Allmänt stöd, intensifierat stöd och särskilt stöd – samt tillägundervisning og

SUBSTITUTOS LACRIMAIS

O termo lágrimas artificiais refere-se principalmente aos produtos vendidos sem prescrição médica, cuja finalidade é substituir e/ou suplementar o filme lacrimal natural, mas não permitir que a fisiopatologia subjacente do DED seja tratada (Jones et al., 2017; Marshall e Roach, 2016). Os substitutos lacrimais incluem uma variedade de produtos para atingir uma ou mais camadas do filme lacrimal e todos têm uma composição principal semelhante (Jones et al., 2017). As lágrimas artificiais devem ter vários benefícios a curto prazo, não devem irritar o olho, devem melhorar a lubrificação ocular, diminuir a evaporação do filme lacrimal, têm um bom tempo de retenção e não alteram a ótica do olho. O objetivo final é evitar danos à córnea e aliviar os sintomas com poucos efeitos colaterais. Lágrimas artificiais sendo aplicadas a um ambiente comprometido, sua composição é muito importante para ser bem tolerada. A base aquosa é o componente mais abundante, para melhorar seu tempo de lubrificação e retenção na superfície ocular, vários melhoradores de viscosidade são geralmente incorporados (Hopkins, 2007; Jones et al., 2017). Cada lágrima artificial varia em termos de composição, viscosidade, duração de ação, presença ou ausência de conservante, osmolaridade e pH (Tong et al., 2012).

Geralmente têm um pH de 6,5 a 7,5, próximo do pH das lágrimas humanas (Marshall e Roach, 2016).

Formas de dosagem oftálmica convencionais tais como gotas oculares (formuladas como soluções ou suspensões), gel e pomadas são preferidas para administrar fármacos à superfície ocular. Sua relativa facilidade de uso, não são invasivo, seu baixo custo de produção e sua facilidade de fabricação oferecem vantagens inegáveis. No entanto, as soluções aquosas oculares experimentam um tempo de contato muito curto com a superfície ocular, devido à rápida drenagem nasolacrimal, resultando em baixa biodisponibilidade ocular (Al-Kinani et al., 2018).

As pomadas são formuladas com uma mistura específica de óleo mineral e petróleo. Alguns contêm lanolina, que pode irritar os olhos e retardar a cicatrização de feridas na córnea ou contêm parabenos como conservantes. Em geral, as pomadas não promovem o crescimento bacteriano e, portanto, não requerem conservantes mas não são bem tolerados por pacientes com olho seco grave (Pflugfelder et al., 2007). As pomadas podem ser usadas para ação prolongada, especialmente durante a cirurgia ocular ou durante as aplicações noturnas. A mudança no índice de refração entre o filme lacrimal e a pomada causa visão turva, que é uma das principais desvantagens (Marshall e Roach, 2016; Velpandian, 2016). Géis contendo polímeros reticulados de ácido acrílico de alto peso molecular, têm tempos de retenção mais longos do que soluções de lágrimas artificiais, mas têm menos efeito visual de mancha do que pomadas de vaselina (Pflugfelder et al., 2007). Durante suas instilações, a visão é inicialmente turva, mas o fenômeno desaparece rapidamente (Marshall e Roach, 2016).

3.2.1. AGENTES DE MELHORIA DA VISCOSIDADE

Os agentes para melhorar a viscosidade incluem carbómero 940, carboximetilcelulose (CMC), ácido hialurónico (HA), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e polivinilpirrolidona (PVP), e misturas destes (Jones et al., 2017; Marshall e Roach, 2016; Tong et al., 2012). Permitem aumentar o tempo de permanência no olho com suas propriedades mucoadesivas (Pflugfelder e Nettune, 2013; Velpandian, 2016). HPMC e o PVA são amplamente utilizados em lágrimas artificiais, embora eles têm uma curta duração de ação (Velpandian, 2016). Os agentes de viscosidade permitem aumentar a espessura do filme lacrimal, melhorar a retenção das lágrimas para a superfície e proteção

da superfície ocular, diminuir a secagem e ajuda a manter a espessura da córnea fisiológico (Jones et al., 2017).

