EKG-forandringer ved bruk av SSRI, ett litteraturstudium

(1)

Det Helsevitenskapelige Fakultet, UiT

EKG-forandringer ved bruk av SSRI, ett litteraturstudium

Hvordan legemidler i gruppen SSRI påvirker det pulskorrigerte QT-intervallet i kliniske studier

Vebjørn Rikardsen Jaatun

Masteroppgave i Profesjonsstudiumet Medisin MED-3950 mai 2021

(2)

(3)

ii

Forord

Valget av psykiske lidelser som fokus for oppgaven var i utgangspunktet deres betydning for enkeltmenneskets helse, arbeidsevne og folkehelsen. Valget falt tidlig på depressive lidelser ettersom denne regnes som en av de 3 store psykiatriske lidelsene.

Valget av bivirkninger med antidepressiva som hovedfokus er fordi dette er noe som vil være veldig synlig for pasienten, men som muligens faller bort til fordel for behandlerens ønske om å oppnå medikamentenes effekt.

Fra dette utgangspunktet startet søken etter en avgrenset problemstilling. Etter en noe

problematisk start på prosjektet ble forlenget QT-tid påpekt som av min veileder en synlig og klinisk alvorlig bivirkning, kjent ved bruk av psykofarmaka.

Jeg vil takke min veileder Erik Sveberg Dietrichs, Førsteamanuensis ved Institutt for Medisinsk Biologi, UiT som har gitt meg uunnværlig forståelse for hvordan oppgaven bør utformes, hvordan problemstillingen kan forstås og hjelp til å fremstille resultater.

(4)

iii

Innholdsfortegnelse

Forord ... i

1 Nomenklatur ... v

2 Sammendrag ... vi

3 Innledning ... 1

3.1 Formålet med oppgaven ... 1

3.2 Bakgrunn ... 1

3.2.1 Antidepressiva ... 1

3.2.2 SSRI ... 2

3.2.3 QT-Intervallet og legemidler ... 3

3.2.4 QT-intervallets fysiologi ... 6

3.2.5 TdP og Sudden cardiac death ... 7

4 Metode ... 8

5 Resultater ... 10

5.1 Citalopram ... 11

5.2 Escitalopram ... 16

5.3 Sertralin ... 20

5.4 Paroxetin ... 22

5.5 Fluoxetin ... 23

5.6 Fluvoxamin ... 25

5.7 SSRI som gruppe ... 27

6 Diskusjon ... 28

6.1 Oppsummering av resultater ... 28

6.1.1 Citalopram ... 28

6.1.2 Escitalopram ... 28

(5)

iv

6.1.3 Sertralin ... 29

6.1.4 Paroxetin ... 30

6.1.5 Fluoxetin og fluvoxamin ... 31

6.2 Styrker med oppgaven ... 31

6.3 Svakheter med oppgaven ... 32

7 Konklusjon ... 33

8 Referanseliste ... 34

Tabelliste

Tabell 1 - PICO ... 8

Tabell 2 Oppsummering citalopram. ... 16

Tabell 3 Oppsummering escitalopram. ... 19

Tabell 4 Oppsummering sertralin. ... 21

Tabell 5 Oppsummering paroxetin. ... 23

Tabell 6 Oppsummering fluoxetin. ... 25

Tabell 7 Oppsummering fluvoxamin. ... 26

Tabell 8 Oppsummering SSRI som gruppe. ... 27

Figur 1. QT-intervallet ... 3

(6)

v

1 Nomenklatur

QTcF: QT-intervall korrigert for puls etter Fridericias formel. QTc = ^QT

3√RR

QTcB: QT-intervall korrigert for puls etter Bazett-formelen. QTc = ^QT

√RR

QTc-nomogram: En metode å estimere QTc-verdier der QT-intervall og parede RR-verdier plasseres langs en X- og Y-akse og referanseverdier basert på kliniske studier benyttes for å definere arytmirisiko.

SSRI: Selektive serotonin-reoptakkshemmere. En gruppe antidepressiva som omfavner

medikamentene citalopram, escitalopram, sertralin, paroxetin, fluoxetin og fluvoxamin.

Langt QT-syndrom (LQTS): Beskrivelse av et EKG-fenomen. Pasienter med langt QT-

intervall er disponerte for potensielt alvorlige rytmeforstyrrelser i hjertet.

Torsades de pointes (TdP): En spesifikk form for ventrikkeltakykardi forbundet med LQTS.

HTR: hydroxytryptamin-reseptor eller serotoninreseptor.

Terapeutisk vindu: Forskjellen i dosering mellom den terapeutiske dosen, dosen der legemiddelet har effekt og den toksiske dosen.

(7)

vi

2 Sammendrag

Formålet med oppgaven var å se på effekten av ulike SSRI på QTc-intervallet i kliniske studier. SSRI er en gruppe antidepressiva som er hyppig brukt og er ansett å ha generelt svært god bivirkningsprofil sammenliknet med tidligere legemiddelgrupper. Et US FDA-advarsel fra 2011 assosierte derimot SSRI-et citalopram med forlengelse av QTc-intervallet. Dermed blir det av interesse å sammenlikne effekten av ulike SSRI på QTc-intervallet.

To søk ble satt på i Pubmed Central-databasen (PMC). Først med søkebegrepet (SSRI OR Escitalopram OR Citalopram) AND (QT-interval OR long-QT) og deretter ((fluvoxamine OR Sertraline OR paroxetine OR fluoxetine) AND (QT interval OR long QT)) NOT ((SSRI OR Escitalopram OR Citalopram) AND (QT-interval OR long-QT))

Resultane for 1. søk ga 1153 treff den 01.01.21. 2. søk ga 761 treff 15.03.21. Totalt 14 artikler ble tatt med i endelig resultatliste. Av funnene fremgår det at snitt vektet QTc-endring i ms for citalopram var 8.9 ms, escitalopram 4.1 ms, sertralin 1.9 ms, paroxetin 1.7 ms, fluoxetin 4.0 ms, fluvoxamin 1.2 ms og SSRI som gruppe 3.0 ms.

