Bibliography - Recent developments and future trends in Germany’s electricity market : an asses

As figuras a seguir mostram os valores médios ± erros padrões das atividades séricas das enzimas ALT, AST e ALP de ratos diabéticos tratados com diferentes doses de curcumina.

Como pode ser observado após a administração de STZ houve uma elevação nos níveis plasmáticos das enzimas marcadoras de toxicidade hepática (AST, ALT e ALP) devido ao quadro diabético (MORI et al., 2003; SATTAR et al., 2004).

Na figura 25 encontra-se a análise estatística dos valores obtidos para atividade ALT. Nota- se que no tempo inicial (0 dia de tratamento) todos os grupos apresentaram valores semelhantes de atividade enzimática. Podemos observar que na comparação intergrupos ao término do experimento, os grupos DTH2O e DTIOG apresentaram aumento na atividade da ALT devido ao dano hepático gerado pelo diabetes, já os grupos DTI, DTC 90mg, DTC 60mg revelaram valores menores (p<0,001) ao término do tratamento.

Quando se realiza a comparação intragrupos, nota-se que todos os grupos apresentaram um aumento significativo na atividade da ALT, após 31 dias de tratamento em relação ao tempo 0 (pareamento). Os grupos tratados com curcumina (60 e 90mg) e insulina apresentaram uma redução na atividade da ALT após o tratamento quando comparados aos grupos água e iogurte.

Figura 25. Efeito do tratamento crônico com curcumina sobre ALT (U/L) de ratos diabéticos.

Comparações intergrupos para um mesmo período (p<0,001) DTC 60mg vs. DTH2O e DTIOG  DTC 90mg vs. DTH2O; DTIOG DTI vs. DTH2O; DTIOG; DTC 30mg; DTC 60mg; DTC 90mg DTH20 DTIOG DTC30 DTC60 DTC90 DTI 0 100 200 300 400 500 600

*





#

Alanina amin

otr

ans

ferase (U/L)

0 31 dias de tratamento

78 Comparações temporais intragrupos (p<0,001)

* _DTH₂_{O em relação ao tempo 0}

* _{DTIOG em relação ao tempo 0}

* _{DTC 30mg em relação ao tempo 0} * _{DTC 60mg em relação ao tempo 0}

* _{DTC 90mg em relação ao tempo 0}

DTH2O: Grupo diabético tratado com água (1mL/dia/animal); DTIOG: Grupo diabético tratado com iogurte (1mL/dia/animal); DTC 30mg: Grupo diabético tratado com Curcumina (30mg/kg-pc/dia em 1mL de iogurte); DTC 60mg: Grupo diabético tratado com Curcumina (60mg/kg-pc/dia em 1mL de iogurte); DTC 90mg: Grupo diabético tratado com Curcumina (90mg/kg-pc/dia em 1mL de iogurte) e DTI: Grupo diabético tratado com insulina (4U/dia/animal).

Após 31 dias de tratamento observou-se também diferença da atividade sérica da enzima AST, quando comparamos os grupos de animais diabéticos, visto que tais níveis foram: insulina < curcumina 90mg < curcumina 60mg < curcumina 30mg < iogurte < água (figura 26). Isto nos permite propor que a curcumina 90mg foi capaz de diminuir a atividade da AST 35,41% quando comparada ao DTH2O. Na comparação intragrupos todos os grupos apresentaram diferenças significativas em relação ao diabetes sem tratamento no tempo 0. O grupo curcumina (90mg) e insulina os que mostraram menor atividade enzimática, uma vez que os valores da atividade da AST para os grupos DTC90 e DTI no tempo 0 eram de 101,376,06 e 90,759,90, e após o tratamento estes níveis foram de 310,1224,89 U/L e 248,7521,90 U/L em relação aos controles, que apresentam valores de 480,16101,28 U/L (grupo água) e 459,12103,71 U/L (grupo iogurte).

Figura 26. Efeito do tratamento crônico com curcumina sobre AST (U/L) de ratos diabéticos.

