Departementets vurdering

Nos últimos anos, a via de administração IN tem emergido como uma possível alternativa às VO e intravenosa (IV) pois colmata alguns dos inconvenientes a elas associados. Para além das vantagens já indicadas comparativamente à VO, a via IN permite ainda obter uma absorção de fármaco mais rápida e extensa, bem como evitar o efeito metabólico de primeira passagem associado ao trato gastrointestinal, aumentando assim a disponibilidade de fármaco na biofa- se. A via IN possibilita igualmente um direcionamento dos fármacos administrados diretamen- te ao SNC, ao contornar a BHE, reduzindo a exposição sistémica ao fármaco o que, por sua vez, contribui para a redução dos efeitos adversos periféricos e permite a redução da dose administrada(2,3)_{. Relativamente à via IV, e principalmente em caso de terapias crónicas, a via}

IN elimina a necessidade das constantes injeções que muitas vezes contribuem para a falta de adesão dos doentes.

Dhuria et al. e Pardeshi et al. descrevem nas suas publicações diversas vias de acesso ao SNC a partir da cavidade nasal: os neurónios olfativos, os nervos trigémeos, o líquido cefalorraqui- diano (LCR) e a corrente sanguínea, através da absorção pela vasculatura nasal e pelo sistema linfático. O epitélio olfativo encontra-se no terço superior da cavidade nasal ocupando, no Homem, cerca de 10% da sua área superficial. As células que o constituem podem ser dividi- das em três categorias: neurónios olfativos, células de suporte e células basais. Os neurónios olfativos prolongam-se até aos bulbos olfativos, onde têm origem, e ao contactar com subs- tâncias exógenas na mucosa nasal podem promover o seu transporte até ao SNC. A partir dos bulbos olfativos existem várias projeções neuronais para diversas regiões do SNC, permitindo assim uma redistribuição do fármaco pelo SNC.

O nervo trigémeo, além do epitélio olfativo, inerva também o epitélio respiratório entrando no SNC ao nível da protuberância. Desta forma, esta via permite que fármacos distribuídos pelo nervo trigémeo atinjam áreas caudais e rostrais do cérebro. Assim, uma vez que o nervo trigémeo inerva não só a região respiratória como também o epitélio olfativo, é um desafio determinar se a concentração atingida nos bulbos olfativos é devida ao transporte do fármaco através dos neurónios olfativos ou se este se deveu ao nervo trigémeo.

A região respiratória, ao contrário do epitélio olfativo, possui na sua constituição quatro tipos distintos de células: células colunares ciliadas e não ciliadas, células secretoras de muco e células basais. As células ciliadas contribuem para o mecanismo de clearance mucociliar, promovendo a remoção de substâncias estranhas da camada mucosa e impulsionando-as para a nasofaringe para posteriormente serem deglutidas. Este mecanismo reduz o tempo de con- tacto da formulação com a mucosa nasal, o que por sua vez vai diminuir a quantidade de fár- maco absorvido(3,4)_.

O transporte de uma substância ativa através do epitélio olfativo pode ocorrer por um de três caminhos: transcelular, paracelular ou intraneuronal(3)_.

 A via transcelular ocorre, mais provavelmente, por endocitose mediada por recetores, pinocitose ou difusão passiva. É um mecanismo de transporte rápido, sendo mais favorável a fármacos lipofílicos (Fig. 3.1, I).

 No percurso paracelular, o fármaco atravessa os espaços intercelulares através das tight junctions das células de suporte. As moléculas hidrofílicas (não endocitadas ou pinocitadas) são preferencialmente transportadas paracelularmente mas este trans- porte é demorado e passivo (Fig. 3.1, II).

 Pela via intraneuronal, os fármacos são incorporados nas células neuronais por endo- citose ou pinocitose e transportados até aos bulbos olfativos por transporte axonal (Fig. 3.1, III).

A absorção pelas vias transcelular e paracelular coloca o fármaco na lâmina própria, de onde pode atingir o SNC através de espaços perineuronais e espaços perivasculares de vasos sanguí- neos e linfáticos aí presentes(4) _{(Fig. 3.1, IV).}

Como já referido, uma substância também pode aceder ao SNC através da irrigação sanguínea nasal. Esta vasta rede de capilares sanguíneos é mais densa no epitélio respiratório do que no epitélio olfativo. O fármaco é, desta forma, absorvido para a circulação sistémica, sendo por isso sujeito ao efeito metabólico de órgãos eliminadores e, paralelamente, transportado até ao cérebro, sendo porém obrigado a atravessar a BHE para poder atingir o SNC. Por outro lado, foi teorizado que o fármaco pode ser absorvido a partir da cavidade nasal para o sangue venoso, sendo posteriormente transferido para o fluxo da artéria carótida que irriga o cérebro e a medula espinal, evitando assim o efeito metabólico referido. No entanto, este trajeto ainda não está completamente elucidado.

Figura 3.1 Representação esquemática das vias de transporte de fármacos na mucosa nasal olfativa.

Via transcelular (I), via paracelular (II), via intraneuronal (III) e via perivascular (IV). A – célula de suporte; B – Axónio neuronal; C – canal perivascular; D - molécula de fármaco.

Existem outros percursos que permitem o acesso de substâncias ativas ao SNC, nomeadamen- te o LCR e o sistema linfático. Os fármacos atingem o SNC após administração IN, visto que conseguem chegar ao LCR, distribuindo-se posteriormente por todo o cérebro e medula espi- nal através dos espaços intersticiais cerebrais e dos espaços perivasculares. Estas vias são contudo dependentes da lipofilicidade, peso molecular e grau de ionização dos fármacos. É um desafio compreender as contribuições individuais que cada uma destas vias tem na absorção IN de substâncias ativas. Possivelmente, o transporte de um fármaco a partir da cavidade nasal ocorre por várias vias simultaneamente, embora uma deva predominar sobre as outras.

Apesar de todos os seus benefícios, a via IN também apresenta algumas desvantagens(3,4)_:

 mecanismos de clearance mucociliar que removem as preparações da mucosa nasal, diminuindo assim o tempo de contacto com esta e, consequentemente, a absorção;

 proteínas de efluxo existentes no epitélio nasal, como a glicoproteína P, que limitam a absorção do fármaco;

 enzimas metabolizadoras nasais que podem, em certos casos, diminuir a biodisponibi- lidade da substância administrada intranasalmente;

 vasculatura nasal que, apesar de poder contribuir para a chegada do fármaco ao SNC através da BHE, também pode encaminhar os fármacos para órgãos metabolizadores ou eliminadores, como o fígado ou os rins;

 condições patológicas, como uma constipação ou alergia, podem alterar a eficácia desta via.

De forma a contrabalançar estas desvantagens da via IN, devem ser feitos esforços no sentido de formular um veículo adequado a esta via de administração, como as nanoemulsões. Como já referido, estas formulações têm a capacidade de solubilizar o fármaco na sua fase interna protegendo-o assim das adversidades do ambiente externo. Estas emulsões são também facilmente manipuláveis, pelo que é possível utilizar um dispositivo de administração para as direcionar para o epitélio olfativo, evitando assim a absorção no epitélio respiratório e conse- quente absorção sistémica.