De mest overbevisende funnet for endring i QTc-tid ble funnet for citalopram. For

escitalopram var det en dose-avhengig, men relativt til citalopram mindre økning i QTc-tid.

For paroxetin og sertralin ble det funnet få endringer i QTc-tid som var av klinisk signifikans og det samme for de to legemidlene fluoxetin og fluvoxamin

(8)

1

3 Innledning

3.1 Formålet med oppgaven

Formålet med oppgaven var å undersøke den mulige sammenhengen mellom bruken av antidepressiva i klassen Selektive serotonin-reoptakkshemmere (SSRI) og forlenget QTc- intervall. Studiens nullhypotese var dermed at det ikke er noen sammenheng mellom bruken av SSRI og endring i QTc-mål.

3.2 Bakgrunn

3.2.1 Antidepressiva

Depresjon er en av de 3 mest prevalente formene for psykiske lidelser i Norge. Nasjonale retningslinjer for diagnostisering og behandling av voksne med depresjon i primær- og spesialisthelsetjenesten benytter en gradering av depressive lidelser fra mild, moderat og alvorlig. (1)

Antidepressiva er effektive tiltak i behandlingen av moderat til alvorlige former for depresjon.

Behandlingen kan foregå i både primærhelsetjenesten og spesialisthelsetjenesten, men for alvorlige former for depresjon er psykiatrisk behandling med psykoterapi og kognitiv terapi oftere nødvendig. Ved dype depresjoner med manglende næringsinntak eller der

selvmordsfaren vurderes som høy kan det være nødvendig med innleggelser i psykisk helsevern. (2, 3)

For antidepressiva er det beskrevet ulike bivirkninger. Eldre antidepressiva grupper som trisykliske antidepressiva (TCA) er kjent for å være kardiotoksiske. Den kardiotoksiske effekten av trisykliske antidepressiver har klinisk betydning i at terapeutiske vindu er smalt, men særlig i overdoser. Medikamentene er dermed assosiert med vellykkede selvmord og bør ikke foreskrives til pasienter i større mengder. (4)

Depresjon har i seg selv blitt identifisert som en risikofaktor i utviklingen av hjerte-kar- sykdom, myokardielt infarkt, angina, hjertesvikt, kardiovaskulær dødelighet, mens den

(9)

2

overlappende lidelsen angst regnes som en egen risikofaktor for myokardielt infarkt og hjertesvikt. Dette bygger opp under viktigheten av depresjonsbehandling, men kan også gjøre etableringen av en korrelasjon mellom ulike legemidler og deres kardiotoksiske effekt mer komplisert. (5)

3.2.2 SSRI

Det første SSRIet, fluoxetine kom på markedet i USA i 1988. Denne legemiddelgruppen viste seg raskt å ha en bedre bivirkningsprofil enn TCA samtidig som effekt var sammenliknbar.

Langt færre pasienter autoseponerer terapi ved bruk av SSRI sammenliknet med andre antidepressiva. Dette har gjort at legemidlene i Norge ble den vanligste benyttede gruppen antidepressiva. Fra folkehelserapporten kommer det frem at 10.2 % av kvinner og 5.3% av menn fikk minst en resept på antidepressiva i Norge i løpet av 2016. Av disse var SSRI de mest benyttede med henholdsvis 5.9% og 3.0% av forbruket i den totale befolkningen. (1, 6, 7)

Virkningen til de SSRI medieres gjennom kompetitiv binding til serotoninreopptakreseptoren (SERT). Ved å hemme reopptaksreseptoren øker SSRIer konsentrasjonen av serotonin i synapsespalten. Effekten er avhengig av den monoamine neurotransmittoren serotonin eller 5- hydroxytryptamin (5-HT) som er deltakende i reguleringen av affeksjon, belønning,

kognisjon og emosjoner. Den nevrobiologiske forståelsesmodelen av depresjon innebærer at lidelsen avhenger av mangel på monoaminerge neurotransmittorer i spesifikke områder av hjernen. Denne teorien forklarer derimot ikke den forsinkede effekten av SSRI-behandling.

Det er tydelig at SSRI-behandlingens kliniske effekt er innsettende etter dager til flere uker.

(8, 9)

I den serotonerge ledningsveien fører aksjonspotensialer til frigjøring av serotonin via eksocytose fra den presynaptiske til den synaptiske enheten der den medierer sin effekt på 5- HT-reseptorer (HTR). Serotonin fjernes fra synapsespalten via SERT. I tillegg vil serotonin ha en virkning på HTR1A og HTR1B som gir en demping av serotonin eksocytose.

Behandling med SSRI over tid leder til desensitivisering av disse to reseptorene, noe som kan være med på å forklare den forsinkede behandlingseffekten. En annen forståelse kommer

(10)

3

gjennom postsynaptisk aktivering av HRT-reseptorer har en positiv effekt på uttrykkelsen av brain-derived neurothropic factor (BDNF). Et protein essensielt for organisering neuronale nettverk og synapseaktivitet. (10)

Den spesifikke affiniteten av SSRI er en av hovedkarakteristikkene som anses som ansvarlig for den positive bivirkningsprofilen. Denne gruppen legemidler har derimot ikke vist seg å være helt fri for bivirkninger. Blant de typiske er seksuell dysfunksjon som nedsatt libido og mannlig impotens, vektoppgang og ytterligere endringer i søvnmønster blant deprimerte pasienter. (11)

I 2011 gikk US Food and drug adminstriation (FDA) ut med ett advarsel om å foreskrive citalopram, et SSRI, i høyere doser på grunn av risiko for QT-intervallforlenging. I teksten kommer det frem at antidepressivet citalopram (cipramil) ikke skulle brukes i større doser enn 40 mg per dag hos friske pasienter, og under 20 mg pr dag i risikopasienter som de over 60 år ettersom dette kunne gi abnorme endringer i hjertets elektriske aktivitet. Som følge av

advarslene gikk ett Nederlandsk ekspertpanel frem og etterspurte retningslinjer for EKG- overvåking av antidepressiva-behandling. (12-15)

3.2.3 QT-Intervallet og legemidler

QT intervallet er et EKG-mål for tidsrommet mellom starten av ventrikulær depolarisering til enden av ventrikulær repolarisering. I EKG-et regnes dette fra starten av Q-bølgen, eventuelt R-bølgen og enden av T- bølgen. Enden av T-bølgen defineres som en tangent fra bratteste nedadgående punkt i T-bølgen til grunnlinjen.