O CMC é um derivado de celulose, dificultando a penetração na córnea, com propriedades mucoadesivas que proporciona um tempo de retenção de 22 minutos na córnea saudável (Hopkins, 2007; Jones et al., 2017). É comumente usado para aumentar a viscosidade dos lubrificantes oculares e pode se ligar às células epiteliais da córnea e promover a cicatrização das células epiteliais (Hopkins, 2007; Jones et al., 2017; Pflugfelder e Nettune, 2013). Produtos à base de CMC são eficazes para o tratamento de olho seco leve a moderado (Hopkins, 2007; Jones et al., 2017).

O HPMC é um dos ingredientes mais comuns para aumentar a viscosidade das lágrimas. É seguro e eficaz para pessoas com sintomas leves a moderados de DED (Hopkins, 2007; Jones et al., 2017). Pode proteger a superfície do epitélio ou restaurar o efeito protetor das mucinas (Pflugfelder e Nettune, 2013).

O PVA tem propriedades viscosas, o que lhe permite permanecer na bacia lacrimogêneo por 30 minutos, mesmo em uma concentração de 1,4%. Povidona é uma mistura de polímeros sintéticos; principalmente 1-vinylpyrolidin-2-ona de diferentes comprimentos de cadeia e pesos moleculares que em concentrações de 3-5% aumenta a viscosidade das soluções (Hopkins, 2007).

O HA, é um glicosaminoglicano (GAG) amplamente presente no corpo humano (tecido conjuntivo, epitelial e neural, humor vítreo e aquoso) (Jones et al., 2017). Tem uma capacidade ligar-se às células da superfície ocular e potenciais propriedades curativas. É usado em lágrimas artificiais para aumentar a viscosidade e melhorar a lubrificação. É bem tolerado e melhora os sintomas do DED (Jones et al., 2017; Tong et al., 2012). A concentração de HA de 0,2% tem tempo de retenção significativamente mais longa que a HPMC a 0,3% ou 1,4% de PVA (Pflugfelder e Nettune, 2013).

O guar de hidroxipropilo (HP-guar) ajuda a conferir viscosidade elevada em relação ao pH. Seu pH é de 7,9, mas quando é instilado na superfície ocular, a redução do pH provoca uma redução de sua viscosidade. Este tipo de produto melhora os sintomas do olho seco, aumenta a espessura da camada mucosa, reduz a inflamação e protege a superfície do olho (Jones et al., 2017). Liga-se preferencialmente às superfícies mais hidrofóbicas,

dessecadas e danificadas, proporcionando proteção temporária a estas células (Pflugfelder e Nettune, 2013).

O Carbomer 980 é um espessante para obter um gel com uma boa capacidade de ligação à água, o que torna possível a formação de um filme lacrimal estável. Também possui propriedades tixotrópicas. Ele pode fornecer mais alívio e, portanto, menos doses, resultando em exposição da córnea aos preservativo inferior. Também fornece proteção durante o sono, quando poucas lágrimas naturais são produzidas (Hopkins, 2007).

3.2.2. OSMOPROTETORES

É um grupo de solutos capazes de manter o metabolismo celular normal, mesmo sob estresse osmótico extremo, podem diminuir a apoptose celular e as citocinas inflamatórias e aumentar o número de células calciformes. A trealose é um dissacarídeo natural com a dupla propriedade de bioproteção e osmoproteção. Previne a dessecação, a apoptose das células do olho, protege contra danos oxidativos induzidos por ultravioletas, acelerando a cicatrização da córnea. Ele restaura o equilíbrio osmótico também (Jones et al., 2017).

3.2.3. ANTIOXIDANTES

A quercetina, o galato de epigalocatequina, o n-propil galato e o ácido gálico mostraram boa biodisponibilidade, foram eficazes na eliminação dos radicais livres e podem ser eficazes na proteção do epitélio da córnea contra danos oxidativos (Jones et al., 2017).

