A mucosite oral é definida como uma inflamação da mucosa, caracterizada pela presença de eritema e/ou ulceração (EPSTEIN et al., 2000). Esta é considerada a complicação oral mais freqüente nos pacientes sob quimioterapia e/ou radioterapia (CHILDERS et al.,1993; SCULLY, EPSTEIN, 1996; PLEVOVÁ, 1999).
Segundo Millns, Martín, Williams (1999) muitas drogas antineoplásicas causam ulceração e destruição dos tecidos intra-orais, que por sua vez somado à alta proliferação celular e/ou a presença de trauma local, contribuem para tornar a boca um alvo da ação tóxica dos quimioterápicos, manifestando-se como mucosite. Os efeitos diretos ou indiretos do tratamento antineoplásico sobre as células basais do epitélio oral prejudicam sua replicação, tornando a mucosa atrófica, fácil de ser danificada e de difícil reparo (SONIS, 1998; PETERSON, 1999; SONIS et al., 2000).
Os quimioterápicos que geralmente exercem efeitos deletérios sobre a mucosa orofaríngea, levando à ocorrência de mucosite, são o metrotexato, 5-fluorouracil, interferon, bleomicina, doxorrubicina, cisplatina, vinblastina, vincristina e os taxanos. Por exemplo menciona-se que, aproximadamente 80 % dos pacientes recebendo 5-fluorouracil podem desenvolver mucosite oral, sendo de caráter severo em mais de 26 % dos casos e que a ulceração do trato orofaríngeo leva a disfagia, a qual geralmente
é muito severa por volta dos 10 dias de iniciada a terapia com esta droga (SYMONDS, 1998).
Segundo Fonseca (1998) é mencionado que o primeiro sinal de desenvolvimento da mucosite oral é a sensação de queimação relatada pelo paciente e que, 2 a 7 dias após essa queixa inicial, ocorreriam as fases subseqüentes desta complicação oral. Nos estágios iniciais da mucosite a mucosa apresenta-se pálida. Segundo Symonds (1998), esse aspecto pálido da mucosa pode ser devido ao fato de que no início da terapia antineoplásica um número considerável de células da camada basal do epitélio não estão ainda em divisão, podendo ocorrer diminuição da atividade mitótica, levando à retenção das células superficiais do epitélio e, conseqüentemente, maior grau de ceratinização destas.
Em conseqüência desse aspecto inicial pode ocorrer eritema intenso, o qual geralmente é seguido pela formação de edema e de uma pseudomembrana esbranquiçada. Finalmente o quadro pode tornar-se mais severo, progredindo para formação de úlcera (NEVILLE et al., 1995; SCULLY, EPSTEIN, 1996; SYMONDS, 1998). Os sítios mais acometidos pela mucosite droga-induzida são a mucosa jugal, palato mole e assoalho bucal, enquanto que, nos pacientes sob radioterapia, as lesões mais severas ocorrem na área que foi diretamente irradiada (PETERSON, 1999).
Ao longo dos anos, a mucosite tem sido considerada como um processo que afeta o epitélio devido à ação deletéria, não seletiva, dos agentes antineoplásicos sobre as células basais. Essa concepção sugere que a exposição a estes agentes resulta em dano à proliferação celular e inibição da replicação resultando em atrofia e, subseqüentemente, formação de úlceras. As observações clínicas, no entanto, sugerem que esse mecanismo é mais complexo. Tem sido sugerido que a radiação pode iniciar a cascata de citocinas pró-inflamatórias tais como a interleucina-1 (IL-1 ) e o fator de necrose tumoral (TNF- ), as quais atuariam como indutoras de danos teciduais (SONIS et al., 2000).
Segundo Peterson (1999), além da ação direta dos agentes antineoplásicos sobre as células da mucosa oral, outros fatores tais como a desregulação do sistema imunológico, o papel da microbiota colonizadora e os mecanismos de reparo das lesões estão sendo estudados, para tentar entender melhor o processo de desenvolvimento da mucosite. Neste sentido, segundo o autor, existem evidências de que alterações induzidas pela quimioterapia em determinadas citocinas como a Interleucina 1 (IL-1) e o Fator de Necrose Tumoral (TNF- ) no epitélio, podem acelerar a progressão das lesões uma vez que atuariam causando dano tecidual localizado, aumento da vascularização sub-epitelial e subseqüente aumento da distribuição do quimioterápico pela mucosa. O autor menciona ainda que o Fator Transformante de Crescimento 3 (TGF- 3), pode exercer um efeito protetor contra as injúrias à mucosa, inibindo a proliferação celular durante a fase G1 do ciclo celular, através da inibição do complexo proteína quinase cdk2/ciclina D.