Ettersom QT-intervallet varierer med hjerterytmen benyttes som regel et pulskorrigert QT-intervall (QTc).

Det er flere metoder for utregning av QTc-intervall. Den

typiske utregningen av QTc er Bazetts formel og tar høyede for endringer i puls ved å dividere på kvadratroten av RR-intervallet, en hel hjertesyklus. 𝑄𝑇𝑐 = ^𝑄𝑇

√𝑅𝑅 (16-18)

Figur 1. QT-intervallet. I dette tilfellet LQTS med QT-tid 0.50 s. Illustrasjon av Michael Bjaane med tillatelse. (18)

(11)

4

Bazettsformelen er blitt kritisert for å være unøyaktig ved høyere puls og produsere falsk forhøyede QTc-intervall. Andre metoder som benyttes er Fridericia metode, 𝑄𝑇𝑐 = ^𝑄𝑇

3√𝑅𝑅 som anbefales i takykarditilfeller. Det finnes også flere regresjonsmodeller for puls mot QT- intervall som ikke utdypes videre her. Ingen sikker evidens ligger til grunn for å angi den mest korrekte metode for etablering av QTc-intervallet. (19-21)

Normalt vil QTc-intervallet være under 460 ms hos kvinner, og 450 ms hos menn. Verdier over disse tallene kan likevel være av lav risiko for arytmiutvikling. Klinisk defineres QTc- intervaller over 500 ms som en definitiv risiko for arytmier. Intervallet er klinisk relevant ettersom det er en advarsel mot alvorlige komplikasjoner og ventrikulære takyarytmier som TdP, andre polymorfe ventrikulære takykardier, ventrikkelflimmer og «sudden cardiac death». (17, 22, 23)

Forlenget QT-intervall er mer en risiko for ulike komplikasjoner enn en sykdom i seg selv.

Tilstanden inndeles i en hereditær tilstand omtalt som «long-QT-syndrom» og en ervervet form omtalt som aquired long-QT syndrome (aLQTS). Den ervervede formen er den vanligste og er oftest forårsaket av ulike legemidler. (24)

QT-intervallet en viktig markør ettersom majoriteten av legemiddelinduserte arytmier

relateres til dette EKG-funnet og monomorf ventrikkeltakykardi uten QT-forlengelse oppstår sjeldnere. (22)

En lang rekke medikamenter er mistenkt assosiert med forlengede QT-intervall. Typisk, og noe paradoksalt er antiarytmiske legemidler en viktig medikamentgruppe her. Også

legemidler brukt i behandling av ikke-kardielle tilstander som enkelte antibiotika,

antihistaminer og antipsykotika har vist seg å ha varierende QT-forlengende effekt i en rekke ulike studier. Psykofarmaka og mer spesifikt SSRI ble fokuset for denne oppgaven. (16, 17, 25)

Andre risikofaktorer som nevnes for forlengelse av QT-intervallet er kvinnelig kjønn, alder

>65 år, elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi og hypomagnesemi og sykdommer som hypertensjon og diabetes. (23)

(12)

5

Polyfarmasi er en kjent risikofaktor for QT-forlengelse både ved samlet effekt på kardiomyocyttene, men også ved å endre metabolisering av legemidler ved å inhibere

metaboliserende enzymer. SSRI metaboliseres primært ved Cytochrome P450 (CYP450), en familie av proteiner deltakende i metaboliseringen av en lang rekke legemidler. Typisk krever slik nedbrytning av legemidler samspill mellom en rekke enzymer. Leveren er det primære området for CYP-mediert nedbrytning og fasiliterer for ekskresjon gjennom tarm og urinveier. (26)

To isoenzymer av CYP450-familien, CYP2C19 og CYP2D6 er i klinisk farmakologiske studier assosiert med størst effekt på de ulike legemidlene i SSRI-gruppen. CYP2C19 er et protein i CYP-familien som har størst effekt for hepatisk metabolisering av citalopram, escitalopram og sertralin. CYP2D6 et annet protein i denne CYP-familien har størrst effekt for metabolisering av paroxetin, fluoxetin og fluvoxamin. Ulike genvarianter kan gi såkalt loss-of-function av dette genet som hindrer dets effekt og senker metaboliseringsraten av dets substrater. Pasienter med slike genvarianter omtales ofte som slow metabolizers. Andre kan ha genvarianter av CYP2C19 eller CYP2D6 som induserer metabolisering av SSRI. Slike pasienter omtales gjerne som rapid metabolizers. Dette kan videre virke inn risikoen for bivirkninger de ulike pasientene (27, 28)

Som følge av dette vil pasienter med loss-of-function-mutasjoner i CYP2C19 alleler ha økte plasmakonsentrasjoner av legemidlene citalopram, escitalopram og sertralin, og dermed økt risiko for toksisitet. Det samme gjelder genvarianter med loss-of-function for CYP2D6, da for legemidlene paroxetin, fluoxetin og fluvoxamin. Der flere legemidler er avhengig av de samme enzymene for metabolisering, vil det kunne oppstå kompetitiv inhibering der metaboliseringsraten senkes. (27, 28)

Som tidligere nevnt kommer mye av diskusjonen og interessen rundt SSRIs effekt på QT- intervallet etter ett FDA-advarsel gitt i 2011 for citalopram. Dette advarselet har derimot vært kontroversielt og møtt kritikk. Dette fordi det var basert på en enkelt studie som demonstrerte QTc-endringer under terskelen for det som tidligere ble regnet som signifikant økt risiko. (25) Det er gjentatte ganger blitt etterspurt mer omfattende undersøkelser av virkningen av SSRI og andre antidepressiva på QT-intervallet og den videre risiko dette har for arytmier. Det har også vist seg vanskelig å definere pasienter med økt risiko for å få arytmier. Dette gjør at