3.2.4. CONSERVANTES

O cloreto de benzalcónio (BAC) é o conservante mais utilizado em colírios. Ele provoca a irritação dos olhos, é responsável duma toxicidade significativa para a superfície do olho e da córnea e agrava o olho seco em particular se estiverem presentes em lágrimas artificiais utilizadas mais do que 4 vezes por dia. Outros conservantes podem provocar menos irritação, tais como perborato de sódio, clorito de sódio e poliquatérnio-1 (Jones et al., 2017; Marshall e Roach, 2016; Pflugfelder e Nettune, 2013). A toxicidade do BAC está relacionada com a sua concentração, a frequência de administração, o nível ou da quantidade de lacrimação e gravidade da doença da superfície ocular (Pflugfelder e Nettune, 2013).

Para evitar problemas de exposição a longo prazo aos conservantes, o ideal são frascos unidose ou gotas sem conservantes. Para considerações de custo e disponibilidade do produto, talvez não seja possível usar somente esses produtos (Jones et al., 2017; Pflugfelder e Nettune, 2013).

3.2.5. AGENTES INACTIVOS

Os tampões permitem estabilizar o pH das soluções oftálmicas, este último pode influenciar o conforto, segurança e atividade dos produtos. Os produtos DED contêm uma grande variedade de tampões, incluindo tampões de citrato, fosfato e borato. As concentrações são críticas porque podem induzir em altas doses efeitos nocivos sobre o olho. O borato de sódio é um ácido fraco usado como tampão em algumas gotas oculares, e pode exibir citotoxicidade epitelial da córnea (Jones et al., 2017). Se houver muita diferença entre o pH do colírio instilado e o da lágrima do paciente, ele pode ser responsável pela sensação de dor, o que pode comprometer a observância do tratamento. Recomenda-se então que os pacientes experimentem diferentes lubrificantes oculares para encontrar a solução mais confortável, correspondente ao pH do seu filme lacrimal (Pflugfelder e Nettune, 2013).

Devido à estrutura particular dos tecidos oculares, o número de excipientes aceitáveis é limitado, consistindo principalmente em agentes isotônicos iónicos e não iónicos. Existem poucos estudos sobre o efeito de excipientes na superfície ocular (Jones et al., 2017).

O filme lacrimal da córnea é um meio complexo rico em eletrólitos, principalmente sódio, potássio, cloro, magnésio e cálcio, eles desempenham um papel crucial na homeostase da superfície ocular (Tong et al., 2012). Atualmente, o potássio e o bicarbonato são os mais importantes. O potássio desempenha um papel particularmente importante, é necessário para manter a espessura normal da córnea (Jones et al., 2017; Pflugfelder e Nettune, 2013; Tong et al., 2012). No DED, a concentração de eletrólito no filme lacrimal aumenta devido à evaporação e/ou produção aquosa reduzida. As soluções contendo bicarbonato promovem a recuperação da função de barreira epitelial no epitélio da córnea danificado e ajudam a manter a estrutura epitelial normal (Pflugfelder e Nettune, 2013).

3.2.6. SUPPLEMENTAÇÃO LIPÍDICA

A camada lipídica do filme lacrimal desempenha um papel importante na prevenção da evaporação das lágrimas. Uma variedade de óleos foi incorporada nas formulações de lubrificante ocular para ajudar a restaurar a camada lipídica do filme lacrimal. Gotas contendo lipídios são formuladas como emulsões, mas não são facilmente formadas e uma grande pressão é necessária para superar os efeitos da tensão superficial. O tamanho grande das gotículas influencia a difusão da luz e pode ser responsável pela visão turva. Para estas formulações, a fim de minimizar o tempo de desfoque, é necessário agitar o frasco para melhorar a uniformidade da emulsão antes de sua aplicação, eles também tornam possível entregar eficientemente drogas lipofílicas, em um meio à base de água. Os tipos de lípidos utilizados incluem fosfolipídios, s gordos saturados e insaturados e triglicéridos. Incluem também óleo mineral em várias concentrações, óleo de mamona, azeite, carbómeros de glicerina, óleo de coco, óleo de soja e lecitina, em combinação com vários agentes emulsionantes e surfactantes. Existem muitos tipos de fosfolipídios e, destes, dois são comumente encontrados em lágrimas: fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina (Jones et al., 2017).

