UNIVERSITETET I OSLO
Behandling av
øsofagusstriktur hos barn
En prosjektoppgave ved profesjonsstudiet i medisin høsten 2013
Anette Johanssen
Veileder: Kristin Bjørnland, MD, PhD
1
Innholdsfortegnelse
Abstract ... 2
Innledning ... 3
Årsaker til øsofagusstriktur ... 3
Striktur etter operasjon for øsofagusatresi ... 3
Etseskade ... 4
Behandling av øsofagusstriktur ... 4
Hvordan gjøres øsofagusblokking? ... 5
Medikamentelle supplement til blokking ... 7
Alternativer når blokking ikke fører frem ... 10
Materiale og metode ... 11
Statistikk ... 12
Resultater ... 12
Diskusjon ... 14
Konklusjon ... 16
Tabeller ... 21
Tabell 1 ... 21
Tabell 2 ... 21
Tabell 3 ... 21
2 Abstract
Aim of the thesis: To describe etiologies and management of esophageal strictures in
children in general, and evaluate the treatment and results for this condition at Oslo University Hospital Rikshospitalet (OUS-R).
Patients and methods: Unsystematic searches in PubMed with the words “esophageal stricture”, “children”, “mitomycin c”, “stent”, “steroid” and “endoscopic dilation” in different combinations were made to find relevant literature. A retrospective study on patients treated for esophageal stricture at OUS-R in the period January 2007 until September 2012.
Results: Management of esophageal stricture in children consist of endoscopic balloon dilations (EBD), the medical adjuvants triamcinolone and mitomycin c, stents and surgery. A total of 373 endoscopic balloon dilations (EBD) were performed on 35 patients (20 male, 15 female). The etiologies were esophageal atresia (EA) (n=33) and corrosive injury (n=2). Time of follow up ranged from 5 to 66 months after the first treatment. Age at diagnosis was 0-64 months. Patients with EA type C (n=28) had mean 6.5 (1-39) EBD. Long gap EA patients (n=5) underwent mean 17.8 (9-28) EBD. Patients with corrosive injuries had 28 and 74 EBD.
No perforations occurred. In total, seven patients had Mitomycin C treatments, 9 patients had steroid injections and 6 patients were treated with retrievable stents.
Conclusions A low complication rate implicates EBD as a safe treatment for esophageal strictures in children. OUS-R seems to have more EBD in EA patients compared to severeal other studies. OUS-R does not follow an algoritm for treatment of esophageal strictures.
3
Innledning
Barnekirurgisk seksjon ved Oslo Universitetssykehus (OUS) Rikshospitalet behandler øsofagusstrikturer hos barn. Øsofagusstrikturer utgjør en betydelig plage for pasienten i form av spisevansker, og behandlingen kan være krevende. Barnet og dets foreldre gjennomgår behandling som i mange tilfeller er langvarig, og tiden kan preges av ubehag, smerter og bekymring. De vanligste årsakene til øsofagusstriktur hos barn er postoperativ
anastomosestriktur etter operasjon for øsofagusatresi og striktur etter etseskade i øsofagus med påfølgende arrdannelse og stenose. Andre og mer sjeldne årsaker er striktur forårsaket av gastroøsofageal refluks, epidermolysis bullosa og mb Crohn.
Prosjektoppgavens hovedmål er å presentere denne pasientpopulasjonen fra OUS Rikshospitalet og hvilken behandling som er gjort i tidsperioden januar 2007 til og med september 2012. I innledningen beskrives årsaker til øsofagusstriktur og hvordan øsofagusstriktur hos barn kan behandles.
Årsaker til øsofagusstriktur
Striktur etter operasjon for øsofagusatresi
Øsofagusatresi er en medfødt misdannelse i spiserøret som forekommer hos 1:2500-1:4500 nyfødte barn (1). Det foreligger oftest en samtidig fistel til bronkialtreet. En oversikt over de ulike typene ses i figuren nedenfor. Hoveddelen (ca 90 %) av pasientene har øsofagusatresi type C; en blindt endende øvre øsofaguspouche og en tracheoøsofageal fistel mellom trachea og øsofagus distalt for atresien
Pasientene opereres via høyresidig thorakotomi med primær anastomose i løpet av de første levedøgn så sant det er mulig å adaptere de to endene. Postoperativ øsofagusstriktur er hovedkomplikasjonen etter operasjon for øsofagusatresi, og tilstanden rammer 18-50 % av pasienter (2;3). Avstanden mellom proksimale og distale løp er avgjørende for tensjonen i anastomosen postoperativt, og tensjonen ser ut til å være en viktig faktor for dannelsen av anastomosestriktur (2). Andre faktorer som er assosiert med striktur, er anastomoselekkasje (2) og gastroøsofageal refluks (4-6). Anastomoselekkasje er en vanlig komplikasjon etter
4 primæroperasjonen og forekommer hos 17 %. De fleste lekkasjene er små og kan behandles konservativt (7).
Long gap øsofagusatresi (type A) er en variant av øsofagusatresi. Da foreligger ingen tracheoøsofageal fistel, og avstanden mellom øvre og nedre øsofagusende er for lang til at endene kan adapteres primært. Erfaringsmessig er det enklere å adaptere de to endene etter noen uker (6). I påvente av dette anlegges gastrostomi for ernæring og et sug i øvre pouche for å aspirere spytt (8;9).
Etseskade
Pasienter som har inntatt etsende substanser, kan få etseskader på leppene, i munnhulen, svelget og i øsofagus. Det dannes sårflater der etsestoffet har vært i kontakt med epitel. Det etsende stoffets egenskaper og inntatt mengde avgjør hvor utbredt skadene blir. Det akutte forløpet etter en slik hendelse redegjøres ikke for her. I tiden etter etseskaden kan det dannes strikturer langs deler av eller hele øsofagus hvor det har vært sårskade og påfølgende
sårtilheling med fibrose.
Etsestoffene deles vanligvis inn i undergruppene syrer og alkalier. Syrer, eksempelvis sulfater fra batterier, gir koagulasjonsnekrose og er selvbegrensende da arrvevet begrenser stoffets penetrans. Alkalier finnes for eksempel i kaliumhydroxid i avløpsåpnere og ammoniakk i renholdsmidler. Alkaliene forsåper fettsyrekomponenter og cellemembraner med påfølgende celleskade og nekrose, og resulterer i dyp og utstrakt vevsskade (likvefaksjonsnekrose) (10).
