O desenvolvimento de medicamentos é um processo por etapas que inclui a avaliação dos resultados relativos à qualidade do medicamento, os seus resultados pré clínicos (ou não clínicos) e clínicos, com informação recolhida respectivamente em animais e no Homem.
Os primeiros ensaios de exposição no Homem são estudos de dose única, seguidos de escalonamento de dose e ensaios de administração reiterada (ou dose repetida) de curta duração, que se destinam a avaliar parâmetros farmacocinéticos e de tolerância (Estudos de Fase I – Ensaios de farmacologia humana). Estes ensaios são normalmente efectuados em voluntários sãos, mas podem incluir doentes.
A próxima fase do desenvolvimento clínico consiste em ensaios de eficácia exploratória e ensaios de segurança em doentes (Ensaios de fase II – Estudos terapêuticos exploratórios). Esta fase é seguida de ensaios confirmatórios da eficácia e segurança, na população com a patologia (Ensaios de Fase III – Ensaios terapêuticos confirmatórios). (ICH M3 2000)
Os objectivos da avaliação não clínica da segurança incluem a caracterização dos efeitos tóxicos relativos a órgãos-alvo, a dependência da dose, a relação com a exposição e potencial reversibilidade.
Utilidade dos resultados não clínicos farmacológicos e toxicológicos: • Identificação de órgãos e tecidos-alvo
• Identificação da necessidade de monitorização específica • Identificação do perfil toxicológico
• Selecção de doses e regimes iniciais
Esta informação é fundamental para a determinação de uma dose inicial segura, nos ensaios clínicos, e para a identificação dos parâmetros que devem ser monitorizados, na avaliação de potenciais efeitos adversos.
As diferentes possibilidades de correlação entre resultados clínicos e não clínicos encontram-se representadas seguinte na matriz de confusão (Tabela 5.2)
Tabela 5.2: Efeito preditivo dos dados toxicológicos animais (Matriz de confusão – correlação da dados clínicos e não clínicos)
Toxicidade Humana Presença Ausência Presença A B Toxicidade Animal Ausência C D
As situações A, B, C e D apresentados na tabela de contingências, representam os diferentes resultados da comparação dos dois modelos (toxicidade humana e animal). As diferentes situações entre a correlação dos dados clínicos (humanos) e não clínicos (animais) serão:
A. representa os “verdadeiros positivos”, em que existe toxicidade animal e em que os dados clínicos confirmam a sua ocorrência.
B. diz respeito aos “falsos positivos”, ou seja, existem dados de toxicidade animal, mas os dados clínicos não detectam ou confirmam.
C. representa os “falsos negativos” – o modelo animal não detecta toxicidade, mas a sua presença é assinalada nos dados clínicos.
D. representa os “verdadeiros negativos”, isto é, não foi determinada toxicidade no modelo animal e a sua presença também não foi detectada nos dados de observação clínica.
Da explicação apresentada facilmente se compreende que num modelo de avaliação baseado na correlação entre resultados clínicos e não clínicos, existem dois tipos de erro de previsão possíveis: os falsos positivos, ou erros de tipo I, e os falsos negativos, ou erros de tipo II.
A previsão dos efeitos clínicos com base no modelo de avaliação de dados toxicológicos animais, não é isenta de dúvidas e por esta razão a situação pediátrica – com as alterações inerentes ao desenvolvimento – representa um desafio ainda maior. Juntamente com dados clínicos, os estudos pré-clínicos poderão constituir uma mais valia para detectar efeitos no desenvolvimento e para gerar sinais de potenciais efeitos adversos, para seguimento e monitorização (follow up) em ensaios clínicos ou uso clínico.
A norma orientadora “Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trails for pharmaceuticals” (ICH M3 2000) harmoniza os requerimentos para ensaios não clínicos de segurança, necessários para apoiar o desenvolvimento de ensaios clínicos de medicamentos no homem. As suas recomendações incluem os seguintes ensaios:
5.3.1 FARMACOLOGIA DE SEGURANÇA
Os ensaios de farmacologia de segurança investigam potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis, sobre as funções fisiológicas vitais. Devem integrar a avaliação do sistema cardiovascular, respiratório e nervoso central e ser efectuados antes da exposição humana. Esta avaliação pode ser integrada nos estudos de toxicidade, ou conduzida separadamente.
5.3.2 TOXICOCINÉTICA E FARMACOCINÉTICA
A toxicocinética pretende descrever a exposição sistémica no animal e a sua relação com a toxicidade. O conhecimento sobre a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco é fundamental para a interpretação dos estudos farmacológicos e toxicológicos e para comparar as possíveis vias metabólicas (animal/Homem) e a sua relevância clínica. Os dados relativos à exposição em animais deverão ser avaliados antes dos ensaios clínicos.