4. OS INLAYS 4.1. HISTÓRIA

A história dos inlays oftálmicos começa na década 1940, quando Barraquer introduz a ideia de corrigir a refração da córnea através de um implante para aumentar a curvatura da córnea (Barraquer cit. in Binder 2015). Barraquer provou que nenhum material existente poderia ser usado para o fabrico de implantes, pois observou problemas de bioincompatibilidade (inflamação da córnea, privação nutricional, falta de precisão na correção refrativa). Isso o levou a experimentar um tecido córneo vivo, que reduziu os erros de refração, mas, devido a baixa previsibilidade da refração combinada com procedimentos cirúrgicos complexos, foi abandonado (Binder et al., 2015).

Figura 11: Historia dos materiais não hidrogel testados para os inlays intracorneanos

A polissulfona possui um alto índice de refração que teoricamente corrige os erros de refração sem alterar a curvatura da córnea. Tem uma grande desvantagem, não permite um fluxo nutricional correto, responsável pela desidratação inicial (Binder et al., 2015). A descoberta do hidrogel aprofundou o conceito do inlay intracorneano (Wu, 2017). Uma permeabilidade suficiente dos inlays é necessária para evitar possível necrose estromal e epitelial. Foi Dohlman, no final dos anos 1960, que descreveu pela primeira vez o uso de polímero de hidrogel hidrófilo para permitir um fluxo nutricional. As complicações iniciais nos humanos incluíram a opacificação da córnea, decentralização, afinamento e fusão estromal, responsável pela explante de vários dispositivos. Os primeiros inlays testados têm dimensões entre 4 e 6 mm de diâmetro e até 80 µm no centro da lente convexa. A migração do inlay, o crescimento epitelial na interface, a formação de cristais são algumas das complicações mais comuns. As formas foram limitadas pelos materiais e equipamentos disponíveis utilizados para modificar as superfícies. Por outro lado, a topografia moderna e a tomografia ótica coerente ainda não estavam disponíveis fazendo a compreensão do efeito refrativo da remodelação epitelial (Binder et al., 2015).

Os inlays continuaram a ser melhoradas com o surgimento de novos materiais biocompatíveis, mais tolerados, a formação de poros nos inlays por laser, design refrativos específicos. Também, os lasers de femtosegundos desenvolvidos no final da década 1990 possibilitaram a obtenção de bolsas estromais mais precisas, portanto, melhor centralização do inlay intracorneanos e uma melhor estimação da profundidade de implantação (Wu, 2017). Eles resolveram o problema de criação de abas e bolsa da córnea necessários para a implantação dos inlays (Martinez-Soroa cit. in Binder et al., 2015). 1958 Ariza Acrílicos 1949-1953 Barraquer Vidro Plexiglas Homoplastico 1959 Lieb Metacrilato de metilo 1961 Bowen Silicone Henserson e Belau PMMA 1964 Henserson e Belau PMMA, monoxido de silicone revestido com PMMA, silicone e coroa

de vidro

1965-1968 Choyce Polissulfona

4.2.A PRESBIOPIA

A presbiopia é uma diminuição progressiva da amplitude da acomodação, relacionados com a idade. Ela é responsável por uma redução na acuidade visual para perto. Esta perda de amplitude de acomodação deve-se ao envelhecimento da zonula, da capsula, da lente e dos corpos ciliares. A lente torna-se mais espessa e rígida, a capsula aumenta em espessura e diminui em elasticidade, a zonula é mais frágil e mais rígida. O corpo ciliar permanece em posição contraída por causa da perda de elasticidade da lente. Existem métodos não invasivos para corrigir a presbiopia, incluindo as lentes correctivas e lentes de contato. Eles não restauram o processo de acomodação. Os métodos cirúrgicos podem reduzir a acuidade visual e a qualidade da visão (Wu, 2017). A vantagem dos implantes corneanos é que é possível removê-los, eles são aditivos e não removem os tecidos, permitem preservar futuras opções para a correção da presbiopia (Lindstrom et al., 2013). A implantação dos inlays são tecnicamente fáceis e com menos riscos do que um procedimento intraocular. O laser femtosegundo permite conseguir locais intra-estromais de melhor qualidade em comparação com bolsas de mão livre ou com uma aba de microcerátomos. Isso resultou em resultados clínicos previsíveis e mais seguros em comparação com gerações anteriores dos inlays intracorneais (Binder, 2017). Também, foi demonstrada a possibilidade de implantação do inlay simultaneamente com a correção da visão ao laser (Wu, 2017).

