Desde a descoberta da estreptomicina na década de 50, produzida por um actinomicete isolado do solo, microbiologistas e farmacêuticos do mundo inteiro passaram a investir grandes esforços no cultivo de diversos micro-organismos para pesquisar novas linhagens capazes de sintetizar antibióticos. A busca por novos compostos levou as companhias farmacêuticas a isolarem dezenas de milhares de linhagens produtoras, e ainda hoje micro-organismos cultiváveis de solo representam a principal fonte de antibióticos e outros compostos ativos. Entretanto, os métodos tradicionais para pesquisa de novas drogas que envolvem o cultivo de micro- organismos isolados do solo não são mais tão promissores, devido principalmente à alta taxa de redescoberta de antibióticos já conhecidos, que chega a 99,9% (ZAEHNER & FIELDLER, 1995). Durante um grande período de tempo houve uma refreada na descoberta de novas moléculas, chegando ao limite da metodologia clássica baseada somente em isolamento, cultivo e bioensaios. Esse “Gap” de inovação se estendeu desde o início da década de 1970, estagnando na descoberta das quinolonas e estreptograminas e foi superado no ano 2000, com a descoberta de uma nova classe: oxazolidinona. Entre 2000 e 2009, foi ainda descoberta mais uma classe, a dos lipopeptídeos, além de novas estruturas para a classe das mutilinas (FISCHBACH & WALSH, 2009).
Consequentemente, nos últimos 30 anos, apenas duas classes de antibióticos inéditas foram lançadas no mercado: a oxazolidinona linezolida e o lipopeptídeo cíclico daptomicina. Como agravante, a telavancina (um glicopeptídeo), a retapamulina (uma pleuromutilina), e a tigeciclina (última geração de tetraciclinas) foram os únicos princípios ativos de antibióticos admitidos como moléculas totalmente novas pela “US Food and Drug Administration” (FDA) lançados no mercado nos últimos 5 anos (HAMAD, 2010). Em adição a estas, são poucos os antibióticos em circulação ainda considerados seguros quanto a retenção da capacidade ativa contra micropatógenos multi-droga resistentes (HAMAD, 2010).
Esse declínio é também marcado por um caráter desigual da distribuição de moléculas dentro das diferentes classes de antibióticos, marcadamente elitista com a predominância de compostos policetídeos, que chegaram a perfazer mais de um terço do total das drogas lançadas no mercado no período de 2005 a 2007 (WEISSMAN, 2009). A Figura 5.A ilustra os rendimentos obtidos em bilhões de dólares para cada um dos principais princípios ativos dos fármacos mundialmente comercializados referentes ao ano de 2009, com destaque para os policetídeos da classe das cefalosporinas, responsáveis por 11,9 bilhões de dólares. Contudo o cenário de crise do setor transparece na morosidade do caminho percorrido entre a prospecção e a chegada ao mercado consumidor. A Figura 5.B ilustra o perfil da distribuição de moléculas em fase de pré-implementação em 2010, e demonstra que mais do que o próprio processo de descoberta de novos bioativos, o grande gargalo do processo é representado pelo período pré-clínico (Fig. 5.B, HAMAD, 2010).
Figura 5. Distribuição por família química e por estágio de pesquisas para novas drogas (HAMAD 2010). A: Faturamento em bilhões de dólares para os antibacterianos mais utilizados. B: “Pipeline”da produção de novos fármacos.
A
Outro fator que contribui muito para o tempo de retenção de cada droga em cada estágio é a natureza de sua aplicação e a urgência na demanda de certos grupos clínicos (Fig. 6, KAITIN, 2010).
Figura 6. Médias obtidas para o tempo de retenção de novas moléculas de acordo com a área patológica, obtidos no período de 2003 à 2007. * A categoria Anti-infectivo exclue agentes antivirais para a AIDS (detentores de categoria própria) (KAITIN, 2010).
Como pode ser observado na Figura 6, os medicamentos para o combate ao HIV são os mais rapidamente implementados, devido em parte a rapidez em que as drogas utilizadas atingem a estágio de ineficácia, frente a novos sorotipos prevalentes da doença. Tanto essa classe de medicamentos quanto os antineoplásicos, apresentam também o menor tempo necessário a regulamentação (Fase de aprovação), refletindo uma clara redução do processo burocrático envolvendo a liberação destes fármacos, garantido um intercâmbio mais dinâmico entre o setor acadêmico/técnico/científico e a comunidade.
Outro aspecto a ser levado em conta é como se dá o processo de geração de novas drogas, identificando quais são as instituições que mais contribuem mundialmente para a sua geração. A Figura 7, por exemplo, ilustra a origem das 252 novas drogas aprovadas pela “US Food and Drug Administration” no período de 1998 a 2007.