Segundo Sonis (1998), a mucosite é um processo fisiologicamente complexo que se desenvolveria em 4 fases interdependentes quais sejam em conseqüência de uma série de ações mediadas por citocinas, pelos efeitos diretos dos agentes antineoplásicos no epitélio, a microbiota oral e o status da medula óssea do paciente.
De acordo com a hipótese do autor anteriormente referenciado, logo depois de aplicada a radioterapia e/ou quimioterapia ocorreria a fase 1 ou inflamatória / vascular que se caracteriza pela liberação de citocinas tais como o TNF- , IL-1 e por vezes IL-6 nos tecidos conjuntivo e epitelial, as quais provocariam os danos teciduais iniciais do desenvolvimento da mucosite. A IL-1 causa um aumento da vascularização e, conseqüentemente, um aumento na concentração das drogas citotóxicas na mucosa. Nesta fase também ocorre um aumento da celularidade na submucosa. A fase 2 ou epitelial, ocorre por volta dos 4 a 5 dias após o início da terapia, nela tanto a radiação como os quimioterápicos, principalmente as drogas que afetam as células na fase S do ciclo proliferativo, tais como o metotrexato (MTX), 5-fluorouracil (5-FU) e arabinosil citocina (ARA-C), alteram o processo de divisão das células basais, prejudicando a renovação epitelial e, conseqüentemente, levando a atrofia e ulceração, as quais podem ser agravadas pela presença de trauma e por uma maior produção local de citocinas.
A fase 3 ou ulcerativa / bacteriana é, segundo o autor supracitado, a mais complexa e sintomática, ocorre por volta da primeira semana em que é administrada a droga e quando o paciente apresenta evidente neutropenia, podendo ocorrer erosões, as quais geralmente apresentam-se recobertas por uma pseudomembrana fibrinosa. Nesta fase podem, também, ocorrer infecções secundárias das lesões por uma microbiota mista, entre elas as bactérias Gram negativas, as quais, por intermédio de suas endotoxinas, estimulam uma maior liberação de citocinas pelas células mononucleares no tecido conjuntivo. Isto, somado à produção de óxido nítrico, podem tornar o quadro de mucosite mais severo. Finalmente, ocorre a fase 4 ou de reparo, que consiste na renovação da proliferação e diferenciação celular, regularização da contagem das células brancas do sangue periférico e restabelecimento da microbiota oral normal.
Para Epstein, Schubert (1999) a mucosite além de ser uma das complicações mais freqüentes em pacientes com transplante de medula óssea e em tratamento de câncer hematológico, é considerada a causa mais freqüente de dor oral nesses pacientes. Além de causar dor, a qual pode atingir níveis significativos, compromete a nutrição e a qualidade de vida (PETERSON, 1999; SONIS et al., 2000), promovendo infecções e, por vezes, levando a modificação ou interrupção dos protocolos de tratamento antineoplásico (MÜELLER et al., 1995).
Geralmente o aparecimento de mucosite droga-induzida ocorre em torno do 5º a 10º dia após iniciada a terapia e tende a exibir um caráter autolimitante, desaparecendo dentro de duas a três semanas depois de concluído o tratamento (WOO et al., 1993; GARG, MALO, 1997). A severidade da mucosite droga-induzida depende de fatores do paciente e do tratamento. Os fatores relacionados ao paciente incluem a idade, o tipo de neoplasia e o status de saúde oral. Assim sendo é relatado que pacientes com leucemias desenvolvem mucosite com maior freqüência do que aqueles com tumores sólidos, o que pode estar associado a particularidades da doença e a imuno e mielossupressão induzidas pelas drogas. Por outro lado menciona-se que pacientes pediátricos são mais susceptíveis a desenvolver mucosite que os adultos, provavelmente devido a um maior índice de proliferação celular nas crianças (SYMONDS, 1998).
A mucosite radio-induzida tende a ocorrer na terceira semana de iniciada a terapia, geralmente durando 6 a 8 semanas, podendo a sobreposição de trauma e/ou infecção agravar o quadro, prejudicando o reparo tecidual (SYMONDS, 1998). Neste sentido é mencionado que quando as bordas laterais da língua exibem mucosite, geralmente as lesões demoram em reparar devido à sobreposição do trauma da
mastigação e fricção contra os dentes (FONSECA, 1998). Segundo Parulekar et al. (1998) a severidade da mucosite radio-induzida depende de vários fatores entre
eles a dose de radiação, o fracionamento desta, o volume tecidual irradiado e o tipo de radiação.