Comparações intergrupos para um mesmo período (p<0,001)  DTC 90mg vs. DTH2O; DTIOG

DTH2O DTIOG DTC30 DTC60 DTC90 DTI

0 100 200 300 400 500 600

*





Aspa

rt

at

o a

min

ot

ra

ns

fe

ra

se

(U/L)

0 31 dias de tratamento

79 DTI vs. DTH2O; DTIOG; DTC 30mg; DTC 60mg

Comparações temporais intragrupos (p<0,001) * _DTH₂_{O em relação ao tempo 0}

* _{DTIOG em relação ao tempo 0}

* _{DTC 30mg em relação ao tempo 0} * _{DTC 60mg em relação ao tempo 0}

* _{DTC 90mg em relação ao tempo 0}

* _{DTI em relação ao tempo 0}

Os valores relacionados à atividade sérica da enzima ALP estão apresentados na figura 27, com os resultados antes e após o tratamento. Pode-se observar que todos os grupos apresentam valores maiores na atividade da ALP em comparação ao grupo DTI. Em relação à comparação intragrupo observou-se que o tratamento com insulina foi eficiente a ponto de reduzir os danos gerados pelo diabetes. O grupo 90mg de curcumina que apresentou 738 123,20 no início do tratamento e 901,75 98,39 após 31 dias de tratamento, representando assim um aumento de 163 U/L, foi o grupo após o grupo insulina, que conseguiu controlar os danos causados pelo diabetes. Analisando o mesmo intervalo de tempo, o grupo controle água apresentou aumento de 521,63 U/L.

Como pode ser observado nas figuras 25 a 27 o modelo experimental de diabetes utilizado neste trabalho foi capaz de reproduzir a hepatotoxicidade verificada no diabetes que é demonstrado pelo aumento das enzimas AST, ALT e ALP. Pode-se observar também que houve uma elevação dos níveis séricos das enzimas nos grupos controle água e iogurte e o inverso para o grupo insulina. Relatos da literatura de Mori e colaborados (2003) confirmam nossos resultados, que também observaram um dano hepático causado pelo aumento da glicemia em ratos diabéticos e ARKKILA et al., (2001) observaram o mesmo efeito em humanos.

A administração de curcumina incorporada em iogurte na dose de 90mg/kg/dia promoveu redução na glicose sangüínea, bem como promoveu outras melhorias em parâmetros alterados no diabetes: redução nos valores de ingestão alimentar e hídrica, volume urinário, glicosúria, proteinúria, uréia urinária e triacilgliceróis, aumento do peso corporal e o conteúdo do glicogênio hepático. O tratamento com curcumina na dose de 90mg/kg levou a um menor dano hepático, uma vez, que as atividades enzimáticas AST, ALT e ALP foram menores quando comparados com os valores obtidos com os grupos água e iogurte. Os grupos tratados com curcumina em doses menores apresentaram melhorias em alguns parâmetros estudados no presente trabalho, porém o grupo

80 tratado com 90mg/kg/dia foi o que promoveu as principais melhorias no tratamento de animais diabéticos e que mais se aproximou dos resultados encontrados no grupo tratado com insulina.

Figura 27. Efeito do tratamento crônico com curcumina sobre a ALP (U/L) de ratos diabéticos.

Comparações intergrupos para um mesmo período (p<0,001)  DTC 90mg vs. DTH2O; DTIOG

DTI vs. DTH2O; DTIOG; DTC 30mg; DTC 60mg e DTC 90mg

Na tabela 6 podemos observar os parâmetros enzimáticos dos animais não-diabéticos. Observamos que os grupos não apresentaram diferenças estatísticas entre si, nem quando comparados antes e após o tratamento com curcumina na concentração de 90mg/kg-pc/dia.

Os resultados individualizados de cada parâmetro fisiológico e bioquímico analisado, para cada animal e, em cada dia de análise estão expressos em tabelas, apresentados no anexo deste trabalho. DTH20 DTIOG DTC30 DTC60 DTC90 DTI 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600





Fos

fa

ta

se

a

lc

al

in

a

(U

/L

)

0 31 dias de tratamento

Tabela 6. Médias dos parâmetros enzimáticos de ratos não-diabéticos obtidos durante 31 dias de

tratamento.

NTH2O: Grupo não-diabético tratado com água (1mL/dia/animal); NTIOG: Grupo não- diabético tratado com iogurte (1mL/dia/animal); NTC90mg: Grupo não-diabético tratado com curcumina 90mg (90mg/kg-pc/dia em 1 mL de iogurte).