5.3.3 ESTUDOS DE TOXICIDADE
TOXICIDADE AGUDA
Os ensaios de toxicidade aguda (dose única) permitem analisar resultados como a toxicidade intrínseca (aguda); a relação dose/efeito, a definição da dose apropriada; os sinais e sintomas de sobredosagem e a espécie apropriada para os ensaios, entre outros. A toxicidade aguda (dose única) deverá ser avaliada em duas espécies de mamíferos, antes da exposição humana.
TOXICIDADE DE DOSE REPETIDA
Os estudos toxicológicos de administração reiterada (toxicidade crónica) podem ser de curta ou longa duração e permitem analisar a relevância para o Homem dos efeitos
adversos; definir as margens de segurança e assegurar o desenvolvimento clínico paralelo, entre outras.
Deverá ser avaliada em duas espécies de mamíferos (uma espécie não roedora). A duração dos ensaios de toxicidade de dose repetida está relacionada com a duração do tratamento, indicação terapêutica e duração do ensaio clínico. (ICH M3 2000) Recomenda-se que a duração destes ensaios seja igual ou superior à duração do ensaio clínico em humanos.
Duração dos ensaios de toxicidade de dose repetida na União Europeia: • Para permitir a realização de ensaios de fase I e II
2 semanas em roedores e não roedores para ensaios de dose única.
2 semanas em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 2 semanas. 1 mês em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 1 mês.
3 meses em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 3 meses. 6 meses em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 6 meses.
6 meses em roedores e crónica em não roedores para ensaios com a duração superior a 6 meses. • Para permitir a realização de ensaios de fase III
1 mês em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 2 semanas. 3 meses em roedores e não roedores para ensaios com a duração de até 1 mês.
6 meses em roedores e 3 meses em não roedores para ensaios com a duração de até 3 meses. 6 meses em roedores e administração crónica em não roedores para ensaios com duração superior a 3 meses.
5.3.4 GENOTOXICIDADE
A avaliação da genotoxicidade – potencial mutagénico – deverá estar concluída antes da primeira exposição em humanos.
Pode incluir testes in vitro para avaliação de alterações cromossómicas ou mutações, e ensaios adicionais no caso de resultados positivos ou inconclusivos.
Os resultados do conjunto de ensaios de genotoxicidade42 devem estar disponíveis
antes do início dos ensaios clínicos de fase II.
42 ICH Topic S 2 B - Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals, CPMP/ICH/174/95 -
Note for guidance on genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals, March 1998, <http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/017495en.pdf> [Acesso em 2006]
5.3.5 TOLERÂNCIA LOCAL
A sua avaliação (caso seja necessária) deverá estar concluída antes da exposição no Homem, podendo fazer parte dos estudos de toxicidade geral. A via de administração em animais deverá ser relevante, em relação à via de administração clínica proposta.
5.3.6 CARCINOGENICIDADE
Os ensaios de carcinogenicidade destinam-se a avaliar o potencial tumorigénico do medicamento. Antes da realização de ensaios clínicos, normalmente não são requeridos os estudos completos de carcinogenicidade (excepto quando existem razões para a sua avaliação). As condições a que devem obedecer estes ensaios43
determinam que (sendo necessários) poderão ser concluídos após a aprovação do medicamento.
5.3.7 TOXICIDADE REPRODUTIVA
A avaliação da toxicidade reprodutiva permite antecipadamente revelar qualquer efeito na reprodução dos mamíferos, sendo investigada com exposição desde a concepção até à maturidade sexual (ICH S5 1994)
A necessidade de estudos específicos de toxicidade reprodutiva depende da população que será exposta ao medicamento.
No caso de homens e mulheres não férteis (ex. esterilizadas ou pós menopáusicas) poderão ser incluídos em ensaios de fase I e II desde que tenha sido feita uma avaliação relevante dos órgãos reprodutores masculinos/femininos, nos ensaios de toxicidade de dose repetida.
Antes do início dos ensaios de fase III, deverá ser efectuado um ensaio da fertilidade masculina.
No caso de mulheres em idade fértil, a possível exposição embrionária/fetal não intencional (sem conhecimento dos potenciais riscos/benefícios envolvidos) poderão limitar a sua inclusão em ensaios clínicos.
43 ICH Topic S 1 A - The Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, CPMP/ICH/140/95 - Note for guidance
on the need for carcinogenicity studies of Pharmaceuticals, July 2006, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/014095en.pdf, [Acesso em 2006]
Existem actualmente diferenças regionais (EUA, EU e Japão) relativas ao início dos estudos de toxicidade reprodutiva, para permitir a inclusão de mulheres em idade fértil, nos ensaios clínicos. Nas 3 regiões, os resultados dos estudos de toxicidade relativa ao desenvolvimento pré e pós-natal, deverão ser submetidos com o pedido de autorização do medicamento. No caso de mulheres em idade fértil (que não utilizem métodos de controle da natalidade) ou mulheres grávidas, será necessário o conjunto completo de estudos de toxicidade reprodutiva (todos os segmentos) e de genotoxicidade, antes da sua inclusão em qualquer ensaio clínico.