Existem vários inlays corneanos para corrigir a presbiopia, com três abordagens diferentes. O primeiro consiste a aumentar a curvatura anterior da córnea para aumentar a visão de perto sem sacrificar a visão à distancia. O segundo muda o índice de refração através da ótica bifocal. O ultimo é baseado no principio de um mini-diafragma para aumentar a profundidade de campo. O objetivo é melhorara a visão próxima e intermediaria sem diminuir a acuidade visual ao longe, sem correção (Lindstrom et al., 2013).

A centralização do inlay é muito importante para obter os melhores resultados de refração. Se os inlays de pequena abertura são mais tolerantes em comparação com outros inlays, a decentralização de 0,5mm pode reduzir a qualidade visual. O filme lacrimal também mantem um lugar primordial, permitindo o funcionamento correto do inlay (Lindstrom et al., 2013). A profundidade da implantação varia dependendo do tipo do inlay. Aqueles

que modificam a curvatura da córnea são implantados mais na superfície, enquanto os outros dois, mais profundamente (Waring cit. in Wu, 2017).

A bolsa ajuda a preservar mais nervos da córnea, e portanto, uma recuperação mais rápida. O LASIK tem a vantagem de poder corrigir os erros de refração simultaneamente e permite a possibilidade de reposicionar ou explantar o inlay, se necessário (Wu, 2017). Se as complicações são raras e o nível de satisfação é alto, é reconfortante saber que estes dispositivos podem ser facilmente removidos (Lindstrom et al., 2013). A taxa de explantação é atualmente de cerca de 10%. No geral, nenhum efeito colateral grave ocorreu após o teste, e as complicações, em termos de gravidade, não excederam as do LASIK sozinho (Wu, 2017).

Ainda há uma necessidade de seguimento mais longo para avaliar a estabilidade dos resultados refrativos e os efeitos ao longo prazo dos inlays na saúde geral do olho, bem como a prevalência e a severidade dos efeitos colaterais visuais (Wu, 2017).

4.3.OS INLAYS

4.3.1. INLAYS QUE AUMENTAM A CURVATURA ANTERIOR DA CÓRNEA

Anteriormente conhecido como PermaVision, PresbyLens e Vue+, o inlay inicial era feito com hidrogel e tinha um diâmetro de 5mm. Primeiramente implantado sob uma aba de microcerátomos, em coelhos, foi tolerado até 6-7 meses. Apenas um caso de descentralização e crescimento na interface epitelial foi relatado. Estudos em humanos mostraram efeitos adversos como descentralização do cristalino, astigmatismo induzido, deposição no local do inlay ou opacificação dum olho que requer explantação foi necessário extrair o inlay em 58,8% dos casos após uma perda da melhor acuidade visual e em 88% dos casos devido a um deposito no local do inlay. Devido a esses problemas de bioincompatibilidade, essas lentes foram abandonadas em favor de lentes de menor diâmetro e em novos materiais (Binder, 2017).

O Raindrop atual, de todos os inlays atuais usados para corrigir a presbiopia, possui o menor diâmetro. Mede 2,0 mm e permite mudar a curvatura central sem modificar o resto da topografia da córnea. É composto de diferentes copolímeros de hidrogéis. Sua espessura periférica é 10 µm enquanto a espessura central varia entre 24 e 40 µm. Não