Inntak av etsende midler er nesten utelukkende ulykker hvor barn drikker av flasker med etsende innhold. I den vestlige verden er alkalier det vanligste av de etsende stoffer barn inntar (11).
Behandling av øsofagusstriktur
Øsofagusstriktur kan resultere i spisevansker hos barnet. Målet for behandlingen er at pasienten skal kunne spise og drikke gjennom munnen på vanlig måte. Det finnes flere muligheter for behandling av striktur, men grunnpilaren er dilatasjonsbehandling (også kalt øsofagusblokking).
5 Hvordan gjøres øsofagusblokking?
Øsofagusblokking med endoskopisk nedføring av en ballong er den vanligste
behandlingsmetoden. Fortsatt gjør noen blokking med stav/bougie. Blokkingen foregår i all hovedsak under generell anestesi hos barn, og i noen få tilfeller under sedasjon (12).
Ballongdilatasjon foregår ved at man via endoskopet først fører en mandreng ned til ventrikkelen, for deretter å sette ned en ballong over denne. Ballongen inflateres til et visst trykk i det strikturerte området i øsofagus, og holdes på plass i en kort tidsperiode, for
eksempel 1-4 minutter. Blokkingen kan visualiseres fluoroskopisk under prosedyren. Man vil da se en timeglassform på ballongen ved riktig plassering, og denne indentasjonen forsvinner hvis strikturen har latt seg blokke helt ut.
Det finnes ulike typer staver/bougier. To av disse kan ved hjelp av et lodd i enden føres blindt ned i øsofagus (eks. Maloney). Andre typer føres ned via guide wire (eks. Savary-Gilliard), og en tredje (Tucker) kan brukes til å blokke øsofagus retrograd gjennom gastrostomi (12).
Blokkingen foregår ved at en slik stav skyves gjennom strikturen.
Ved ballongdilatasjon utøves en radial kraft mot strikturen og ikke langsgående strekk. Dette antar man gir mer effektiv og mindre traumatisk behandling enn bougiedilatasjon (13). I en studie av 34 pasienter fant Lang et al.(13) at pasienter med strikturer som ble ballongdilatert, trengte signifikant færre prosedyrer for å kunne spise via munnen enn de bougie-behandlede.
Det er ikke vist om kraftig eller mer skånsom dilatasjon gir best resultat, eller hvilke tidsintervaller som er optimale hvis det er nødvendig med flere blokkinger.
Ballongdilatasjon er en effektiv og trygg førstelinjebehandling av øsofagusstriktur (3;14;15).
Suksessraten ved ballongdilatasjoner er 92-100 % (12), og antall blokkinger for å oppnå suksess varierer (3;14-16). I en retrospektiv studie fra 2010 presenterer Antoniou et al. (3) pasienter med øsofagusatresi type C med primær anastomose som fikk behandling med ballongdilatasjon. Vellykket behandling ble definert som lav grad av dysfagi >12 mnd etter behandlingsstart. Studien viste en sterk korrelasjon mellom initial grad av dysfagi og antall blokkinger som måtte til for et vellykket resultat. Det var signifikant færre blokkinger blant pasientene som hadde liten grad av dysfagi (1.8±0,8 blokkinger) sammenliknet med pasienter som initialt ikke kunne svelge i det heletatt, eller som kun kunne svelge myk eller flytende føde (6.6 ±0.9 blokkinger). Ko et al (14) behandlet 29 pasienter med striktur sekundært til
6 operasjon for øsofagusatresi, og rapporterte 93 % suksess etter gjennomsnittlig 1,6 (1-5) blokkinger. Said et al (15) hadde 100 % suksessrate med median 4 (1-14) blokkinger. Lan et al (16) hadde 97 % suksessrate for ballongdilatasjon av 77 benigne øsofagusstrikturer hos barn i 2003. Kriteriene for vellykket behandling var økte intervaller mellom dilatasjonene og økt toleranse for matinntak, uten at dette var spesifisert nærmere. I denne pasientserien hvor 63 hadde postoperativ striktur etter øsofagusatresi, fikk pasientene i gjennomsnitt 3.4
blokkinger (16). To av 77 pasienter hadde mislykket resultat og fikk gjort kirurgisk reseksjon av strikturene. Begge hadde long gap øsofagusatresi.
Komplikasjoner til blokking
En fryktet komplikasjon til blokking av øsofagus er perforasjon. Perforasjon kan medføre mediastinitt, septikemi, empyem og død (7). I en gjennomgang av 6 studier fra 2001-2011 finner man 0-6.8 % perforasjonsrate angitt i antall perforasjoner per totalt antall prosedyrer (3;13-17).
Skal pasienter med øsofagusstriktur blokkes rutinemessig eller på indikasjon?
Behandlingsregime for blokking for postoperativ anastomosestriktur etter operasjon for
øsofagusatresi og etter etseskade er omdiskutert. Alternative regimer er rutinedilatasjon versus å dilatere først når pasienten har symptomer på striktur. I 2009 presenterte Koivusalo (18) en sammenlikning mellom rutinedilatasjon versus dilatasjon på indikasjon. Alle pasientene var operert for øsofagusatresi med distal fistel. Studien konkluderte med at gruppen som fikk blokking på indikasjon (dysfagi, sialloré og respirasjonsproblemer) hadde signifikant færre behandlinger før vellykket resultat, median 3 (1-6), sammenliknet med gruppen som ble rutinedilatert, median 7 (2-23). Antall pasienter som ble dilatert var signifikant lavere i den selektiv dilaterte gruppen enn i den rutinedilaterte gruppen. Den rutinedilaterte gruppen ble behandlet i en tidsperiode (1989-2002) hvor Omeprazole ikke var tilgjengelig i deler av perioden. Dette kan ha hatt innvirkning på resultatene.
