteliais permanece confusa. A origem dos HEMs, embora ainda discutida, tem sido associada à angioblastos placentários endoteliais ou células progenitoras endoteliais intrínsecas com a habilidade de duplicar clonalmente em um meio preciso de citocinas e estrógenos (KLEINMAN et al., 2005; BARNES et al., 2007).
A origem das células endoteliais dos HEMs da infância tem sido discutida desde que foi demonstrado em estudo imuno-histoquímico uma similaridade entre a vasculatura dos HEMs e da placenta com a descoberta de marcadores tissulares específicos coexpressos nos HEMs e em vasos placentários como GLUT-1, Ag Lewis Y e antígeno endotelial placentário. Estas proteínas não são expressas nas células endoteliais de MVs (NORTH et al., 2000). Com isso, há a hipótese de que as células endoteliais do HEM na verdade, são provenientes da placenta ou se ambas as células endoteliais do HEM e da placenta simplesmente compartilham uma mesma forma de fenótipo imaturo.
Segundo Ribas, Laranjeira e Sousa (2004), a patogênese do HEM ainda é pouco compreendida, acrescentando que estímulos endócrinos e inflamatórios poderiam ativar esses distúrbios vasculares. Segundo Verkare et al. (1999), os tumores são compostos por microvasos delimitado por células endoteliais mitoticamente ativas e pericitos,
caracterizados pela intensa proliferação do endotélio capilar com acúmulo de mastócitos e fibroblastos. Em 1971, Folkman formulou o conceito de que as lesões são angiogênese-dependentes e que moléculas angiogênicas atuariam sobre as células endoteliais e pericitos induzindo a formação da rede capilar (TAKAHASHI et al., 1994).
Avanços nos conhecimentos da angiogênese têm identificado algumas moléculas chaves que controlam o desenvolvimento vascular, incluindo o fator de crescimento celular endotelial vascular (VEGF), que é responsável pela indução de células endoteliais, e o fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), o qual atua em sinergia com o VEGF, contribuindo, assim, com ativação de angioblastos. Os níveis de VEGF e bFGF são altos no estágio proliferativo do tumor e baixos na fase evoluída ou de resolução (SUN; ZHAO; ZHANG, 2007).
Sundine e Garrett (2007) descreveram os principais fatores angiogênicos envolvidos na formação do HEM que seriam o VEGF, bFGF, fator de necrose tumoral (TNFα), interleucina 8 e os fatores antiangiogênicos, que incluem os inibidores de metaloproteinases tipo 1 (TIMP-1), fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e interferon alfa.
De acordo com Chiller et al. (2003) e Freitas et al. (2005), os HEMs infantis são basicamente conseqüência do excesso de angiogênese, enquanto que as MVs poderiam ser o resultado de erros na remodelação do vaso.
Freitas et al. (2005) em seu estudo reforçaram o papel dos fatores angiogênicos na etiopatogênese dos HEMs e GPs, entretanto, através da avaliação da expressão imuno-histoquímica do VEGF e da medição da atividade angiogênica pela coloração de fator von Willebrand (vWF) e CD31 foi mostrado que a quantificação microvascular não é útil no diagnóstico diferencial dessas lesões.
Vasconcelos et al. (2011) avaliaram a atividade angiogênica através da expressão imuno-histoquímica dos anticorpos anti-CD105 e anti-CD34 em 20 casos de MV e 20 casos de GP. Os resultados dessa pesquisa demonstraram que não houve diferença estatisticamente significativa entre as médias de contagem microvascular. Este ensaio reforçou a participação dos fatores angiogênicos na etiopatogênese dos HEMs e dos GPs orais, porém a quantificação da angiogênese não pode ser utilizada como parâmetro para diagnóstico diferencial entre as duas lesões.
Sem predileção por raça, o HEM apresenta-se clinicamente como mancha ou nódulo arroxeado, cuja coloração varia de vermelho intenso ao roxo, de acordo com a
localização e a profundidade no tecido, além do grau de congestão dos vasos (REGEZZI; SCIUBBA; JORDANN, 2008).