(13)

6

kliniske beslutninger blir vanskeligere og usikkerheten på bakgrunn av noe motstridende informasjon blir betydelig. (25, 29)

Et viktig spørsmål ved undersøkelse av legemidlers QT-forlengende effekt er om forlengelsen er dose-avhengig. Dette er viktig for pasienter i grupper med nedsatt legemiddelmetabolisme, og de som gis medikamenter i høye doser. Psykiatrisk pasienter er også i større risiko for overdoser. (30)

Spesielt eldre aldersgrupper har vist seg å være en populasjon som har fått interesse i forskningsmiljøet rundt denne problemstillingen. Dette ettersom de er en kjent risikogruppe for arytmier og ofte står på en rekke legemidler. Aldringsprosessen er også vist å ha effekt på metabolisme noe som betyr at eldre har høyere risiko for overdosering. (31)

3.2.4 QT-intervallets fysiologi

Depolariseringen av ventrikkelceller er forårsaket av rask influx av Natrium-ioner gjennom selektive Na-kanaler. Lengden av depolariseringen måles som QRS-intervallet i

elektrokardiogrammet. Repolariseringen av ventriklene kjennetegnes i EKG av T-bølgen.

Dermed blir QT-intervallet manifestasjonen av ventriklenes depolarisering og repolarisering i EKG. (19, 30)

Repolariseringen til terskelverdi er avhengig av Kaliumkanaler. Disse ionekanalene fører en strøm av kaliumioner ut av kardiomyocytten og repolariserer cellen tilbake til terskelverdi.

Det er denne Kaliumkanalen (IKr) som spiller en sentral rolle i legemiddel-indusert QT- forlengelse og TdP. Ved inhibisjon av denne kaliumkanalen forlenges ventriklenes repolarisering, og dermed QT-intervallet i EKG. Dette er en kontrast til legemidler som blokkerer Na-influxkanalene hvor det ikke er funnet noen assosiasjon til plutselig død hos pasienter uten tidligere hjertesykdom. (19, 30)

(14)

7 3.2.5 TdP og Sudden cardiac death

Sjeldne komplikasjoner av forlenget QT-intervall er forekomsten av en spesifikk form for ventrikkeltakykardi kalt TdP. Økt inngående natriumstrøm eller nedsatt utgående

kaliumstrøm er mistenkte årsaker. Disse kan videre lede til ekstrasystoler av tidlige etterdepolariseringer med en påfølgende ventrikkeltakykardi. (32)

Frekvensen av denne takykardien er på 200-300 slag/min med en karakteristisk EKG-akse- forskyvning. I de fleste tilfeller vil disse arytmiene være selvlimiterende, men de kan i alvorlige tilfeller gi ventrikkelflimmer og død. (32)

Det er viktig å forstå at QT-intervallet representerer en advarsel mot TdP, og er ikke bevist assosiert med hjertestans. Det er likevel det beste forvarselet for TdP som foreløpig er tilgjengelig. Derfor er 500 ms benyttet som en cut-off ettersom verdier utenfor dette er assosiert med betydelig økt risiko for TdP. (25, 30)

En utfordring med å etablere relative risiko for hendelser som TdP og Sudden cardiac death er at disse er svært sjeldne. Det er påpekt i tidligere litteraturgjennomganger at større meta- analyser og reviews for disse problemstillingene er manglende. Dette kombinert med lav absolutt rate gjør det å etablere en relativ risiko vanskelig. Typisk utfordringer for å

undersøke slike lavprevalente utfall er at studiepopulasjoner må være store. Dette gjør studier mer ressurskrevende, og spesielt randomiserte kontrollerte studier blir vanskelige å

gjennomføre. (29)

(15)

8

4 Metode

Oppgaven ble skrevet på bakgrunnen av et litteratursøk i PMC-databasen fra NCBI. For å innhente informasjon til oppgaven har det blitt gjennomført et tidlig søk med følgende søkeord i MesH-Term «antidepressants» AND all fields «long QT» OR all fields «QT interval». Dette søket identifiserte 165 treff og utfra dette ble grunnleggende informasjon for oppgavens bakgrunn uthentet.

Det ble tidlig i arbeidet klart at to SSRI, escitalopram og citalopram var særlig relevante for problemstillingen. Derfor ble ett nytt søk oppsatt i ett forsøk på å treffe disse legemidlene så bredt som mulig. I tillegg ble «SSRI» tatt med i søket, for å få med seg eventuelle andre aktuelle legemidler innen denne legemiddelgruppen.

Etter flere forsøk på kombinasjoner av tidligere nevnte søketermer benyttes påfølgende søk.

(«SSRI» OR «escitalopram» OR «citalopram» AND «qt-interval» OR «long-Qt»). PMC identifiserer automatisk begreper i egen database som MESH-termer (medical subject heading) og tar dermed med treff der begreper antatt som synonymer for begrepene brukt i søket. Dette første søket ga 1153 treff den 01.01.21

En PICO-tabell ble tatt med for å systematisere oppgavens bakgrunn, og for å systematisere informasjonsuthenting fra artikler som er tilgjengelige. Videre ble inklusjons- og

eksklusjonskriterier utformet på bakgrunn av disse PICO-kriteriene.

Population Pasienter diagnostisert med Depresjon, angstlidelser, psykoselidelser eller demens.

Intervention Behandling med SSRI

Comparison Baselineverdier eller pasienter uten eksponering for SSRI Outcome Endringer i QTc-intervall

Tabell 1 - PICO

(16)

9

Studier ble vurdert på bakgrunnen av tittel og abstraktet, hvis abstraktet var manglende ble fulltekst vurdert.

