1. Innledning og problemstilling
3.4 Den asymmetriske konflikt i praksis
A incorporação do maior número possível de alvos é importante para a avaliação ampla do potencial farmacológico de substâncias e a identificação dos possíveis alvos.
A partir do estudo bibliográfico foi realizada a preparação de uma base de alvos apresentado na Tabela 3.1 (página 24). Na Figura 3.1 (página 23) é apresentado um diagrama onde os alvos estudados estão agrupados com relação ao seu potencial farmacológico. Um resumo da função e efeito biológico obtido na inibição de cada alvo é apresentado a seguir.
Foi observado que alguns TTPCs apresentavam interessante efeito biológico antimalárico, leishmanicida, tripanossomicida, anti-inflamatório, antiviral e antitumoral (antineoplásico). Dos 40 alvos biológicos específicos indicados na literatura, como interessantes para TTPCs de modo geral, 30 alvos foram selecionados para o estudo in silico por ancoragem molecular por apresentarem dados de validação para pelo menos um dos efeitos biológicos de interesse e estruturas químicas disponíveis em arquivos com e sem interação com ligantes ativos. Os alvos selecionados foram listados na Tabela 3.1 (página 23). Os alvos que não dispunham de estruturas químicas ou que não apresentavam informações suficientes para estudo de ancoragem molecular não foram avaliados neste trabalho. São eles a interleucina-1 (IL-1B), caspases 3 e 9, fator estromal célula-derivado 1 (SCDF1), matriz metaloproteinases (MMPs), óxido nítrico sintase (NOs), fator de crescimento fibroblástico endotelial (bFGF), adenosina redutase 1 (ADA1R), timidilato sintase (TS) e pteridina redutase 1 (PTR1). Todos os alvos identificados e os efeitos biológicos relacionados à sua inibição são apresentados no diagrama da Figura 3.1 (página 23).
23 Figura 3.1 – Classificação dos alvos em relação aos potenciais farmacológicos estudados.
24
Tabela 3.1 – Informações sobre os alvos estudados no estudo de ancoragem molecular (TTD, 2014)
Sigla Nome do alvo na base de
alvos TTD Efeitos Biológicos
Situação de alvo*
1DX5PR 1-desoxi-D-xilulose-5-fofato
reductoisomerase Malária; infecções bacterianas. Validado
ADA2R Receptor de Adenosina A2a
Analgésico; tratamento de depressão; discinesia (termo usado em medicina que define certos tipos de movimentos involuntários anormais do corpo humano); inflamação; doenças neurodegenerativas; transtornos neuropsiquiátricos; dor; doença de Parkinson; doenças renais.
Validado
ADDEA Adenosina desaminase Leucemia mielóide aguda; leucemia linfocítica crônica; leucemia mielóide crônica;
leucemia de células pilosas; linfomas de células t periféricas e cutâneas. Validado
APM2 Metionina aminopeptidase 2 Câncer; infecções bacterianas; mesotelioma.
Alvo em ensaios clínicos
APN Aminopeptidase N Tumores; corona vírus infecções; síndrome respiratória aguda grave. Alvo em
estudo
AR5LP Araquidonato 5-lipoxigenase
Síndrome da angústia respiratória do adulto; doenças alérgicas; rinite alérgica; asma; carcinoma brônquico; câncer do colo do útero; leucemia mielóide crônica; distúrbios dermatológicos; cânceres gastrointestinais; doença inflamatória intestinal; doença pulmonar inflamatória; nefrose; osteoartrite; câncer de pâncreas; poliartrite; psoríase; fibrose pulmonar; colite ulcerativa; cânceres urológicos; vasospasmo.
Validado
ARBCL2 Regulador de Apoptose
Bcl-2 Leucemia linfocítica crônica; câncer de próstata.
Alvo em ensaios clínicos
ARBCL-XL Regulador de Apoptose
BCL-XL Linfoma; câncer colo-retal; mesotelioma.
Alvo em ensaios clínicos
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Sigla Nome do alvo na base de
alvos TTD Efeitos Biológicos
Situação de alvo*
B2AR Receptor beta-2 adrenérgico
Transtorno de ansiedade; asma; arritmias cardíacas; doença pulmonar obstrutiva crônica; depressão; glaucoma; hipertensão; inflamação; esclerose múltipla; doença obstrutiva das vias aéreas; síndrome de angústia respiratória; perda de massa muscular esquelética; fraqueza muscular.
Validado
BRAFOSTK
BRaf Proto-oncogene serina/treonina proteína quinase
Melanoma maligno; câncer de pele (melanoma); câncer de pâncreas. Validado
CA2 Anidrase Carbônica II Glaucoma; insuficiência renal; câncer de pâncreas. Validado
COX
PGHS1 - Prostaglandina G/H
sintase 1 ou ciclo-oxigenase I Doenças cardiovasculares; doenças inflamatórias crônicas. Validado
PGHS2 - Prostaglandina G/H sintase 2 ou ciclo-oxigenase II
Alzheimer; analgésicos; artrite; câncer da bexiga; câncer de mama; câncer; síndrome do túnel do carpo; câncer colo-retal; endometriose; tumores geniturinários; hipertensão gestacional; doenças inflamatórias; inflamação; câncer de pulmão; mesotelioma maligno; meningioma; infarto do miocárdio; carcinoma de células escamosas da orofaringe; osteoartrite; angiogênese patológica; câncer de próstata; carcinoma de células renais; artrite reumatóide; regressão da lesão vascular. (doenças inflamatórias; doença cardiovascular)
Validado
CP450 Citocromo P450 19 A1 Câncer de mama; endometriose; distúrbios de estrogênio; infertilidade masculina;
doenças neuro-degenerativas; puberdade precoce periférica. Validado DAAD Ácido delta-aminolevulínico
desidratase Malária Validado
26
Sigla Nome do alvo na base de
alvos TTD Efeitos Biológicos
Situação de alvo*
DHRED Dihidrofolato redutase
Doenças autoimunes; infecções bacterianas; câncer; doença de Chagas; doenças fúngicas; inflamação; infecções por Leishmania; lepra; malária, infecções microbianas; pneumonia por Pneumocystis carinii; doenças parasitárias; carcinoma de células renais; artrite reumatóide; acidente vascular cerebral; toxoplasma tripanossomatídeo; tuberculose; regressão da lesão vascular.