Geralmente dosagens de radiação em torno dos 2000 Gy administrados em doses diárias de 200 cGy podem causar mucosite, uma vez que as células da mucosa oral exibem baixa resistência à radiação ionizante. Com as doses subseqüentes, os efeitos cumulativos da radiação tornam o quadro mais grave (RITCHIE et al., 1985; SONIS, 1991; SONIS, 1992). Isto pode prejudicar o plano de tratamento, limitando a dosagem de radioterapia e comprometer a higiene oral do paciente e conseqüentemente, observa- se um aumento exagerado da microbiota oral. Isto, somado a xerostomia e disfagia que geralmente ocorrem durante a radioterapia, tornam gravíssimo o quadro de mucosite, dando lugar a ulcerações severas e predisposição para infecções (CAIELLI, MARTHA, DIB, 1995).
Driezen et al. (1986) realizaram um estudo quantitativo das complicações mais freqüentes em 1500 pacientes entre as idades de 17 a 82 anos, sob tratamento para diferentes tipos de leucemias. Os autores observaram que 704 pacientes (46,9 %) desenvolveram complicações orais, e destes, 244 (16,3 %) exibiram mucosite comprometendo os lábios, língua, gengiva, palato e mucosa jugal. O primeiro sinal de desenvolvimento de mucosite relatado pelos pacientes foi a sensação de queimação na mucosa e 2 ou 7 dias depois dessa queixa, surgiram erosões e ulcerações dolorosas que persistiam por algumas semanas após a terapia. As drogas que tiveram maior associação com o desenvolvimento de mucosite foram o metotrexato (57 casos), acridinil anisidina (55 casos) e doxorrubicina (46 casos). Baseados nestas observações, os autores sugerem
que a mucosite oral é uma complicação “paciente específica”, já que uma minoria dos pacientes que receberam drogas estomatotóxicas desenvolveu mucosite severa, enquanto que a maioria não mostrou sinais perceptíveis desta complicação.
Estudos pregressos relataram a ocorrência de mucosite em associação com estados de neutropenia. Nesse sentido, McCarthy et al. (1998) realizaram um estudo
retrospectivo em 63 pacientes com câncer do trato digestivo e que receberam 5-fluorouracil (5-FU) como parte do tratamento. Os autores observaram que 46 % dos
pacientes exibiram episódios de mucosite comprometendo várias regiões da boca. Ao relacionar a presença de mucosite com a contagem de neutrófilos, estes observaram que existia uma associação estatisticamente significativa entre esta complicação oral e estados de neutropenia menores ou iguais a 4.000 céls/mm3. Segundo os referidos autores estes resultados podiam refletir um dano da resposta inflamatória induzida pelos efeitos da 5-FU na mucosa oral e concluíram sugerindo que baixas contagens de neutrófilos podem ser consideradas como fator preditivo do risco de desenvolver mucosite nos pacientes em terapia antineoplásica.
A mucosite oral causa desconforto e pode interferir nos protocolos de tratamento antineoplásico (PLEVOVÁ, 1999). Portanto é importante estabelecer medidas direcionadas à prevenção e/ou redução da incidência dessa complicação. Assim sendo, todo paciente que for submetido a tratamento antineoplásico deve ser objeto de uma criteriosa avaliação odontológica, procurando identificar e eliminar lesões pré-existentes e possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de alterações estomatológicas durante o tratamento. Uma das primeiras medidas adotadas, deve ser informar e incentivar o paciente, os pais e/ou responsáveis sobre a importância de manter um adequado padrão de higiene oral, antes, durante e após a terapia (GREENBERG et al., 1982; SONIS, KUNZ, 1988; NIH, 1989; SYMONDS, 1998; PARULEKAR et al., 1998).
Alguns pacientes com mucosite oral se recusam a utilizar a escova dentária convencional, sendo, em última instância, sugerido o uso de esponjas ou escovas de espuma, devendo-se, no entanto, salientar a pobre capacidade de limpeza destas. Por
outro lado, alguns pacientes, principalmente as crianças, reclamam do uso de cremes dentais alegando alteração da sensação gustativa. Nestes casos recomenda-se a diminuição ou eliminação do creme dental, partindo do fato de que o importante é a ação mecânica da escovação. Sempre que possível devem ser recomendados cremes dentais fluoretados pouco abrasivos, devido ao alto risco de caries observado nestes pacientes (FONSECA, 1998).
Segundo Sepet et al. (1998) é de extrema importância reforçar as medidas de higiene oral nos pacientes sob tratamento antineoplásico, destacando-se que mesmo com a presença de complicações esta seja executada freqüentemente e com extremo cuidado, já que o simples fato de evitar o acúmulo de placa é uma medida que auxilia na prevenção da ocorrência de complicações.