AST (UI/L) ALT (UI/L) ALP (UI/L)

0 dia tratamento 31dias tratamento 0 dia tratamento 31 dias tratamento 0 dia tratamento 31 dias tratamento NTH2O 90.122.31 89.371.32 60.372.51 58.872.61 479.6225.50 481.3726.17 NTIOG 92.753.02 91.872.02 61.752.99 63.622.46 474.7518.04 475.6226.64 NTC90mg 94.873.81 94.873.81 66.753.03 67.374.30 480.3723.52 482.6218.17

83 A curcumina apresenta efeito hipoglicemiante quando administrada, em extrato etanólico (NISHIYAMA et al. 2005), incorporada a carboximetilcelulose (SHARMA, et al., 2006) em suspensão aquosa (ARUN; NALINI, 2002; HUSSEIN; ABU-ZINADAH, 2010) ou mesmo misturada na ração alimentar (NARAYANNAMY, et al., 2003).

Nossos resultados mostraram que houve redução do ganho do peso corporal nos ratos diabéticos tratados com água ou iogurte, ou seja, ratos sem tratamento e com insuficiência insulínica; sem melhora alguma no quadro diabético (Figura 11). A perda de peso ocorre pela degradação ou perda de proteínas estruturais, uma vez que há indisponibilidade de hidratos de carbono para obtenção de energia, e pela lipólise, o que também pode influenciar na redução do peso corporal (SARKAHIL et al., 2007).

Nos animais diabéticos tratados com curcumina 60 e 90 mg/kg/dia e insulina observamos um aumento no ganho de peso corporal; a melhoria no ganho de peso corporal tem sido atribuída à diminuição da proteólise e perda de água, aumento da síntese protéica, e da lipogenêse (MIGLIORIN; KETTELHUT, 1999), dados estes que podem ser confirmados em nossos experimentos: com o peso dos músculos e tecido adiposo (Figura 15 e 16); pela redução do consumo alimentar (Figura 12) atribuída ao melhor aproveitamento da glicose; e sua baixa eliminação na urina (Figura 17) pela diminuição da ingestão hídrica (Figura 13) resultando no melhor aproveitamento da glicose diminuindo a perda de água, conseqüentemente com diminuição da pressão osmótica via osmorreceptores; e com redução do volume urinário, (Figura 14) da uréia (Figura 20) e corpos cetônicos.

Outro mecanismo a ser considerado para o ganho de peso é o aumento dos níveis de leptina plasmática, pois já foi observado em camundongos tratados com curcumina uma correlação positiva com os níveis de leptina e insulina, uma vez que a insulina induz a sua síntese e secreção (WELLHOENER et al., 2000) durante a regulação do metabolismo de glicose em adipócitos (WABITSCH et al., 1996), contudo neste estudo não obtivemos uma evidência direta sobre o tratamento com curcumina e os níveis de insulinemia.

Nosso trabalho substancia estes dados pela observação do efeito hipoglicemiante com o tratamento do iogurte suplementado com curcumina (Figura 17). Vários mecanismos têm sido propostos para justificar a diminuição dos níveis de glicose dos animais diabéticos tratados com curcumina. Um destes mecanismos envolve o aumento da atividade da enzima glicoquinase que é ativada quando os níveis intracelulares de glicose estão elevados, transformando-a em glicose-6- fosfato a qual pode ser destinada a síntese de glicogênio hepático (SEO et al., 2008). Estes dados corroboram com os nossos resultados, uma vez, que observamos um aumento dos níveis de

84 glicogênio hepático no grupo de animais tratados com curcumina na concentração de 90mg/kg-dia (Figura 24).

Outra possível justificativa para a redução dos níveis glicêmicos pela curcumina seria o aumento da atividade da hexoquinase, e assim da glicólise e conseqüentemente maior utilização da glicose para produção de energia; além disso, a curcumina poderia auto regular a atividade da hexoquinase mantendo níveis críticos de glicose-6-fosfato, necessários para a produção de ATP e NADH (NARAYANNAMY et al., 2003).

Outra via pela qual a curcumina reduz os níveis de glicose plasmática pode ser devido à infra-regulação das enzimas neoglicogênicas, inibindo a atividade da glicose-6-fosfatase (G6Pase) (NARAYANNAMY, et al., 2003; FUJIWARA et al., 2008; SEO et al., 2008) e fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) (FUJIWARA, et al., 2008).

Outra hipótese pela qual podemos sugerir que a curcumina reduziu os níveis de glicose seria ainda atribuída à sua capacidade antioxidante (YOUSSEF et al., 2004; AK, GÜLÇIN, 2008), desta forma, podemos supor uma degradação parcial nas células -pancreáticas pela STZ e assim o tecido endócrino remanescente ainda secretaria pequenas quantidades de insulina, visto que a insulina controla principalmente a via glicolítica através da regulação da entrada de glicose nas células e posterior fosforilação da glicose para o metabolismo, mantendo assim a homeostasia (BIHARI et al., 1997).

