A norma orientadora “Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trails for pharmaceuticals” (ICH M3 2000) anteriormente apresentada, refere-se aos ensaios em pediatria no seu ponto 11:
• Quando os doentes pediátricos são incluídos em ensaios clínicos, os resultados de segurança da exposição prévia em adultos representam a fonte de informação mais relevante e estão normalmente disponíveis antes dos ensaios clínicos em crianças.
• Antes da exposição em crianças deverão também estar disponíveis os resultados dos ensaios de toxicidade de dose repetida, o conjunto completo de ensaios de toxicidade reprodutiva e o conjunto completo de ensaios de genotoxicidade.
• Os ensaios em animais jovens devem ser considerados caso a caso e especialmente quando os resultados dos ensaios em animais adultos, ou os de segurança clínica, se revelarem inconclusivos ou insuficientes.
• Os ensaios de carcinogenicidade deverão ser considerados antes da exposição prolongada na população pediátrica.
Relativamente à avaliação da segurança em pediatria, a norma orientadora “CHMP/EWP/147013/2004/Corr. Guideline on the role of the pharmacokinetics in the development of medicinal products in the paediatric population” (EMEA 2006c) refere que a exposição ao fármaco em doentes pediátricos, deverá ser avaliada pela comparação com os dados obtidos nos ensaios não clínicos, recorrendo se necessário à utilização de animais jovens.
Existem efeitos adversos e interacções farmacológicas que ocorrem nas crianças e não os adultos, devido ao facto dos sistemas em desenvolvimento responderem de forma diferente, em relação aos organismos adultos e com uma maturação completa. Por outro lado, o processo dinâmico de crescimento e desenvolvimento pode não manifestar o efeito adverso de forma aguda, mas apenas numa fase tardia do crescimento e maturação (ICH E11 2001). Este possível atraso na manifestação do efeito adverso farmacológico, implica a necessidade de monitorização sistemática após exposição. Na população pediátrica a avaliação de segurança deverá incluir estudos de monitorização a longo prazo, para avaliar os possíveis efeitos
farmacológicos no desenvolvimento esquelético, comportamental, cognitivo, sexual e imunológico. (ICH E11 2001).
O desenvolvimento de medicamentos para crianças exige com frequência considerações especiais relativamente ao programa de ensaios de segurança não clínicos, porque os dados resultantes da população adulta e animais podem não ser facilmente extrapolados para a situação pediátrica.
Os resultados dos ensaios de farmacocinética são fundamentais para permitir uma adequada extrapolação das doses terapêuticas, entre diferentes populações. Da mesma forma, a farmacocinética associada à avaliação toxicológica (toxicocinética) é importante para estabelecer parâmetros de avaliação nos ensaios não clínicos.
A avaliação do risco (e margem de segurança) em medicamentos pediátricos encontra-se esquematizada na Figura 5.1. Este esquema tenta elucidar a importância dos dados farmacocinéticos, na avaliação da segurança dos medicamentos, na população pediátrica. Nele se apresenta o papel ideal dos dados de farmacocinética (PK) e de farmacodinamia (PD), na avaliação do perfil biocinético do medicamento para crianças.
Avaliação do risco em medicamentos
Eficácia e efeitos adversos Farmacocinética
Margem Segurança = AUC NOAEL/ AUC adulto
Farmacocinética / Toxicocinética
Toxicologia
AUC adulto AUC NOAEL Dose terapêutica
(mg/Kg/dia)
NOAEL (mg/Kg/dia)
Dose terapêutica criança (mg/Kg/dia)
Eficácia e efeitos adversos
Margem Segurança criança= AUC NOAEL jovem/ AUC criança
Farmacocinética / Toxicocinética
AUC criança AUC NOAEL jovem
Toxicologia
NOAEL (mg/Kg/dia)
Efeito Exposição interna Exposição externa
Animal
Animal jovem Homem
Criança
Figura 5.1: A avaliação da segurança / risco em medicamentos para crianças (Adaptado de Zwart et al. 2004)
Os riscos da administração de fármacos a crianças são diferentes dos observados em adultos, como resultado dos seguintes factores (Zwart et al. 2004):
Exposição interna – Refere-se ao perfil farmacocinético, sendo afectado pelas diferenças fisiológicas existentes entre adultos e crianças.