Det virker i dag å være konsensus for at øsofagusblokking etter øsofagusatresi initieres når barnet har symptomer på striktur. Videre forløp av behandlingen foregår ulikt ved ulike
7 sentra, hvor noen kun behandler ved symptomer og andre initialt med korte intervaller etter påvist manifest striktur og deretter gjør periodene lengre og eventuelt kun på symptomatisk indikasjon (12).
Ved etseskade råder det usikkerhet om hvorvidt barnet bør endoskoperes for diagnostikk og gradering av skade i øsofagus, eller om dette kun skal gjennomføres ved dysfagi en tid etter etseskaden. Bicacki et al. (19) argumenterer for en minst mulig invasiv behandling av barn med etseskade. I en serie med 350 pasienter med anamnestisk inntak av etsende substanser hadde 27 pasienter dysfagi 3 uker etter inntak. Disse pasientene ble alle endoskopert for å diagnostisere og eventuelt behandle striktur med ballongdilatasjon og injeksjon av
triamcinolone diacetat (TAC). 10 av 27 pasienter hadde ikke striktur vurdert ved endoskopi.
Ved å avvente klinisk dysfagi mener forfatterne at en del pasienter kan unngå unødvendig anestesi, endoskopi og komplikasjoner til dette.
Medikamentelle supplement til blokking Steroidebehandling
Glukokortikoiders antiinflammatoriske effekt vil kunne forhindre restrikturering etter dilatasjonsbehandling. Dilatasjonsbehandling strekker vevet i øsofagus, og dette medfører sannsynligvis lokal inflammasjon med påfølgende arrdannelse. Triamcinolonacetat er det vanligst brukte glukokortikoidet (20). Triamcinolonacetat inhiberer transkripsjonen av gener som koder for matrixproteiner, og reduserer syntesen av kollagenaseinhiberende proteiner. I tillegg diskuteres det om glukokortikoider også forhindrer kontraksjon av arrvev ved å inhibere kryssbinding av kollagen (20).
Steroideinjeksjon er en etablert behandling hos voksne med øsofagusstriktur, både ved strikturer etter etseskade og gastroøsofageal refluks (20), og ser ut til å redusere antall dilatasjonsbehandlinger og øke intervallet mellom behandlingene (21;22). Intralesjonell steroidebehandling hos barn virker også å være vanlig (12), men litteraturen mangler nyere studier.
Holder et al. (23) rapporterte i 1969 at intralesjonell injeksjon av TAC sannsynligvis ga bedre resultater i strikturer < 1.5 cm enn for strikturer >1.5 cm. En annen studie fra 1995 viste at
8 steroideinjeksjon hos pasienter med betydelig lengre strikturer også ga suksess, sannsynligvis reduserte antall dilatasjonsbehandlinger og behov for kirurgisk behandling (24). Denne
studien inkluderte 7 pasienter, hvorav kun én pasient hadde anastomosestriktur etter operasjon for øsofagusatresi. Ghandi (25) argumenterer også for at steroideinjeksjoner er en trygg og sikker metode for behandling av refraktære øsofagusstrikturer.
Mitomycin C
I rundt ti år har Mitomycin C (MMC) vært brukt som medikamentell tilleggsbehandling ved øsofagusblokking. MMC er et antibiotikum isolert fra Streptomyces caespitosus som inhiberer RNA- og proteinsyntese (26). Middelet brukes antiproliferativt og antineoplastisk. Ved
sårdannelse vil spesifikke gener induseres for å starte tilheling. MMC har en påvist
antifibroblastvirkning, og det later til at virkningen særlig gjelder for disse aktiverte genene i området hvor stoffet får virke (27). Topikal påføring av MMC er benyttet som adjuvant behandling for å redusere arrdannelse og restenosering innen ophtalmologi og
otorhinolaryngologi (26-30). Refraktære øsofagusstrikturer behandles med stadige blokkinger.
De hyppige blokkingene kan i seg selv skape en syklus, hvor man påfører traume på mucosa som på nytt skaper en fibroblastaktivering og dannelse av bindevev (27). Tankegangen bak topikal påføring av MMC er en hemming av denne syklusen, hvor øsofagus etter blokkingen kan tilheles uten den utbredte arrdannelsen.
Det første rapporterte tilfellet hvor MMC ble tatt i bruk for behandling av øsofagusstriktur kom i 2002 (28). Barnet var en 18 mnd gammel jente med øsofagusstriktur etter etseskade, strikturen målte 1mm i diameter, 3-5mm lengde og var lokalisert 3 cm fra øsofagus’ øvre ende. Pasienten ble behandlet med multiple (til sammen 14) ballongdilatasjoner med to steroidinjeksjoner i cirkumferensen. Stentbehandling ble i dette tilfellet vurdert som uegnet.
Barnet fikk deretter ballongblokking og topikal MMC 0.1 mg/ml i 2 min i to omganger med én ukes mellomrom. Etter dette hadde pasienten kun behov for én dilatasjon, og ble senere betegnet som klinisk frisk. I ettertiden har andre pediatriske sentre forsøkt topikal MMC- behandling (31). Rosseneu (27) publiserte i 2007 en gjennomgang av pasientmateriale fra 8 sentre med til sammen 16 pasienter behandlet med topikal MMC som adjuvant til
øsofagusblokking. 10 av 16 pasienter ble kurert av behandlingen, 7 av disse etter kun én behandling og resten etter opptil 4 behandlinger. 3 pasienter hadde delvis effekt, og 3 hadde
9 ingen effekt. Et nyere review (31) inkluderer 11 artikler vedrørende bruk av topikal MMC, totalt 31 pasienter. Pasientene hadde et vidt spenn av indikasjoner for behandlingen, 22.6 % hadde hatt øsofaguskirurgi, resten hadde peptiske strikturer, Mb Crohn, stråleskade og epidermolysis bullosa. Felles for alle pasientene var at de hadde dilatasjonsrefraktære
strikturer. 27 av 31 barn hadde gode resultater, definert som enten opphør av symptomer eller vesentlig bedring. Alle pasientene unntatt én hadde fått MMC påført endoskopisk ved å føre ned en bomullsdott som var dynket med MMC, hvorpå man lot dette virke i en bestemt tid for deretter å fjerne bomullsdotten. Denne review-artikkelen inkluderte blant annet Rosseneus materiale, som da utgjorde ca halvparten av pasientene.