Et nytt søk ble satt opp med en kombinasjon av søketermer. ((fluvoxamine OR Sertraline OR paroxetine OR fluoxetine) AND (qt interval OR long qt)) NOT ((SSRI OR escitalopram OR citalopram) AND (QT-interval OR long-QT)) i PMC. Dette søket ga 761 treff 15.03.21 Inklusjonskriterier var primærforskning basert på randomiserte kontroll-studier, kohortstudier og case-kontroll studier. Disse var basert på ulike antidepressivas effekt på QTc- intervall som primærmål. SSRI som gruppe eller legemidler innen denne gruppen måtte være en egen eksponeringsvariabel.

Eksklusjonskriterier var studier omhandlende medfødt LQTS. Artikler uten Engelskspråklig gjennomgang ble ekskludert. Artikler basert på case-rapporter og case-serier ble ekskludert.

Det samme ble artikler der resultater ikke ble oppgitt i millisekunder (ms). Reviews og

samleartikler ble ikke tatt med. Studier som omhandler overdoser ble også ekskludert. Studier som omhandler eksperimentelle metoder som in vitro og in silico-undersøkelser ble

ekskludert. Videre ble artikler der EKG-protokoll ikke ble nevnt i metode ekskludert.

Resultatene ble gjennomgått i råtekst med p-verdier, konfidensiennsintervaller (CI), standard deviasjon (SD) og standard error (SE) tatt med der tilgjengelig. Resultatene ble også

oppsummert i tabeller med kun QTc-endring. Resultatene ble spesifisert etter QTcF eller QTcB der dette var oppgitt. Til slutt ble det utregnet snitt QTc-tid for hvert legemiddel vektet for populasjon fra alle studiefunn etter formelen ^(𝑁¹^∗𝑋¹^)+(𝑁²^∗𝑋²^)+⋯

𝑁1+𝑁2+⋯ der N=populasjon og X=QTc-endring i ms.

Grading av artikler ble gjort etter skjema tilgjengelig fra Uit Canvas. Grading av

Tverrsnittsanalyser/studier ble gjort etter sjekkliste fra helsebiblioteket. RCT-studier ble før gjennomgang satt til karakter A tilsvarene høy kvalitet. Pasientserier, kohortstudier og tverrsnittstudier ble satt til GRADE-karakter C tilsvarende lav kvalitet. Deretter ble sjekklisten tilgjengelig fra canvas gjennomgått og karakter kunne senkes hvis betydelige mangler ble funnet i artiklene. (33, 34)

(17)

10

5 Resultater

Arbeidet med gjennomgang og sortering av artikler begynte i desember 2020. Søket ga 1153 treff den 01.01.21. Første grovsortering ga 106 artikler innenfor inklusjonskriteriene. Disse ble gjennomgått i sin helhet. Av disse 106 artiklene ble 35 ekskludert ettersom de ikke hadde QTc-mål som eget utfallsmål, 29 fordi de manglet SSRI som enkelt legemiddel eller gruppe som egen eksponeringsfaktor. 3 artikler var ikke ferdige, 5 var oversiktsartikler, 3 var duplikater, 2 hadde ikke klinisk behandling men omfattet overdoser, 1 sammenliknet allelegrupper og ikke legemidler, 2 var case-rapporter. Totalt 12 studier ble tatt med i gjennomgang og ble oppsummert i resultatlisten her.

Det andre søket ble tatt med ettersom det ble klart at det var få artikler for legemidlene paroxetin, fluoxetin, og fluvoxamin. Søket ga 761 treff og ble sortert som 1. søk. Sorteringen ga 2 ytterligere artikler som ble oppsummert i resultatlisten.

(18)

11

5.1 Citalopram

Use of selective serotonin re-uptake inhibitors and the heart rate corrected QT interval in a real-life setting: the population-based Rotterdam Study. GRADE-karakter C. Maljuric et al beskrev en prospektiv kohortstudie av pasienter 55 år eller eldre. Studien ble gjennomført i Nederland fra 1991 og fremover som en kontinuerlig kohort. Av totalt 12 589 pasienter inkludert i studien ble det funnet 26 620 individuelle EKG-målinger. Av disse ble 436 EKG tatt under SSRI-eksponering. En tverrsnittsananlyse av N=35 EKG under citalopram-

behandling ga i snitt 12.8 ms (90% CI 7.3-18.2 ms) lengre QTcF-intervall enn pasienter uten eksponering for SSRI. Der N=5 pasienter hadde et EKG før og minst ett EKG etter oppstart av citalopram var endringen i QTcF-intervall på 28.9 ms (90% CI 15.3-42.5 ms). Forfatterne konkluderte med at citalopram var assosiert med QTcF-økning i både tverrsnitts- og

langsgående analyser. (15)

Changes in QTc Interval in the Citalopram for Agitation in Alzheimer's Disease (CitAD) Randomized Trial. GRADE-karakter A. Denne studien så på endringer i QTc-intervallet over 3 uker i en randomiserte, dobbelblindet, placebokontrollert studie. Studien ble gjennomført fra 2009-2013 i USA og Canada. Pasienter ble randomisert til citalopram i en startdose på 10 mg/dag med mulighet for titrering til 30 mg/dag etter behandlers ønske. EKG ble gjennomført ved baseline og uke 3. Totalt 48 pasienter fikk gjennomført EKG-monitorering ved baseline.