Embora não tenha sido comprovada sua efetividade em estudos controlados cientificamente, outra medida muito empregada em protocolos de tratamento odontológico para pacientes com neoplasias que desenvolvem complicações orais, é o uso de enxaguatórios com solução salina ou bicarbonato de sódio, no intuito de manter a mucosa oral limpa e úmida (EPSTEIN, SCHUBERT, 1999).
Segundo Plevová (1999) sabendo-se que a mucosite nos pacientes sob intensa terapia antineoplásica, pode ser o resultado de infecção secundária de áreas danificadas da mucosa oral, o uso da clorexidina, um potente agente antimicrobiano e anti-séptico, tem mostrado eficácia no controle da mucosite oral.
McGaw, Belch (1985) avaliaram a eficácia de enxaguatórios de clorexidina a 0,1 %, como medida profilática para prevenir ou reduzir a freqüência de complicações orais durante a quimioterapia com citocina-arabinose, adriamicina e ansacrina em 16 pacientes com LMA. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de 8 cada, sendo que o grupo de estudo realizou bochechos de clorexidina e o grupo controle realizou bochechos com uma solução placebo. Nas duas primeiras semanas depois de iniciada a terapia foi observada uma incidência levemente maior de mucosite nos pacientes do grupo controle, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Por volta da
3ª a 4ª semana, a freqüência de mucosite foi significativamente maior no grupo controle. Quatro pacientes desse grupo desenvolveram mucosite caracterizada por eritema severo, úlceras, dor severa e dificuldade de alimentar-se, enquanto que apenas 2 pacientes do grupo de estudo apresentaram tal grau de mucosite. Segundo os autores, os resultados mostraram que a clorexidina pode diminuir a severidade e a duração dos episódios de mucosite, reduzindo conseqüentemente o risco de outras complicações nos pacientes sob terapia antineoplásica.
Costa (1998) avaliou clinica e citologicamente a mucosa oral de 14 crianças com LLA entre as idades de 02 a 10 anos submetidas a quimioterapia. Estas foram divididas em dois grupos de 7 pacientes cada, sendo que um dos grupos fez uso de bochechos de clorexidina a 0,12 %. Nos resultados observou-se que uma criança do grupo de estudo e 5 do grupo controle apresentaram mucosite, caracterizada pela ocorrência inicial de eritema seguido de edema e formação de úlcera. As lesões se desenvolveram em um período de 2 a 4 dias após a administração do MTX e localizaram-se geralmente na mucosa labial e jugal. Na avaliação citológica não foram observadas modificações na relação núcleo-citoplasma, bem como no contorno da membrana nuclear e do citoplasma. Baseada nos resultados a autora sugeriu que bochechos de clorexidina a 0,12 % podem evitar o desenvolvimento ou minimizar a severidade da mucosite oral.
Segundo Wahlin (1989) a clorexidina deve ser utilizada com cautela, principalmente em crianças, em virtude da sua capacidade de induzir manchas na língua e nos dentes, alterar a sensação gustativa e promover inflamação temporária da glândula parótida. Devido ao seu alto conteúdo alcoólico, a clorexidina pode queimar os tecidos orais, aumentar a secura destes e prejudicar o reparo da mucosa danificada. De acordo com estes pesquisadores, para evitar os inconvenientes do uso desta solução em crianças, recomenda-se diluí-la em água para neutralizar um pouco o seu sabor desagradável e, desta forma, poder contar com a colaboração do paciente.
Symonds (1998) mencionou que alguns estudos têm revelado que o fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) e o fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), duas citocinas que promovem a proliferação e
diferenciação de precursores de neutrófilos e monócitos / macrófagos, além de aumentar as funções efetoras de neutrófilos maduros, podem estimular a proliferação celular nas membranas mucosas da orofaringe, reduzindo, assim, a ocorrência e/ou severidade da mucosite oral.
Bez et al. (1999) realizaram estudo para avaliar a eficácia de enxaguatórios de fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) no tratamento da mucosite oral, em 39 pacientes entre as idades de 17 e 61 anos, os quais receberam quimioterapia e radioterapia para neoplasias hematológicas e tinham desenvolvido mucosite oral severa, caracterizada pela presença de lesão recoberta por uma pseudomembrana ou pela presença de ulceração. O grupo de estudo foi constituído por 10 pacientes que realizaram enxaguatórios 3 vezes ao dia com GM-CSF, enquanto que, o grupo controle foi formado por 29 pacientes. Estes pesquisadores observaram que a duração dos episódios de mucosite severa, foi menor no grupo de estudo, ocorrendo, em média em um período de 7 a 23 dias, enquanto que, no grupo controle, a duração desses episódios foi de 5 a 42 dias. Baseados nesses resultados, os autores sugerem que enxaguatórios de GM-CSF podem ser eficazes no controle da mucosite oral em pacientes sob terapia antineoplásica.