Bruk av MMC for øsofagusstriktur er fremdeles i utprøvingsstadiet. Det foreligger ikke studier som kan gi informasjon om hvilke pasientundergrupper som har best effekt av behandlingen, hvilket tidsvindu for påføring som er optimalt, hvilken dose og hvor lenge virkestoffet bør være i kontakt med det affiserte området. Ved ulike sentre har man påført slimhinnen 0,1-1,0 mg/ml MMC i 1-5 minutter direkte etter blokking (27;31;32).
En kan tenke seg at MMC i egenskap av å være et cytostatikum kan føre til dysplasi av mucosa. Man har ikke observert bivirkninger hos noen pasienter som har fått MMC for behandling av øsofagusstriktur (27;31;33). De foreløpige resultatene fra retrospektive studier virker lovende.
Medikamentell refluksbehandling
Gastroøsofageal refluks er vanlig hos pasienter med øsofagusatresi, og forekommer i 25-63 % av tilfellene (4). Hos pasienter som er operert for øsofagusatresi og som har gastroøsofageal refluks, er det viktig å gi god antirefluksbehandling slik at en striktur ikke dannes eller opprettholdes. Sammen med dilatasjonsbehandling optimaliseres reflukssituasjonen
medikamentelt, og med riktig diett og leie. Antireflukskirurgi har ofte god effekt hos pasienter med striktur som responderer dårlig på behandling (4).
10
Alternativer når blokking ikke fører frem Stentbehandling
Innsetting av stent i øsofagus er veletablert behandling for øsofagusstriktur hos voksne, men fremdeles lite brukt hos barn. Dette kan tenkes å komme av lite pasientvolum med dette behovet, at få/ingen aktuelle stenter har vært på markedet eller manglende erfaring med stenting av barn blant behandlere (34;35). Hos den lille populasjonen som behøver hyppige blokkinger, kan stentbehandling være et alternativ, da blokkeeffekten vil være kontinuerlig over en tidsperiode i motsetning til intermitterende dilatasjoner (34). Erfaringer med
stenbehandling av øsofagusstriktur hos barn er få, og i de retrospektive studiene som er gjort er det brukt mange forskjellige stenter og teknikker. Det finnes ingen konsensus om kriterier for indikasjon, stenttype og varighet.
Det finnes flere ulike typer stenter. Modifiserte nasogastriske sonder av silikon og
polytetrafluoetylen har tidligere vært brukt (36;37). Senere har nye typer stenter kommet på markedet. Disse er selvekspanderende, dekkede stenter som kan plasseres i øsofagus der strikturen er, og forhindrer at mucosa vokser seg fast slik at stenten kan fjernes endoskopisk.
En hovedinndeling av disse stentene, er dekkede plastikkstenter/SEPS (self expandable plastic stent) og dekkede metallstenter/SEMS (self expandable metallic stent). Det er også en en bionedbrytbar stenttype på markedet (34;38). Stentene fungerer på 2 ulike måter: Maten passerer inne i stentlumen (selvekspanderende), eller mellom stenten og øsofagus (37).
Foschia et al. (37) behandlet i årene 1988-2010 pasienter med striktur etter etseskade (n=55) og striktur etter operasjon for øsofagusatresi (n=21) med silikonstent festet til nasogastrisk sonde i minimum 40 dager. Etseskadepasientene fikk stent som førstelinjebehandling, mens pasientene med øsofagusatresi fikk stent hvis blokking var vurdert som mislykket (definert som >5 blokkinger). Halvparten av pasientene hadde vellykket resultat etter én stenting, og etter flere stentinger hadde totalt 88,6 % vellykket behandling. Tilsynelatende var det ingen forskjell på strikturlengden mellom de som kun krevde én stenting og de som trengte
tilleggsbehandling i form av flere stentinger eller blokkinger. Dette kunne tyde på et det ikke var lengden på strikturen, men vevskarakteristika og hvor dyptgående fibrosen gikk i vevet som var utslagsgivende for prognosen (37). Broto et al (39) rapporterte i 2003 om behandling av 10 barn med øsofagusstriktur etter både etseskade og operasjon for øsofagusatresi. Disse pasientene fikk plassert SEPS (Polyflex) i 20-133 dager. Halvparten av pasientene hadde
11 vellykket resultat etter én (n=4) eller to (n=1) stentinger. De resterende pasientene var
fremdeles under oppfølging for restenosering da artikkelen ble publisert (39). Stenting er også gjort med SEMS av både Zhang et al (40) og Best et al (35) hos pasienter med striktur etter etseskade og operasjon for øsofagusatresi.
Komplikasjonene til stenting er multiple. Pasientenes opplevelse av kvalme, brekninger og brystsmerter kan være betydelige og kan bidra til at stentene seponeres tidligere enn ønsket (35;37;40). Strikturen(e)s lokalisasjon og antall strikturer har betydning for om stenten kan tolereres med et minimum av plager for pasienten. Den ideelle situasjonen for stentbehandling er en isolert striktur lokalisert midt i øsofagus (34). Her vil stenten kunne dekke hele det strikturerte området med god margin, og vil være uforstyrret av øvre (UES)- og nedre (LES) sfinkter. Stenten forflytter seg i noen tilfeller fra strikturen og distalt i øsofagus, noen ganger helt ned til ventrikkelen. Slik migrasjon forekommer hos 5-29 % av pasientene (34) og er den vanligste komplikasjonen til stentbehandling. Små stenter og beliggenhet i øvre eller nedre øsofagus øker sannsynligheten for migrasjon (35).
Kirurgisk fjerning av strikturen
Hvis endoskopisk behandling ikke fører til målet, må kirurgiske alternativer vurderes. Dette kan innebære at man fjerner strikturen og syr en anastomose mellom to øsofagusender som ser mest mulig normale ut. Som regel vil dette måtte gjøres med torakotomi, og slike operasjoner er teknisk krevende fordi det er mye arrvev rundt strikturen.
Hvis man ikke anser det som teknisk mulig å gjøre strikturreseksjon og reanastomose, kan man fjerne hele eller deler av øsofagus og erstatte øsofagus med ventrikkel, tynntarm eller tykktarm (41).