24 i placebo, 24 på citalopram. Av disse hadde 44 EKG også etter 3 uker. Økningen i QTc- intervall var 14.9 ms i citalopram-gruppen. Forfatterne konkluderte med at deres funn støtter opp under FDA-advarselet om risiko av QTc-forlengelse ved bruk av citalopram. (12) Association of QT-Prolonging Medication Use in CKD with Electrocardiographic

Manifestations. GRADE-karakter C. Her så Snitker et al. på QT-forlengende legemidler i kroniske nyresviktspasienter utenfor dialysebehandling og assosiasjon med QTc-tid. Studien ble gjennomført mellom 2003-2008 i Nord-Carolina og Pennsylvania USA. QTc ble bestemt med lineær regresjon av QT-tid mot puls. Studien tok for seg en kohort av

nyresviktspasienter, Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) med totalt 3252 pasienter med minst ett EKG. I en tverrsnittsanalyse av N=306 EKG tatt under citalopram-behandling ble det funnet en snittøkning i QTc-intervallet på 4 ms (95% CI 2-7 ms, p=0.002) mot de uten citalopram-eksponering. Det ble også gjort en analyse for snittendring i QTc-tid mellom EKG

(19)

12

tatt før og etter pasientene hadde startet opp et mulig QT-forlengede legemidler. For N=71 pasienter med ett EKG før og ett etter oppstart av citalopram ble det funnet en QTc-økning på 4 ms (95% CI -1-8 ms, p-verdi=0.11) mellom besøk. Forfatterne konkluderte med at

citalopram var assosiert med signifikant endring i QTc-intervall. (35)

Evaluation of QTc prolongation and dosage effect with citalopram. GRADE-karakter C. Dette var en retrospektiv gjennomgang av journaler fra pasienter som hadde minst ett EKG før oppstart av citalopram eller doseøkning av citalopram, samt minst ett EKG etter oppstart eller doseøkning av legemiddelet. Studien ble gjennomført mellom 2007-2012 i Nord-Texas USA.

Primært endepunkt var QTc-forlengelse. 73 pasienter behandlet med citalopram ble inkludert i gjennomgangen, 32 av disse var over 60 år gamle. QTc-økningen fra baseline for N=46 pasienter som tok 10-20 mg pr dag var i snitt 5 ms (± 35 ms, p=0.226). Økningen fra baseline for N=21 pasienter som tok 30-40 mg pr dag var i snitt 20 ms (± 32 ms, p=0.008), for N=13 pasienter som tok 60-80 mg pr dag var den i snitt 35 ms (± 54 ms, p=0.031). Forfatterne konkluderte med at studien vitner om en mulig effekt av citalopram på QTc-forlenging og at effekten var doseavhengig. (36)

Clinical relevance of the (S)-citalopram–omeprazole interaction in geriatric patients.

GRADE-karakter D. Dette var en tverrsnittsstudie som så på effekten av omeprazole en proteinpumpehemmer (PPI) og dens effekt på QTc-intervallet sammen med citalopram.

Omeprazole er en kjent CYP2C19-enzymhemmer. Dette enzymet er ansvarlig for metabolisering av blant andre legemidler som citalopram, I studien ble en populasjon av geriatriske pasienter behandlet med omeprazole tatt med over 6 måneder mellom 2011-2012 ved et sykehus i Zaragoza Spania. Det var i analysen 23 pasienter som tok citalopram 10 mg pr dag sammen med omeprazole 20 mg pr dag, de 129 resterende pasientene ble behandlet med omeprazole 20 mg pr dag. N=23 pasienter på citalopram og omeprazole hadde i en tverrstnittsanalyse en økning i 34.0 (± 2.2 ms) og 30.2 (± 6.1 ms) for henholdsvis QTcB og QTcF mot de behandlet med omeprazole alene. Forfatterne konkluderte med at økningen i QTc-intervall for 10 mg citalopram sammen med 20 mg omeprazole pr dag var

sammenliknbart med økningen i QTc-intervall man ville forvente å se ved en citalopram-dose på 30 mg pr dag. (37)

(20)

13

Antidepressant Controlled Trial For Negative Symptoms In Schizophrenia (ACTIONS): a double-blind, placebo-controlled, randomised clinical trial. GRADE-karakter B. Dette var en randomisert kontrollert studie som så på effekten av citalopram i kombinasjon med

antipsykotikabehandling mot negative symptomer ved schizofreni og dets risiko for forlenget QTc-intervall. Studien ble gjennomført mellom 2011 og 2013 ved 15 helseinstitusjoner i Storbritannia. Totalt 5 pasienter i citalopram-gruppen og 9 pasienter i placebogruppen fullførte 48 ukers oppfølgning med alle EKG-mål. QTc-mål ved baseline var 397.4 ms QTc- målet etter 48 uker var 390.3 ms for citalopram-gruppen. Forskjellen i QTc-tid for citalopram- gruppen fra baseline til 48 uker var -7.2 ms. Forfatterne konkluderte med at en liten

studiepopulasjon begrenset den statistiske evnen til å finne endringer mellom citalopram- og placebogruppen, men ingen sikkerhetsrisiko ble funnet med bruk av citalopram og

antipsykotika i kombinasjon. (38)

QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records.

GRADE-karakter C. Dette var en større retrospektiv studie som så på effekten av SSRI, deriblant citalopram på QTc-intervallet. Studien benyttet data fra journaler for pasienter innlagt i sykehus mellom 1990-2011 i Massachusetts USA. Der to EKG var tilgjengelig før og etter doseøkning av et legemiddel ble det utregnet snittendring i QTc. En doseøkning citalopram fra 10 til 20 mg pr dag for N=59 pasienter ga en snittøkning i QTc-intervallet på 7.8 ms (SE 3.6 ms, p-verdi<0.01). En doseøkning fra 10 til 40 mg pr dag for N=17 pasienter ga snittøkning i QTc-intervallet på 16.5 ms (SE 9.1 ms, p>0.05). En doseøkning fra 20 til 30 mg pr dag for N=17 pasienter ga en snittøkning i QTc-intervallet på 6.9 ms (SE 6.1 ms, p>0.05). En doseøkning fra 20 til 40 mg pr dag for N=107 pasienter ga en snittøkning i QTc- intervallet på 10.3 ms (SE 4.0 ms, p-verdi<0.05). En doseøkning fra 20 til 60 mg pr dag for N=30 pasienter ga en snittøkning i QTc-intervallet på 3.8 ms (SE 5.1 ms, p>0.05). En doseøkning fra 40 til 60 mg pr dag for N=14 pasienter ga en snittøkning i QTc-intervallet på 5.4 ms (SE 11.1 ms, p>0.05). Forfatterne konkluderte med en beskjeden evne til å øke QT- intervallet for citalopram. (39)

(21)