Figura 7. Contribuições da iniciativa pública e privada para a descoberta de novos fármacos em diferentes países, para o período entre 1998 e 2007 (KNELLER, 2010).
Como pode ser observado no gráfico, os EUA são responsáveis pela maior parte das drogas geradas, e a universidade representou um importante foco de geração de novos produtos para o setor privado em biotecnologia, superando o rendimento de grandes companhias farmacêuticas (KNELLER, 2010). Estes dados não deixam dúvidas sobre o papel das universidades na geração de novos medicamentos, claramente demonstrando como o setor público e privado poderiam investir para alavancar a produção de novos fármacos.
No Brasil, a política de regulamentação de novas drogas quanto a prioridades de implementação, é responsabilidade da Política Nacional de Medicamentos (PNM) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A PNM foi criada em 1998, e foi responsabilizada por regulamentar a lista das drogas consideradas essenciais e pelas
normativas de segurança para os medicamentos, recursos humanos, e desenvolvimento técnico científico. A lista de drogas essenciais já existia, mas não fora previamente revista por cerca de 16 anos. A PNM foi responsável por reformular a lista em 1999, e pelas atualizações da mesma em 2002 e 2006. A ANVISA, por sua vez, foi criada em 1999 com prioridade para responder sobre questões da vigilância sanitária (VIDOTTI; DE CASTRO & CALIL, 2008).
Um passo importante para a saúde brasileira, onde 70% da população usufrui de estabelecimentos públicos de saúde, foi a aprovação da política de drogas genéricas, em 1999, com a quebra de patentes. Quatro anos depois da aprovação, os medicamentos genéricos já ocupavam 12% do total comercializado no país. Do restante, 68% correspondiam a medicamentos similares (não – patenteados), e 20% correspondiam aos medicamentos protegidos por patentes (VIDOTTI; DE CASTRO & CALIL, 2008). Tal prática permitiu um acesso mais democrático às drogas consideradas essenciais para a saúde.
A importância dos genéricos e similares é inegável uma vez que, realmente, representam opções mais atrativas em um setor em que é comum a prática da mesma formulação diferir unicamente em marcas e preços. WADT (2003) analisou os novos medicamentos lançados no mercado no período de 1998 à 2001 (Fig. 8). Dos 285 medicamento “novos” considerados pela ANVISA, 84 foram considerados não inovadores (vermelho), por na verdade apresentar as mesmas formulações de outros medicamentos previamente lançados no mercado. Do restante, 47 não eram alvo do estudo do autor (amarelo), e 154 fármacos (em azul) realmente continham uma nova molécula química em sua formulação.
Figura 8. Avaliação de novos medicamentos lançados no Brasil no período de 1998 à 2001 (Fonte: WADT, 2003).
Historicamente, as corporações farmacêutica que atuavam no Brasil tanto com capital nacional, quanto transnacional, tem se voltado para a manipulação de produtos farmacêuticos, relegando as iniciativas para a descoberta de novas formulações à um segundo plano, com recursos escassos. Felizmente essa realidade está começando a se modificar, com o aumento dos investimentos e o envolvimento das companhias em todos os estágios para o desenvolvimento e produção de novas drogas, o que parece ter uma estreita relação com as mudanças nas políticas de normativas para o setor, a ampliação da capacidade de construção, no ambiente econômico favorável, aliados a consolidação da pesquisa nas universidades. De fato, um aumento na criação de grupos de estudos e uma maior interação entre estes e as companhias farmacêuticas tem ampliado as capacidade de pesquisas voltadas para novos produtos, culminando na primeira droga desenvolvida inteiramente no Brasil no ano de 2004: o anti- inflamatório alpha-humuleno (VIDOTTI; DE CASTRO & CALIL, 2008), derivado da espécie vegetal Cordia verbenácea, conhecida pelo nome popular de “erva-baleeira”.
Tendo em vista o exposto, percebe-se que o mercado mundial de medicamentos ainda é dominado por grandes Companhias Farmacêuticas e de Biotecnologia, com participação ativa do campo acadêmico no desenvolvimento de novas formulações, e que os Estados Unidos é o maior produtor de medicamentos. Outros países desenvolvidos rateiam entre si as responsabilidades pelo restante das novas formulações. Embora ainda em seus primeiros passos, o Brasil tem apresentado avanços no desenvolvimento técnico/científico de novos medicamentos, contudo ainda há muito o que ser feito para um acesso democrático aos medicamentos, e investimentos em pesquisa acadêmica parece ser um caminho promissor, já triado por países desenvolvidos em implementações de estratégias bem-sucedidas de parcerias entre a Universidade e a Iniciativa Público/Privada.