Materiale og metode
Det er gjennomført et usystematisk søk i PubMed etter egne og veileders preferanser for å finne aktuell litteratur. Litteraturen som det er henvist til i oppgaven, inkluderer pasienter med striktur etter operasjon for øsofagusatresi, etseskade og gastroøsofageal refluks.
12 Litteratursøket i PubMed inkluderte søkeordene «esophageal stricture», «children»,
«mitomycin c», «stent», «steroid», «endoscopic dilatation».
Pasientene ble identifisert ved å gjennomgå operasjonsprotokollene for barnekirurgisk seksjon for tidsperioden 1. januar 2007 til og med april 2012. Det ble laget en liste over alle
pasientene som hadde fått gjort blokking av øsofagus i denne perioden. Pasientenes
fortløpende journal ble så gjennomlest for å innhente utfyllende informasjon. Variablene som ble registrert inkluderte kjønn, alder/dato ved første og siste blokking, årsak til
øsofagusstrikturen, lekkasje etter øsofagusatresioperasjon, type øsofagusatresi, totalt antall blokkinger, medikamentell adjuvantbehandling og eventuell stentbehandling. Ingen variabler ble registrert etter 30. september 2012.
Pasienten ble inkludert i studiet hvis den hadde fått første behandling i perioden 1. januar 2007 til april 2012, hadde øsofagusstriktur etter operasjon for øsofagusatresi eller etseskade og var < 12 år ved første behandling. Det ble søkt om godkjenning hos personvernombud ved foretaket.
Statistikk
Sammenlikningsgrunnlaget mellom gruppen med long gap og ikke long gap type er usikkert både på grunn av at de i utgangspunktet har ulike tilstander, men også på grunn av at
gruppene er svært ulike i antall. Man sammenliknet likevel antall blokkinger ved Mann Whitney U test.
Resultater
Totalt 45 pasienter ble behandlet med øsofagusdilatasjon i løpet av perioden. 10 pasienter ble ekskludert av følgende årsaker: Én pasient hadde peptisk striktur, ni pasienter hadde fått behandling før 1. januar 2007. Studiepopulasjonen inkluderte totalt 35 pasienter. 33 pasienter hadde striktur etter operasjon for øsofagusatresi, mens 2 pasienter hadde striktur etter
etseskade i øsofagus. Kjønnsfordelingen var 57,1 % gutter, 42,9 % jenter.
Oppfølgingsperioden varierte fra 5-66 mnd fra første behandling.
13 I pasientgruppen med øsofagusatresi som fikk primær anastomose de første levedøgn (n=28), hadde 7 pasienter postoperativ anastomoselekkasje. Median alder ved oppstart av
dilatasjonsbehandling var 2 mnd, og median behandlingsvarighet var 6 mnd (tabell 1). I pasientgruppen med long gap øsofagusatresi og forsinket primær anastomose (n=5) hadde én pasient postoperativ anastomoselekkasje, median alder ved oppstart av dilatasjonsbehandling var 4 mnd, og median behandlingsvarighet var 4 mnd (tabell 1).
Alle 35 pasientene ble behandlet med endoskopisk ballongdilatasjon med til sammen 373 prosedyrer. Endoskoptyper som ble nevnt var Olympus GIFH 180J og GIFQ180C.
Endoskopibeskrivelsene inneholdt stort sett alltid en beskrivelse av ballongstørrelse og hvilken størrelse det ble blokket til. I noen tilfeller var det også gjort kalibrering av strikturen med biopsitang. Selve prosedyren ble enten gjennomført på røntgenlab med fluoroskopisk visualisering eller på gastrolab, og alle unntatt ett barn fikk generell anestesi. Dette barnet ble behandlet under sedasjon på grunn av intubasjonsproblemer.
Gjennomsnittlig antall blokkinger for pasientene med øsofagusatresi, var 6,5 og 17,8 for henholdsvis øsofagusatresi type C og A (tabell 1). Pasienter med øsofagusatresi type A fikk signifikant flere dilatasjonsbehandlinger enn pasientene med type C (p=0.002). De to
pasientene med striktur etter etseskade fikk omfattende behandling med multiple blokkinger (tabell 3). Pasient 1 ble overført til lokalt sykehus for oppfølging og behandling etter 28 blokkinger ved Rikshospitalet, og det foreligger ikke informasjon om videre forløp og behandling etter dette. Pasient 2 hadde fått 74 blokkinger da studien ble avsluttet og ble senere operert med fjerning av øsofagus og transposisjon av ventrikkel. Det var ofte nevnt at det ble sett overflatiske rifter og småblødning, men ingen pasienter fikk perforasjon etter blokking.
Av medikamentelle adjuvanter brukte man lokal injeksjon av Kenacort T (triamcinolone) 40 mg/ml (n=9) og topikal påføring av Mitomycin C med bomullsdott (n=7) (tabell 2 og 3). Fire pasienter fikk både steroideinjeksjon og Mitomycin C-pensling. Steroideinjeksjoner ble benyttet etter median 6 (spredning 4-11) blokkinger. I de fleste tilfellene ble det fordelt 10 mg Kenacort T per kvadrant, mens i noen tilfeller 5 mg per kvadrant. Den første registrerte penslingen med Mitomycin C for denne studiepopulasjonen var i mai 2008. Penslinger ble gjort etter median 9 blokkinger (spredning 5-32). Mitomycin C var flest ganger gitt i total dose 1.0 mg, men alt fra 0.1 mg-1.0 mg var registrert. I halvparten av penslingene var det ikke
14 registrert hvor mye som var gitt, andre ganger «etter standard prosedyre». I flest tilfeller var det registrert at Mitomycin hadde stått i kontakt med epitelet i 2 minutter, men også 3, 3.5 og 4 minutter var oppgitt.
27 av 33 pasienter med striktur etter operasjon for øsofagusatresi fikk medikamentell refluksbehandling. Gastroøsofageal refluks var for mange pasienter verifisert ved røntgen øsofagus og/eller pH/impedans-måling. Seks pasienter ble etter hvert operert med Nissen fundoplikasjon (tabell 2).