Validado
DNAC5M DNA (citosina-5)-
metiltransferase Leucemia; tumor sólido; carcinoma hepatocelular. Validado
DNAPOLY DNA polimerase Hepatite B; herpes infecção por vírus; doenças parasitárias; infecção viral. Validado
DNATOPO1 DNA Topoisomerase I
Tumores cerebrais; câncer de mama; câncer colo-retal; câncer de células escamosas do esôfago; doenças fúngicas; câncer gástrico; câncer de pulmão; tumor linfoblastos; câncer de ovário.
Validado
DNATOPO2 DNA Topoisomerase II Leucemia; infecções bacterianas; câncer; doenças fúngicas; infecção pelo vírus
herpes; infecções por Leishmania; malária; tricomoníase. Validado
DOM Dihidroorotato desidrogenase, mitocondrial
Artrite; doenças autoimunes; infecções bacterianas; câncer; doenças fúngicas; carcinoma hepatocelular; imunossupressão; doenças inflamatórias; malária; doenças parasitárias; infecções por Pneumocistis; doenças proliferativas; artrite reumatoide; tumores em geral.
Validado
GD Glutamato desidrogenase Malária, leishmania e doenças parasitárias. Validado
GST Glutationa S-transferase Asma, câncer; infecção helmintos; malária; esclerose múltipla; doenças
neurodegenerativas; esquistossomose; tumores em geral. Validado
HIVINTEG HIV-1 integrase Vírus da imunodeficiência humana [HIV] doença Validado
HIVPROTE HIV-1 protease Vírus da imunodeficiência humana [HIV] doença Validado
27
Sigla Nome do alvo na base de
alvos TTD Efeitos Biológicos
Situação de alvo*
RNDR Ribonucleosídio difosfato redutase
Câncer de mama; câncer; vírus Herpes Simplex (HSV); vírus da imunodeficiência humana doença [HIV]; malária; câncer de próstata; retrovírus induzida por doença de imunodeficiência; tumores em geral.
Validado
RPTKERB2 Receptor proteíno tirosino
quinase erbB-2 Câncer de mama; câncer; ependimoma; câncer de cólon; câncer de ovário. Validado
TNF Fator de Necrose Tumoral
alfa
Asma; doenças inflamatórias crônicas; insuficiência cardíaca congestiva; insuficiência cardíaca; hiperimunoglobulinemia D; Diabetes mellitus não insulino- dependente; síndrome de febre periódica; doenças reumáticas; artrite reumatóide; artrite reumatóide; tumor sólido tumores.
Validado
TP Receptor tipo-periferal
benzodiazepina
Angina de peito; doenças auto-imunes; tumores cerebrais; câncer de mama; câncer; câncer colo-retal; demência; melanoma; isquemia do miocárdio; doenças neuro- degenerativas; doenças neurológicas; tumor fotodinâmica; fotocitotoxicidade porfirina derivados; infecção viral.
Validado
VEGF Fator de crescimento vascular endotelial
Câncer de mama; câncer; doença isquêmica do coração; distúrbios da articulação; proliferativa retinopatia; carcinoma de células renais; artrite reumatoide; tumores superficiais de bexiga.
Validado
TTD – base de dados de alvos biológicos (receptores) e compostos químicos ativos (Therapeutic Target Database)
* - um receptor é considerado validado no TTD, quando estão disponíveis evidências de que o efeito biológico observado esta diretamente relacionado a sua inibição ou ativação. (Quando o mecanismo associado a um receptor ainda se encontra em estudo, sua situação no TTD permanece como alvo em estudo ou em ensaios clínicos.)
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3.3 – Efeito biológico relacionado aos alvos selecionados
3.3.1 – 1-desoxi-D-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (1DX5PR)
A identificação de um cloroplasto específico “aplicoplast” e do potencial alvo 1-
desoxi-D-xilulose-5-fosfato redutoisomerase (1DX5PR) relacionado a este cloroplasto, em diferentes fases do parasita plasmódio, também representa uma alternativa interessante para o tratamento da malária (Ralph, 2001). Foi demonstrado em estudo de validação deste alvo que sua inibição leva a complicações metabólicas graves que causam a morte do parasita (Ralph, 2001).
A função da 1DX5PR é catalisar o rearranjo NADP-dependente e redução da 1- desoxi-D-xilulose-5-fosfato (dxp) em 2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato (mep) (Ralph, 2001). Sua inibição resulta em deficiência metabólica grave que leva a morte do parasita em diferentes etapas de vida ou infestação. Apresenta-se como um alvo biológico importante para o tratamento de malária por ser uma via exclusiva de parasitas como o plasmódio.