Esta propriedade antioxidante da curcumina, supostamente poderia também estar diminuindo os níveis de glicose plasmática, através da ativação da AMP kinase, suprimindo a expressão gênica de G6Pase e PEPCK inibindo assim a produção de glicose hepática independente da insulina (SEO et al., 2008), uma vez que as espécies reativas de oxigênio participam deste processo. Em estudos com o revesterol um potente antioxidante, foi observado à ativação da AMP kinase, assim como polifenóis que mostraram uma potencialidade de 50-200 vezes maior do que a metformina (ZANG et al., 2006), que atua reduzindo a neoglicogênese e aumentando a sensibilidade à insulina.

Apesar dos mecanismos sugeridos acima a curcumina não reduziu os níveis de glicose plasmática nos animais não-diabéticos (Tabela 5), sugerindo assim, que pelo menos em parte o mecanismo da curcumina seja independente da insulina. Alguns estudos “in vitro” demonstraram que a insulina (10nM) atingiu um platô de inibição da neoglicogenese em hepatócitos; após adição de 25M de curcumina, houve um aumento da ação inibitória da neoglicogenese, demonstrando que a curcumina agiu em uma via independente da insulina (FUJIWARA et al., 2008). Este mecanismo de redução dos níveis de glicêmicos, independente da insulina, é também observado por fármacos

85 hipoglicemiantes como a metformina (biguanidas). Outros estudos realizados sugerem também um efeito sinérgico anti-hiperglicêmico entre a curcumina e a insulina no metabolismo muscular em cultura de mioblastos de camundongos (KANG & KIM, 2010).

O aumento significativo nas reservas de glicogênio hepático causado pela curcumina (90 mg/kg-pc/dia) (Figura 24) pode ser atribuída, pelo menos parcialmente, à sua ação inibitória da glicogênio sintetase quinase-3(BUSTANJI et al., 2005), sendo está uma enzima reguladora do metabolismo do glicogênio (FRAME & COHEN, 2001; DOBLE & WOODGETT, 2003). 

Podemos observar que o grupo tratado com insulina exógena foi capaz de influenciar no metabolismo de carboidratos, provavelmente inibindo a glicogenólise e a gliconeogênese e ativando a glicogênese, além de aumentar a captação de glicose pelos tecidos insulina-dependentes levando à normoglicemia (Figura 17).

Os menores níveis de glicosúria observados nos grupos curcumina 90mg/kg-pc/dia e insulina (Figura 18) são devido ao melhor aproveitamento da glicose pelos animais diminuindo seus níveis plasmáticos e conseqüente excreção e assim aumentando assim suas reservas de glicogênio (Figura 24).

A melhora no metabolismo protéico também pode ser observada, já que houve redução na excreção de uréia urinária (Figura 20) devido provavelmente à redução da proteólise e/ou aumento da síntese protéica, reduzindo assim o aporte de aminoácidos para a neoglicogênese. Os níveis menores de proteinúria (Figura 19) é um indicativo da melhoria no quadro diabético, pois se trata de um indício de melhora na função renal, altamente prejudicada nesta síndrome.

A síndrome DM também está associada à dislipidemias (ADIELS et al., 2006; MARTIN et al., 2006), com níveis elevados de colesterol, TAG, lipoproteína de baixa densidade (LDL), e níveis reduzidos de HDL (CULLE et al., 1999).

Os níveis elevados de lipídios no diabetes são devidos à maior mobilização de ácidos graxos livres (AGL), uma vez que a insulina inibe a lípase hormônio sensível (CHAMPE et al., 2006). Os níveis elevados de colesterol em diabéticos pode ser devido ao aumento da atividade da hidroximetilglutaril CoA redutase (HMG-CoA), que catalisa a etapa limitante da biosíntese de colesterol (KEDAR; CHAKRABARTI, 1982).

Na síndrome diabética, a deficiência de insulina é responsável pela ação de hormônios lipolíticos no tecido adiposo. Uma vez que a insulina inibe a lípase hormônio sensível no tecido adiposo e reduz a lipólise. A redução na atividade da lípase lipoprotéica, envolvida na captação de lipoproteínas circulantes ricas em TAG, ou seja, quilomicrons e VLDL pelos tecidos extra

86 hepáticos, ocorrendo assim um aumento dos níveis de TAG (RAVI et al., 2005), que poder ser observado em nossos grupos de animais tratado com água ou iogurte (Figura 21).