Seks pasienter fikk stentbehandling. Av disse hadde 2 pasienter striktur etter lutskade, 1 long gap øsofagusatresi, og 3 pasienter hadde øsofagusatresi med primær anastomose. Halvparten av pasientene fikk kun én stent, resten fikk flere. Stentene var av type Niti-S Dogbone (dekket SEMS) av varierende størrelse tilpasset det enkelte barnet. Kvalme og oppkast var et stort problem hos halvparten av pasientene, og hos én pasient var plagene så uttalte at stenten måtte fjernes etter bare noen få dager. Hos tre pasienter migrerte stenten distalt for strikturen, og i to tilfeller ble det oppdaget granulasjonsvev i øsofagus.
Diskusjon
Ballongdilatasjon er en etablert behandlingsmetode på Rikshospitalet, og virker å være en trygg og god metode med få komplikasjoner (3;14-16). Ingen pasienter inkludert i studien fikk perforasjon etter blokking verken i øsofagusatresi- eller etseskadegruppen. Sammenliknet med andre studier er dette en svært lav perforasjonsrate (12-17).
Ved Rikshospitalet var gjennomsnittlig antall blokkinger 6,5 (1-39) for gruppen med
øsofagusatresi type C. Sammenliknet med andre studier virker dette tallet noe høyt. Ko et al (14) hadde med tilsynelatende liknende studiepopulasjon gjennomsnittlig 1,6 (1-5) blokkinger per pasient, og Said et al (15) median 4 (1-14) blokkinger. Antoniou (3) fant gjennomsnittlig antall blokkinger 2,79 (1-9). I denne studien delte man inn pasientene etter grad av dysfagi før oppstart av blokking. Hvis man så på pasienter som kun hadde dysfagi grad 3 (definert som at barnet kun kunne drikke flytende) var gjennomsnittlig antall blokkinger 5,5. I en gruppe hvor blokkingen ble ansett ineffektiv (dysfagi grad 2 eller over >12 mnd etter siste blokking) var antall blokkinger gjennomsnittlig 6,6. Lan et al (16) rapporterer gjennomsnittlig 3,4
15 blokkinger, men pasientpopulasjonen er sammensatt av flere andre årsaker til øsofagusstriktur og dette gjør sammenlikning vanskelig. Forklaringen til Rikshospitalets tilsynelatende høyere antall blokkinger per pasient er sannsynligvis multifaktoriell. Faktorer som virker inn kan være at Rikshospitalet har lavere terskel for å ta barnet inn til ny behandling, at de blokker med kortere intervaller initialt, at man blokker mer forsiktig for å unngå komplikasjoner, eller at strikturene som behandles er mer uttalte og vanskelig behandlingsbare. Ulike studier
definerer også vellykket behandling forskjellig, noe som gjør sammenlikning mellom studiene vanskelig. I journalene ble det gitt lite konkret begrunnelse for intervallene mellom
blokkinger, det samme gjaldt valg av ballongstørrelse og hvor kraftig blokkingen skulle være.
Dette synes i stor grad å være opp til behandlende lege, og kan virke noe tilfeldig.
Gruppen som ble behandlet for long gap øsofagusatresi ble sammenliknet med de som fikk primær anastomose første levedøgn. Gjennomsnittlig antall blokkinger var signifikant høyere for long gap øsofagusatresi (p=0,002). Erfaringsmessig har man sett at behandlingen av pasienter med striktur etter long gap øsofagusatresi er utfordrende (6), og et høyere antall blokkinger hos disse pasientene er forventet.
Tre av 28 (10,7 %) pasienter med øsofagusatresi type C fikk stentbehandling. Andre studier har vist stenting av 0-3,5 % (14;15), og det er mulig at Rikshospitalet benytter stent oftere enn andre sentra. Stentbehandling anbefales der annen behandling ikke har ført frem (34), og ulik forståelse av hva dette innebærer kan være årsaken til at stent oftere benyttes på
Rikshospitalet. At antallet dilatasjonsbehandlinger på Rikshospitalet også ser ut til å være høyere kan antas å være forklaringen på flere stentbehandlinger.
Én pasient fikk kirurgisk behandling av strikturen med ventrikkeltransposisjon, mens ingen av pasientene med øsofagusatresi fikk kirurgisk behandling. Slik behandling ses på som en siste utvei, og operasjon med interposisjonsgraft har en begrenset rolle i behandlingen av striktur etter øsofagusatresioperasjon (12).
Pensling med Mitomycin C ble benyttet etter 5-32 blokkinger hos pasientene med
øsofagusatresi. Andre har rapportert pensling etter 0-1000 blokkinger, de fleste mellom 0-20 (27;28;33). Resultatene for Mitomycin C-behandling for øsofagustrikturer er lovende (31).
Injeksjon med Kenacort T ble på Rikshospitalet gjort etter 4-11 blokkinger. Lévesque (42) foreslår en algoritme hvor steroideinjeksjon initieres etter 3-5 blokkinger i inntil 3 prosedyrer,
16 deretter MMC-applikasjon inntil 3 ganger. Konsentrasjon for steroider og MMC er ikke foreslått.
Metodeproblemer:
Flere forhold gjør det vanskelig å sammenlikne resultatene med andre studier. Ved Rikshospitalet er det ikke registrert grad av dysfagi slik andre studier har gjort. Det var i denne studien heller ikke klart definert hva som var en ferdig behandlet pasient.
Oppfølgingstiden var minimum 5 mnd etter første behandling, mens gjennomsnittlig behandlingstid for pasientene med øsofagusatresi type C var 9 mnd, og det er mulig at den korte oppfølgingstiden har innvirket på resultatene ved at de har falskt lavt antall blokkinger og tilleggsbehandlinger, samt behandlingstid. Når det gjaldt pasientgruppen med
øsofagusatresi type A, gjaldt dette kun fem pasienter. To av disse pasientene hadde hatt behandling siste mnd før registreringen ble avsluttet, og derfor kan det være mulig at deres behandlingstid og antall blokkinger reelt sett ville være lengre dersom man fulgte pasientene videre.
Konklusjon
OUS Rikshospitalet benytter endoskopisk ballongdilatasjon for behandling av øsofagusstriktur hos barn, en prosedyre som er forbundet med lite komplikasjoner.