14

The Risk of QTc-Interval Prolongation in Breast Cancer Patients Treated with Tamoxifen in Combination with Serotonin Reuptake Inhibitors. GRADE-karakter C. Dette var en

tverrsnittstudie beskrevet av Hussaarts et al. som undersøker effekten av tamoxifen, et antiøstrogen benyttet i brystkreftbehandling, sammen med SRI hos pasienter med brystkreft og depresjon. SRI ble definert som et serotonerg antidepressiva og inkluderte SSRI, SNRI og TCA. Studien ble gjennomført ved å hente data mellom 2012 og 2018 ved 3 sykehus i

Nederland. Resultater fra SSRI vil bli gjennomgått her. Studien sammenlignet QTcF i pasienter som fikk tamoxifen sammen med et SRI mot de som fikk tamoxifen uten ett SRI i en tverrsnittsanalyse. 50 pasienter fikk tamoxifen alene, 50 pasienter fikk tamoxifen med et SRI. Studien fant at N=5 pasienter på citalopram sammen med tamoxifen ga en økning i QTcF-intervallet på 21.3 ms (95% CI -0.1-42.5 ms, p=0.05) mot pasienter på tamoxifen alene.

Forfatterne konkluderte med at den QTcF-forlengende effekten av tamoxifen var særlig fremtredende ved samtidig bruk av citalopram. (40)

(22)

15

Forfatter Studietype Utfallsmål Populasjon Andre mulige QT-

forlengende legemidler QTc (uspesifisert) Maljuric et

al. (15)

Tverrsnitts -analyse

QTcF-endring N=35 EKG 12.8 ms

Langsgående analyse QTcF-endring etter oppstart citalopram

N=5 28.9 ms

Drye. Et al.

(12)

RCT QTc-endring fra

baseline

N=24 10-30 mg/dag citalopram 14.9 ms

Snitker et al.

(35)

QTc-endring N=306 EKG for predialytiske nyresviktpasienter (CKD)

4 ms

Langsgående anaylse QTc-endring etter oppstart citalopram

N=71 CKD-pasienter 4 ms

McClelland et al. (36)

Langsgående analyse QTc-endring etter oppstart citalopram

N=46 citalopram 10-20 mg/dag 5 ms

Lozano et al.

(37)

QTcB- endring fra omaprazole + citalopram mot omaprazole alene

N=23 citalopram 10 mg/dag Omaprazole 30 mg/dag

34.5 ms

QTcF-endring fra omaprazole + citalopram mot omaprazole alene.

N=23 citalopram 10 mg/dag Omaprazole 30 mg/dag

30.1 ms

Barnes et al.

(38)

RCT QTc-endring etter 48

uker.

N=5 .

Uspesifisert Antipsykotika- behandling

-7.2 ms

Castro et al.

(39)

Langsgående analyse QTc-endring etter doseøkning

N=59 citalopram 10-20 mg/dag 7.8 ms

(23)

16

Tabell 2 Oppsummering citalopram. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc- endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

5.2 Escitalopram

Hussaarts et al tverrsnittsanalyse tok også for seg escitalopram. Denne er grundigere

beskrevet under citalopram. For N=5 behandlet med escitalopram og tamoxifen var økningen i QTcF-intervall 20.7 ms (95% CI 0.7-40.7 ms, p=0.047) mot pasienter på tamoxifen alene.

Forfatterne konkluderte med at det var en signifikant endring i QTcF-intervall for pasienter som brukte tamoxifen i kombinasjon med et SRI, mest tydelig med blant annet escitalopram.

(40)

En større retrospektiv studie av pasientjournaler beskrevet av Castro et al tok for seg ulike antidepressiva og deres effekt på QTc-intervallet. Studien er nærmere beskrevet under citalopram. Pasienter med EKG før og etter doseøkning av et legemiddel ble inkludert. For N=37 pasienter behandlet med escitalopram, ga en doseøkning fra 10 til 20 mg pr dag snittøkning i QTc-intervallet på 6.4 ms (SE 7.6 ms, p=0.8). Forfatterne konkluderte med at escitalopram har noe risiko for forlengelse av QTc-intervallet. (39)

Citalopram and escitalopram: adverse cardiac outcomes in medically ill inpatients. GRADE- karakter D. En retrospektiv kohortstudie gjennomført i Montreal Canada mellom 2008 og 2014 så på kardiovaskulære utfallsmål for 275 pasienter med ulike, uspesifiserte lidelser og samtidig antidepressivbehandling. 89 av disse pasientene ble behandlet med

citalopram/escitalopram, 74 med andre antidepressiva som kunne være ulike SSRI, SNRI, eller TCA, og 112 til en kontrollgruppe uten antidepressiva. Gruppen uten antidepressiva var yngre, hadde flere kvinner, hadde bedre helseprofil og tok et større antall medikamenter.

Hussaarts et al. (40)

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring citalopram + tamoxifen mot tamoxifen alene.

N=5 citalopram Tamoxifen 20-40

mg/dag

21.3 ms

Alle studiefunn

QTc-endring snitt vektet for populasjon

N=821 8.9 ms

(24)

17

Økningen i QTc-tid for citalopram/escitalopram var 2.48 ms. Forfatterne konkluderte med at de ikke klarte å finne endringer i QTc-intervallet i deres studie. (41)

Long-term administration of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan.

GRADE-karakter C. En pasientserie ved 50 helseinstitusjoner i Japan mellom 2012-2014 fulgte pasienter behandlet med escitalopram for sosial angst over 52 uker. EKG ble tatt med som et utfallsmål for sikkerhet av behandlingen og gjennomført ved baseline og uke 52. QT- intervall ble korrigert etter Fridericias formel. Alle pasientene fikk 10 mg pr dag den første uken, men kunne økes til 20 mg pr dag ved manglende klinisk effekt. Totalt 128 pasienter fullførte studieløpet. Endringen i QTcF-intervallet var i snitt 5.4 ms (± 15.2 ms) fra

baselinemålinger til siste behandling. For N=67 behandlet med escitalopram 10 mg pr dag var snittendringen 2.4 ms (± 12.0 ms). For N=91 behandlet med escitalopram 20 mg pr dag var snittendringen 7.7 ms (± 16.9 ms). Forfatterne konkluderte med at escitalopram var sikker, godt tolerert og effektivt. (42)

Studie: A randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with major depressive disorder.