Podemos observar em nosso estudo que houve um aumento dos TAG, colesterol e os níveis de colesterol-HDL nos grupos DTH2O, DTIOG, DTC30, DTC90, onde este distúrbio no metabolismo lipídico indica um defeito ou excesso no metabolismo de uma ou mais lipoproteínas (AKULA et al., 2003). Somente observamos a redução dos níveis de TAG com um p<0,05 quando comparamos os grupos DTH2O vs. DTC 90mg e o grupo DTI com os demais grupos (p<0,001) (Figura 21). Ratos diabéticos tratados com diferentes concentrações de curcumina (50, 150 e 250 mg/kg-pc/dia) suspensa em carboximetilcelulose, durante 7 semanas mostraram redução nos níveis plasmáticos de glicose, de colesterol e de TAG (NA et al., 2010).

Estes mesmos resultados também foram observados por ASAI; MIYAZAWA (2008) que justificam a redução dos TAGs pelo aumento da acil-CoA oxidase hepática (ACO), responsável pelo primeiro passo oxidativo dos ácidos graxos. Assim foi proposto que a curcumina estimula a oxidação de ácidos graxos, para o efeito anti-diabético ao invés da adipogênese, contribuindo para a hipolipidemia em animais (ASAI; MIYAZAWA, 2008; SEO et al., 2008) e em humanos (SONI; KUTTAN, 1992).

A diminuição dos níveis de colesterol pela curcumina (Figura 22) pode ser atribuída à estimulação da atividade da colesterol-7--hidroxilase que participa da síntese de ácidos biliares catalisando a introdução de um grupo hidroxila no carbono 7 do núcleo esteróide (BABU; SRINIVASAN, 1997); em nossos resultados observamos um redução dos níveis de colesterol pelos grupos tratados com curcumina em relação aos grupos tratados com água ou iogurte, porem não foi demonstrada significância estatística após 31 dias.

É conhecido que o diabetes “per se” eleva a atividade das enzimas hepáticas como AST, ALT e ALP, contribuindo assim para explicar seu envolvimento no metabolismo energético, uma vez que a ALT e AST desempenham um papel na gliconeogenese. No diabetes, as reservas de glicogênio no fígado e músculos estão diminuídas, e em contrapartida, as atividades da AST e ALT são utilizadas para produzir glicose de forma alternativa (MORI et al., 2003).

O grupo tratado com curcumina 90mg/kg-pc/dia apresentou uma redução significativa em relação aos grupos tratados com água ou iogurte com um p<0,001, para todas as enzimas analisadas, a literatura confirma estes achados, pois HUSSEIN; ABU-ZINADAH, 2010 observaram que a glicemia, HbA1c e atividades das enzimas AST e ALT decorrente da administração da STZ, se apresentaram-se significativamente elevadas em animais diabéticos após administração da STZ, contudo estes parâmetros foram restaurados para próximo dos valores de animais não-diabéticos

87 após o tratamento com extrato etanólico de curcumina (80 mg/kg-pc/dia), via oral, durante 7 semanas.

A redução na atividade das enzimas hepáticas pelos grupos curcumina 90mg/kg-pc/dia e insulina (Figura 25 a 27) indica uma melhor resposta dos hepatócitos induzida pelas complicações do diabetes, uma vez, que o retorno das atividades séricas das enzimas transaminases para valores próximos dos animais normais ocorre pela regeneração do parênquima e regeneração dos tecidos hepáticos e renais (SHAHIDI; WANASUNDARA, 1992).

Considerando o conjunto dos resultados obtidos neste trabalho podemos constatar o efeito anti-diabético da curcumina incorporada ao iogurte.

89 Com estes estudos pudemos verificar que a curcumina reduz os níveis de glicose plasmática e os danos hepáticos ocasionados pelo diabetes, sendo assim a adição dos nossos resultados a os da literatura, podemos observar que a curcumina incorporada ao iogurte possui uma atividade anti- diabética, pois melhora todos os sintomas clássicos do diabetes.

Esses resultados abrem perspectivas para a utilização do iogurte como veículo para o tratamento do diabetes com curcumina, sem ou mesmo como coadjuvante da insulina.

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In document Recent developments and future trends in Germany’s electricity market : an assessment of recent market developments on electricity prices and market stakeholders (sider 83-91)