Sammenliknet med andre sentra ser det ut til at det gis flere behandlinger før vellykket resultat oppnås. Barn operert for long gap øsofagusatresi hadde som forventet flere
behandlinger sammenliknet med resten av pasientene med øsofagusatresi. Pasientene med striktur etter etseskade gjennomgikk mange dilatasjonsbehandlinger, slik forventet er ved kompliserte strikturer. Tilsynelatende benyttes stentbehandling i økt grad sammenliknet med andre. Av de medikamentelle adjuvanter benyttes både Kenacort T og Mitomycin C.
Steroideinjeksjon virker å være en etablert behandling som gis rutinemessig i 20 mg eller 40 mg fordelt i fire kvadranter, men hvilke pasienter som får det og etter hvor mange blokkinger dette forsøkes, virker å være noe tilfeldig. Mitomycin C er et nyere supplement til
behandlingen og ble gjennomført første gang i denne studiepopulasjonen mai 2008. Pensling med Mitomycin C varierer i dose og hvor lenge stoffet står i kontakt med vevet, uten en
17 spesifikk begrunnelse for hvorfor. Dette kan nok gjenspeile at det mangler retningslinjer for trygg og sikker bruk av Mitomycin C hos barn med øsofagusstriktur. Behandlingen for
øsofagusstriktur virker i stor grad å styres av det enkelte barns situasjon, og barnekirurgens og endoskopørens erfaringer, og i liten grad av en fast algoritme. En slik algoritme er nylig foreslått (42), men uten forslag til dosering av medikamentelle adjuvanter og differentiering mellom strikturer med ulik årsak.
18 Reference List
(1) Pinheiro PF, Simoes e Silva AC, Pereira RM. Current knowledge on esophageal atresia. World J Gastroenterol 2012 Jul 28;18(28):3662-72.
(2) Serhal L, Gottrand F, Sfeir R, Guimber D, Devos P, Bonnevalle M, et al. Anastomotic stricture after surgical repair of esophageal atresia: frequency, risk factors, and efficacy of esophageal bougie dilatations. J Pediatr Surg 2010 Jul;45(7):1459-62.
(3) Antoniou D, Soutis M, Christopoulos-Geroulanos G. Anastomotic strictures following
esophageal atresia repair: a 20-year experience with endoscopic balloon dilatation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010 Oct;51(4):464-7.
(4) Tovar JA, Fragoso AC. Gastroesophageal reflux after repair of esophageal atresia. Eur J Pediatr Surg 2013 Jun;23(3):175-81.
(5) Yanchar NL, Gordon R, Cooper M, Dunlap H, Soucy P. Significance of the clinical course and early upper gastrointestinal studies in predicting complications associated with repair of esophageal atresia. J Pediatr Surg 2001 May;36(5):815-22.
(6) Friedmacher F, Puri P. Delayed primary anastomosis for management of long-gap esophageal atresia: a meta-analysis of complications and long-term outcome. Pediatr Surg Int 2012 Sep;28(9):899-906.
(7) Chandler N, Colombani PM. Pediatric surgery. In: Holcomb GW, Murphy JP, editors. Pediatric surgery. Fifth ed. Saunders Elsevier; 2013. p. 335.
(8) Spitz L, Bax NM. Operative pediatric surgery. In: Spitz L, Coran AG, editors. Operative Pediatric Surgery. Sixth ed. Hodder Arnold; 2006. p. 109-20.
(9) Cowles RA, Coran AG. Gastric transposition in infants and children. Pediatr Surg Int 2010 Dec;26(12):1129-34.
(10) Etseskader etter eksponering for alkalier - behandlingsanbefaling ved forgiftning http://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/gasser-og-kjemikalier/etseskader-etter- eksponering-for-alkalier-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning. 9-7-2011.
Ref Type: Online Source
(11) Contini S, Scarpignato C. Caustic injury of the upper gastrointestinal tract: a comprehensive review. World J Gastroenterol 2013 Jul 7;19(25):3918-30.
(12) Baird R, Laberge JM, Levesque D. Anastomotic stricture after esophageal atresia repair: a critical review of recent literature. Eur J Pediatr Surg 2013 Jun;23(3):204-13.
(13) Lang T, Hummer HP, Behrens R. Balloon dilation is preferable to bougienage in children with esophageal atresia. Endoscopy 2001 Apr;33(4):329-35.
(14) Ko HK, Shin JH, Song HY, Kim YJ, Ko GY, Yoon HK, et al. Balloon dilation of anastomotic strictures secondary to surgical repair of esophageal atresia in a pediatric population: long- term results. J Vasc Interv Radiol 2006 Aug;17(8):1327-33.
19 (15) Said M, Mekki M, Golli M, Memmi F, Hafsa C, Braham R, et al. Balloon dilatation of
anastomotic strictures secondary to surgical repair of oesophageal atresia. Br J Radiol 2003 Jan;76(901):26-31.
(16) Lan LC, Wong KK, Lin SC, Sprigg A, Clarke S, Johnson PR, et al. Endoscopic balloon dilatation of esophageal strictures in infants and children: 17 years' experience and a literature review.
J Pediatr Surg 2003 Dec;38(12):1712-5.
(17) Alshammari J, Quesnel S, Pierrot S, Couloigner V. Endoscopic balloon dilatation of esophageal strictures in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011 Nov;75(11):1376-9.
(18) Koivusalo A, Pakarinen MP, Rintala RJ. Anastomotic dilatation after repair of esophageal atresia with distal fistula. Comparison of results after routine versus selective dilatation. Dis Esophagus 2009;22(2):190-4.
(19) Bicakci U, Tander B, Deveci G, Rizalar R, Ariturk E, Bernay F. Minimally invasive management of children with caustic ingestion: less pain for patients. Pediatr Surg Int 2010 Mar;26(3):251- 5.
(20) Kochhar R, Poornachandra KS. Intralesional steroid injection therapy in the management of resistant gastrointestinal strictures. World J Gastrointest Endosc 2010 Feb 16;2(2):61-8.
(21) Kochhar R, Makharia GK. Usefulness of intralesional triamcinolone in treatment of benign esophageal strictures. Gastrointest Endosc 2002 Dec;56(6):829-34.