possui um poder de refração (Binder, 2017; Moarefi et al., 2017; Wu, 2017). É implantado sob uma aba LASIK ou em bolsa no olho não dominante e remodela a curvatura anterior da córnea para melhorar a visão próxima e intermediaria por um efeito multifocal (Lindstrom et al., 2013; Wu, 2017). O Raindrop também tem um conteúdo em agua e um índice de refração semelhante à córnea (Lindstrom et al., 2013; Moarefi et al., 2017). Os eventos adversos pós-operatórios mais comuns incluem o escurecimento da córnea, o edema da córnea, anormalidades epiteliais, fusão da córnea, infeção e crescimento epitelial. Em relação as complicações relacionadas a este inlay, existem 5 tipos principais. A descentralização, que pode ocorrer durante a operação ou no início do período pós- operatório, degrada a qualidade da visão e a acuidade visual, e pode ser corrigida pelo reposicionamento. Os olhos secos devido aos danos que podem ser causados aos nervos da córnea durante a implantação. Ceratólise, vascularização e opacificação, mais raras com os inlays atuais, com perfil mais fino, menor diâmetro, maior permeabilidade e melhor biocompatibilidade. O crescimento epitelial que ira opacificar a interface e será responsável pela visão turva, fotofobia e estrelas. É devido ao implante de células epiteliais na interface da aba da córnea. A ultima complicação são problemas relacionadas a visão: halos, problemas de visão noturna ou turva (Wu, 2017).

Figura 12: The Raindrop Near Vision Inlay Adaptado de (Davidson et al., 2016)

4.3.2. INLAYS QUE MUDAM O ÍNDICE DE REFRAÇÃO

São microlentes destinadas a serem implantada no olho não dominante. Eles oferecem visão distante com uma área plana central cercada por um ou mais, anéis de potência variável para visão de perto (Lindstrom et al., 2013).

O Flexivue Microlens é um implante de hidrogel transparente, ele é feito de um copolímero hidrofílico de HEMA e metacrilato de metila (Moarefi et al., 2017). Mede 3,0 mm de diâmetro e tem uma abertura de 15 µm no centro para facilitar o fluxo de fluidos e nutrientes. Está rodeado por uma zona plana central e uma zona periférica refrativa. Sua espessura varia entre 15,0 e 20,0 µm e destina-se a ser implantado em uma bolsa de 280 e 300 µm de profundidade feita com um laser femtosegundo (Binder, 2017; Lindstrom et al., 2013). Ele funciona alterando o índice de refração da córnea para melhorar a visão de perto (Moarefi et al., 2017). O pequeno orifício central é responsável da visão distante, enquanto o anel periférico é responsável duma boa visão próxima e distante. O Flexivue

inlay possui excelente biocompatibilidade e permeabilidade de nutrientes. Por ser um

disco transparente, não obstrui a luz que entra no olho (Davidson et al., 2016).

O Icolens é semelhante ao Flexivue. Mede 3,0 mm de diâmetro e é bifocal com uma zona central para a visão distante e uma zona periférica para a visão de perto. Sua espessura é de 15 µm com um orifício central de 15,0 µm para facilitar o fluxo de nutrientes. É um acrílico hidrofílico, um hidroxietila e metacrilato de metila. É implantado com um dispositivo de inserção pré-carregado para colocar o inlay em um bolsa corneana intrastromal (Binder, 2017).

4.3.3. INLAYS COM PEQUENA ABERTURA

O Kamra é um inlay de fluoreto de polivinilideno opaco e microperfurado, com base no princípio da ótica pinhole para aumentar a profundidade do campo de visão, ele impede os raios da luz não focalizados. E implantado em uma bolsa ou uma aba da córnea feito por um laser femtosegundo. Os 8400 orifícios de porosidade facilitam o fluxo de nutrientes através da córnea (Binder, 2017; Lindstrom et al., 2013; Moarefi et al., 2017; Wu, 2017). Tem um diâmetro interno de 1,6 mm e um diâmetro externo de 3,8 mm, sua espessura é de 4,0 a 6,0 µm. Tem também um raio de curvatura esférico posterior que permite que ele se adapte a curvatura media da córnea humana na interface do leito do estroma (Binder, 2017). A vantagem do Kamra é que ele compensa continuamente a presbiopia progressiva com a idade e melhora a profundidade do foco com uma pequena abertura (Wu, 2017). Inlays de pequena abertura podem melhorar a visão de perto e intermediaria sem comprometer a visão distante. Uma perda de sensibilidade ao contraste