Efeito farmacológico – Refere-se ao perfil farmacodinâmico – resultado da exposição interna ao fármaco – que pode ser diferente entre adultos e crianças, sendo amplamente influenciado pela sensibilidade alterada dos tecidos/sistemas de rápido desenvolvimento (“intervalos de sensibilidade”) da criança, em relação ao adulto. Os dados dos ensaios não clínicos (estudos de toxicidade em roedores e não roedores) – incluindo parâmetros toxicocinéticos – permitem conhecer o NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) para determinado fármaco. Desta forma obtêm-se informação acerca da exposição interna ao fármaco – expressa pela concentração sanguínea da referida dose (AUC NOAEL). A relação entre esta exposição e a exposição
determinada no homem (após a dose terapêutica máxima) representa a chamada “margem terapêutica” – válida apenas em adultos. (Figura 5.1)
Os modelos baseados em animais jovens são utilizados para a determinação da exposição interna no animal jovem (AUC NOAEL) que seja relevante para a população
pediátrica. A relação entre a exposição no animal jovem e a exposição extrapolada dos resultados clínicos em adultos (ou determinada por ensaios PK pediátricos) permite determinar uma “margem terapêutica” adequada para a população pediátrica (Figura 5.1).
A integração das diferenças farmacodinâmicas nos processos farmacocinéticos, de forma a um prever um efeito farmacológico, é extraordinariamente difícil. Poderão ser utilizados modelos farmacocinéticos baseados na fisiologia (PBPK – Physiologically based pharmacokinetic) que são modelos preditivos acerca do comportamento do fármaco no organismo imaturo (comportamento caracterizado por relações não lineares) (Zwart et al. 2004).
Estes programas PBPK podem ajudar a prever a exposição interna na criança com uma idade específica (AUC Criança), sendo depois comparada com a exposição interna
no animal (AUC NOAEL) e permitir calcular a margem de segurança na criança (que será
comparada com a do adulto). Estes modelos assumem que a relação ente os parâmetros PK e a biodinâmica dos efeitos adversos são semelhantes em adultos e crianças, o que nem sempre se verifica (Zwart et al. 2004). Os resultados relativos à
exposição interna em animais adultos (AUC NOAEL) não serão suficientes para estimar
uma margem de segurança em crianças. Em muitos casos a exposição interna tem que ser avaliada em animais jovens (Zwart et al. 2004).
De acordo com as guidelines para o desenvolvimento de fármacos para a população pediátrica (CDER 1998, EMEA 2006c), é necessária informação em relação à exposição interna na criança (AUC Criança). Este dado é muito útil para o ajuste da dose
na criança, com base nas diferenças farmacocinéticas que possam existir entre o adulto e a criança. No entanto, o ajuste da dose baseado apenas em parâmetros farmacocinéticos implica que a relação entre parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos (entre adultos e crianças), é idêntica, o que não é correcto.
A maior preocupação surge pelo facto da exposição se efectuar durante os processos de desenvolvimento, a qual pode resultar em efeitos graves (irreversíveis) no organismo em desenvolvimento. Desta forma, mesmo que seja avaliada a exposição interna em animais jovens, a questão dos “intervalos de sensibilidade” permanece por avaliar (pois estas poderão ser diferentes entre o homem e o animal).
Na avaliação da segurança em ensaios não clínicos, o que é valido para um adulto não o será certamente quando entramos no âmbito da pediatria. Assim, a exposição durante os “intervalos críticos” e sensíveis do desenvolvimento, deverá merecer uma atenção especial e ser integrada na avaliação do risco em medicamentos para crianças.