(22) Ramage JI, Jr., Rumalla A, Baron TH, Pochron NL, Zinsmeister AR, Murray JA, et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of endoscopic steroid injection therapy for recalcitrant esophageal peptic strictures. Am J Gastroenterol 2005 Nov;100(11):2419-25.
(23) Holder TM, Ashcraft KW, Leape L. The treatment of patients with esophageal strictures by local steroid injections. J Pediatr Surg 1969 Dec;4(6):646-53.
(24) Zein NN, Greseth JM, Perrault J. Endoscopic intralesional steroid injections in the
management of refractory esophageal strictures. Gastrointest Endosc 1995 Jun;41(6):596-8.
(25) Gandhi RP, Cooper A, Barlow BA. Successful management of esophageal strictures without resection or replacement. J Pediatr Surg 1989 Aug;24(8):745-9.
(26) Gillespie MB, Day TA, Sharma AK, Brodsky MB, Martin-Harris B. Role of mitomycin in upper digestive tract stricture. Head Neck 2007 Jan;29(1):12-7.
(27) Rosseneu S, Afzal N, Yerushalmi B, Ibarguen-Secchia E, Lewindon P, Cameron D, et al. Topical application of mitomycin-C in oesophageal strictures. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007 Mar;44(3):336-41.
(28) Afzal NA, Albert D, Thomas AL, Thomson M. A child with oesophageal strictures. Lancet 2002 Mar 23;359(9311):1032.
(29) Rahbar R, Jones DT, Nuss RC, Roberson DW, Kenna MA, McGill TJ, et al. The role of
mitomycin in the prevention and treatment of scar formation in the pediatric aerodigestive tract: friend or foe? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002 Apr;128(4):401-6.
20 (30) Ward RF, April MM. Mitomycin-C in the treatment of tracheal cicatrix after tracheal
reconstruction. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1998 Aug 1;44(3):221-6.
(31) Berger M, Ure B, Lacher M. Mitomycin C in the therapy of recurrent esophageal strictures:
hype or hope? Eur J Pediatr Surg 2012 Apr;22(2):109-16.
(32) Heran MK, Baird R, Blair GK, Skarsgard ED. Topical mitomycin-C for recalcitrant esophageal strictures: a novel endoscopic/fluoroscopic technique for safe endoluminal delivery. J Pediatr Surg 2008 May;43(5):815-8.
(33) Uhlen S, Fayoux P, Vachin F, Guimber D, Gottrand F, Turck D, et al. Mitomycin C: an
alternative conservative treatment for refractory esophageal stricture in children? Endoscopy 2006 Apr;38(4):404-7.
(34) Kramer RE, Quiros JA. Esophageal stents for severe strictures in young children: experience, benefits, and risk. Curr Gastroenterol Rep 2010 Jun;12(3):203-10.
(35) Best C, Sudel B, Foker JE, Krosch TC, Dietz C, Khan KM. Esophageal stenting in children:
indications, application, effectiveness, and complications. Gastrointest Endosc 2009 Dec;70(6):1248-53.
(36) Mutaf O. Treatment of corrosive esophageal strictures by long-term stenting. J Pediatr Surg 1996 May;31(5):681-5.
(37) Foschia F, De AP, Torroni F, Romeo E, Caldaro T, di Abriola GF, et al. Custom dynamic stent for esophageal strictures in children. J Pediatr Surg 2011 May;46(5):848-53.
(38) Vandenplas Y, Hauser B, Devreker T, Urbain D, Reynaert H. A biodegradable esophageal stent in the treatment of a corrosive esophageal stenosis in a child. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009 Aug;49(2):254-7.
(39) Broto J, Asensio M, Vernet JM. Results of a new technique in the treatment of severe esophageal stenosis in children: poliflex stents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003 Aug;37(2):203-6.
(40) Zhang C, Yu JM, Fan GP, Shi CR, Yu SY, Wang HP, et al. The use of a retrievable self-expanding stent in treating childhood benign esophageal strictures. J Pediatr Surg 2005 Mar;40(3):501- 4.
(41) Gallo G, Zwaveling S, Groen H, Van der Zee D, Hulscher J. Long-gap esophageal atresia: a meta-analysis of jejunal interposition, colon interposition, and gastric pull-up. Eur J Pediatr Surg 2012 Dec;22(6):420-5.
(42) Levesque D, Baird R, Laberge JM. Refractory strictures post-esophageal atresia repair: what are the alternatives? Dis Esophagus 2013 May;26(4):382-7.
21
Tabeller
Variabler Øsofagusatresi
type C (n=28)
Øsofagusatresi type A (n=5)
p-verdi Median alder i mnd ved behandlingsstart
(spredning) 2 (0-64) 4 (1-4)
Median behandlingsvarighet i mnd (spredning) 6 (0-38) 4 (3-14)
Antall pas med postoperativ anastomoselekkasje 7 1
Antall blokkinger per pasient (gj.snitt) 6,5 (1-39) 17,8 (9-28) 0.002
Perforasjon etter blokking 0 0
Tabell 1. Data for pasienter behandlet for øsofagusstriktur etter operasjon for øsofagusatresi.
Variabler Øsofagusatresi
type C (n=28)
Øsofagusastresi type A (n=5)
Antall pasienter som fikk steroidinjeksjon 4 3
Antall pasienter som fikk Mitomycin C pensling 3 3
Antall pasienter som fikk stent 3 1
Antall pasienter behandlet for gastroøsofageal refluks 22 5
Antall pasienter operert med Nissen fundoplikasjon 3 3
Tabell 2. Tilleggsbehandling til blokking for pasienter med striktur etter operasjon for øsofagusatresi.
Variabler Lutskade pasient 1 Lutskade
pasient 2
Alder ved behandlingsstart 2.5 år 3 år
Behandlingsvarighet i mnd 14 29
Antall blokkinger 28 74
Lekkasje etter blokking Nei Nei
Mitomycin 0 5
Steroideinjeksjon 2 3
Stent 1 2
Tabell 3. Data for pasienter med striktur etter etseskade i øsofagus. Pasient 1 ble overflyttet til lokalt sykehus for videre oppfølging og behandling.