Na Tabela 5.3 apresenta-se um resumo dos estudos não clínicos descritos na norma orientadora “Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trails for pharmaceuticals” (ICH M3 2000)
Tabela 5.3: Estudos não clínicos necessários para iniciar ensaios clínicos (ICH M3 2000) Fases dos ensaios
clínicos
Tipos de estudos não clínicos necessários para iniciar
ensaios clínicos
Características
Ensaios clínicos de fase I
(farmacocinética, tolerância) Farmacologia de segurança Toxicidade aguda em duas espécies de mamíferos Toxicidade de dose repetida com duração dependente da duração do ensaio clínico Tolerância local, Genotoxicidade in vitro.
No final do ensaio de fase I devem ser conhecidos dados de farmacocinética. Se o ensaio de fase I for realizado em mulheres em idade fértil ou mulheres grávidas, são também necessários estudos de toxicidade reprodutiva em todos os segmentos (I, II e III) e o conjunto completo de testes de genotoxicidade.
Se o ensaio for realizado em população pediátrica, são também necessários todos os segmentos da reprodução, e todos os testes de genotoxicidade. Devem ser considerados estudos em animais jovens e estudos de carcinogénese.
Ensaios clínicos de fase II (explorar a eficácia e avaliar a segurança)
Estudos de toxicidade de dose repetida com a duração dependente do ensaio Conjunto completo dos testes de genotoxicidade.
Ensaios clínicos de fase III (confirmar a eficácia e a segurança)
Estudos de toxicidade de dose repetida com duração dependente da duração do ensaio
Fertilidade masculina
Se os ensaios forem realizados em mulheres em idade fértil são, também, necessários estudos para determinação de efeito sobre a fertilidade feminina (segmento I), para além dos testes de teratogenicidade.
Considerar a necessidade de estudos de carcinogenicidade e estudos em animais jovens.
As características gerais dos diferentes estudos não clínicos apresentados, encontram-se referidas na Tabela 5.4. Nela são referidas as principais normas orientadoras relativas aos ensaios não clínicos, apresentados em função da fase de desenvolvimento do medicamento.
Tabela 5.4: Características dos ensaios não clínicos em função da fase de desenvolvimento do medicamento
Fase de desenvolvimento do medicamento
Tipo / características do ensaio não clínico Normas orientadoras Farmacologia de segurança
Ensaios clínicos de fase I Avaliação da toxicidade sobre o SNC (roedor), sistema cardiovascular (cão) e respiratório (roedor)
Estudos acessórios baseados nos resultados preliminares destes estudos ou nos resultados de toxicidade
ICH S7A1
ICH S7B2
Ensaios clínicos de fase II e III Necessidade de estudos estabelecida caso a caso, em função dos resultados clínicos obtidos anteriormente
Genotoxicidade Ensaios clínicos de fase I Testes in vitro.
Sem necessidade de testes in vivo, excepto quando os resultados sejam positivos ou inconclusivos
ICH M3 2000 ICH S2A3
ICH S2B4 Ensaios clínicos de fase II e III Testes in vivo em roedores (micronúcleo da medula óssea) ICH M3 2000
ICH S2A3
ICH S2B4
Toxicidade (aguda e de dose repetida)
Ensaios clínicos de fase I Roedores (normalmente o rato) e não roedores (normalmente o cão) até 1 mês. Toxicidade aguda – duas espécies (possível o escalonamento da dose)
ICH M3 2000
Ensaios clínicos de fase II Rato e cão até 6 meses ICH M3 2000 Ensaios clínicos de fase III Cão (9 ou 12 meses)
Carcinogenicidade
ICH M3 2000
Toxicidade reprodutiva Ensaios clínicos de fase I e II
Homem e mulher não fértil
Mulher em idade fértil Mulher grávida
Sem necessidade de ensaios, desde que exista avaliação dos órgãos reprodutores masculinos/femininos, nos ensaios de toxicidade.
Normalmente necessário o conjunto completo de estudos de toxicidade reprodutiva (todos os segmentos). Diferenças regionais nos requerimentos para inclusão em ensaios clínicos.
ICH M3 2000 ICH S5 1994
ICH M3 2000 ICH S5 1994
Ensaios clínicos de fase III
Homem Necessidade de estudos de fertilidade masculina ICH M3 2000
1
ICH Topic S 7 A - Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals, CPMP/ICH/539/00 - Note for guidance on safety pharmacology studies for human pharmaceuticals, June 2001, <http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/053900en.pdf>, [Acesso em 2006]
2
CH Topic S 7 B - CPMP/ICH/423/02 - Note for guidance on the nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals, Nov 2005 <
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/042302en.pdf>, [Acesso em 2006] 3
ICH Topic S 2 A - Genotoxicity: Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals (CPMP/ICH/141/95) Note for guidance on genotoxicity: specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals, April 1996,
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/014195en.pdf, [Acesso em 2006] 4
H Topic S 2 B - Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals, CPMP/ICH/174/95 - Note for guidance on genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals, March 1998,