Corrêa et al. (2007) analisaram 154 casos de lesões vasculares categorizadas como HEM, MV e varizes de boca. Destas, as varizes de boca (65,6%) foram as lesões mais freqüentes. Os pacientes do sexo feminino foram os mais acometidos pelo HEM e varizes de boca. As MV e varizes de boca foram mais prevalentes na 7ª e 6ª década de vida, respectivamente. A localização prevalente dos HEM e varizes de boca foram a superfície ventral de língua, e das MV, os lábios.
O tamanho do HEM é variável dependendo de diversos fatores que incluem, entre outros, idade do paciente e local da lesão. Em geral, é relativamente flácido à palpação, podendo ser circunscrito ou difuso apresentando-se plano ou elevado, com superfície lisa ou nodular e, na maioria das vezes, assintomático (ROCHA et al., 2000). Na maxila ou na mandíbula, ocorrem, ocasionalmente, HEMs centrais (intraósseos), que se apresentam com aspecto radiolúcido, uni ou multilocular, semelhante a alguns cistos (KHURANA et al., 2001). Nesses casos, pode-se ter dificuldade na realização do diagnóstico diferencial por apresentarem aspecto radiográfico semelhante a outras lesões.
Histopatologicamente, os HEMs em desenvolvimento inicial caracterizam-se por apresentarem numerosas células endoteliais dilatadas e lúmem vascular freqüentemente pequeno, comumente denominado de HEM juvenil; já as lesões maduras apresentam células endoteliais achatadas e pequenas e espaços vasculares mais volumosos. O HEM Capilar e HEM Cavernoso são definidos de acordo com o tamanho dos espaços vasculares. O HEM capilar é composto de pequenos vasos de paredes finas do tamanho de capilares, revestidos por uma camada única de células endoteliais achatadas e circundados por uma camada descontínua de pericitos e fibras reticulares. O HEM cavernoso consiste de vasos de paredes finas ou sinusóides cavernosos de permeio a um estroma (NEVILLE et al., 2009; ZHENG et al., 2008). Ao passo que os HEMs sofrem involução, os espaços vasculares tornam-se mais dilatados e amplamente espaçados (NEVILLE et al., 2009).
As MVs devem ser classificadas de acordo com seu padrão de crescimento, aparência e especificidade do órgão, e também de acordo com a desordem embriológica e suas origens vasculares predominantes. Isto significa que uma característica comum de todas as anomalias congênitas vasculares é que elas podem aparecer em todos os órgãos e regiões do corpo. Outra característica comum é que podem ser únicas,
múltiplas, ou disseminadas e podem variar no padrão de crescimento, bem como podem ser bem delimitadas ou ter infiltração difusa (BUCKMILLER et al., 2010).
Clinicamente, as MVs podem ainda ser subdivididas em lesões de baixo fluxo (incluindo manchas de vinho do Porto, malformações venosas, malformações linfáticas, e algumas lesões combinadas) e lesões de alto fluxo (incluindo malformações arteriovenosas). Para se ter uma melhor correlação entre HEMs e as MVs congênitas, Pedron et al. (2008) relataram um conjunto adicional de orientações para diagnóstico, baseada em três características distintas, incluindo: 1) presença evidente da anomalia ao nascimento, 2)crescimento, 3) evidência de involução da lesão (Quadro 3).
CARACTERÍSTICAS HEM MV
Presente ao nascimento Apenas 30% dos
hemangiomas estão presentes ao nascimento.
Sempre presente ao
nascimento, mesmo que não seja aparente.
Crescimento Crescimento rápido, brusco e
chamativo com duração média entre 8 e 14 meses.
Crescimento lento que só se faz evidente com o passar dos anos.
Involução da lesão Salvo uma porcentagem mínima os hemangiomas sempre involuem em maior ou menor proporção.
Não involuem. Alteração de tamanho está relacionada a infecções, alterações hormonais ou traumas. Quadro 3. Distinção das características entre hemangiomas e malformações vasculares (PEDRON et al., 2008).