GRADE-karakter A. Dette var en RCT som så på effekten av kvetiapin-fumarat, et

andregenereasjons antipsykotikum, escitalopram og deres effekt og sikkerhet i en Placebo- kontrollert studie. Studien hentet deltakere fra 9 land mellom mai 2006 og juni 2007.

Pasienter ble randomisert til 3 grupper, 1. escitalopram, 2. kvetiapin, og 3. placebo. EKG ble tatt ved oppstart av behandling og alle ukentlige oppfølgninger til uke 8. Totalt 157 pasienter ble randomisert til escitalopram-gruppen, 157 til placebo. 118 pasienter i escitalopram- gruppen fullførte 8 ukers oppfølgning. Snittendringer i QTcF for escitalopram-gruppen fra baseline til uke 8 for N=118 pasienter var en økning på 4.0 ms. Alle sikkerhetsdata var deskriptive. Forfatterne noterte ingen nye funn for sikkerhet ved bruk av escitalopram. (43) Snitkers et als studie fra CRIC-kohorten av predialyse kroniske nyresviktpasienter tok for seg blant annet escitalopram. Studien er nærmere beskrevet under citalopram. I en

tverrsnittsanalyse av N=203 EKG tatt under escitalopram-behandling ble det funnet en snittøkning i QTc-intervallet på 3 ms, (95% CI 0-6 ms, p-verdi 0.03) mot de uten

escitalopram-behandling. For N=46 pasienter som hadde EKG-mål fra før og etter oppstart av escitalopram ble det funnet en endring i QTc-intervall på 0 ms (95% CI -5-5 ms, p-verdi 0.95)

(25)

18

mellom besøk. Forfatterne konkluderte med at escitalopram var assosiert med signifikant QTc-forlengelse. (35)

Rotterdamstudien av maljuric et al tok for seg effekten av escitalopram på QTcF-intervallet.

Studien er nærmere beskrevet under citalopram. En tverrsnittsanalyse av N=5 EKG under escitalopram-behandling ga i snitt 2.7 ms (90% CI på -11.6-16.9 ms) lengre QTcF-intervall enn pasienter uten eksponering for SSRI. Det var ikke nok pasienter på escitalopram for å gjøre langsgående analyser og forfatterne hadde ingen egen konklusjon for legemiddelet. (15)

(26)

19

Tabell 3 Oppsummering escitalopram. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc-endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

forlengende legemidler QTc (uspesifisert)

Hussaarts et al. (40)

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring

escitalopram + tamoxifen mot tamoxifen alene.

N=5 Tamoxifen 20-40

mg/dag

20.7 ms

Castro et al..

(39)

N=37 Økning escitalopram 10-20 mg/dag

6.4 ms

Elie et al. (41) Kohortstudie QTc-endring fra baseline N=89 pas behandlet med escitalopram/citalopram

2.48 ms

Asakura et al.

(44)

Pasientserie QTcF-endring over 52 uker

N=128 pas på escitalopram 5.4 ms

N=67 escitalopram 10 mg/dag

2.4 ms

N=91 escitalopram 20 mg/dag

7.7 ms

Wang et al.

(43)

RCT QTc-endring fra baseline N=118 på escitalopram 4.0 ms

Snitker et al.

(35)

Tverrsnittsanalyse QTc-endring N=203 EKG for predialytiske nyresviktpasienter (CKD)

3 ms

Langsgående analyse QTc-endring etter oppstart Citalopram

Maljuric et al.

(15)

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring N=5 EKG 2.7 ms

Alle studiefunn

N=789 4.1ms

(27)

20

5.3 Sertralin

A Thorough QT Study to Evaluate the Effects of a Supratherapeutic Dose of Sertralin on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects. GRADE-karakter A. En belgisk RCT-studie tok for seg effekten av høye doser sertralin og deres effekt på QTc-intervallet i ett crossover- design der 54 friske deltakere gjennomgikk 3 studieperioder på sertralin, placebo og moxafloxacin. Studien ble gjennomført mellom januar og september 2016 ved Pfizer Research Group, Brussel Belgia. Resultatene for sertralin blir diskutert her. Totalt 50

deltakere i placebo-gruppen og 52 dletakere i sertralin-gruppen ble tatt med i studien, av disse fullførte henholdsvis 47 og 47 deltakere i sertralin- og placebo-gruppene. Deltakere i

sertralingruppen startet på 50 mg på dag 1, for deretter å titreres opp i 50 mg doseøkninger frem mot 400 mg pr dag på dag 7 til 14. Snitt QTcF mål ved baseline før dosering av sertralin var 414.7 ms (SD 16.79 ms). På dag 14. var QTcF i snitt 414.9 (SD 14.89 ms) før dosering av sertralin. Høyeste QTcF-endring på dag 14. oppsto 4 timer etter dosering av sertralin og var en økning på 9.651 ms (90% CI 7.635‐11.661 ms). Det ble fastslått at QTcF økte ved økende dose sertralin. (44)

En studie fra en kohort av predialytiske nyresviktspasienter (CRIC) av Snitker et al tar for seg bruk av SSRI og QTc-forlengelse. Studien er nærmere beskrevet under citalopram. I en tverrsnittsanalyse av N=516 EKG tatt under sertralin-behandling ble det funnet en snittøkning i QTc-intervallet på 1 ms (95% CI på -1-3 ms, p-verdi=0.15) mot de uten sertralin-

behandling. Det var ikke nok pasienter med EKG før og etter oppstart til å gjøre langsgående analyser for sertralin og det var heller ikke nevnt en spesifikk konklusjon for legemiddelet.

(35)

Den prospektive Rotterdam kohortstudien tok for seg ulike SSRI og deres effekt på QTcF- intervallet. Studien er beskrevet under citalopram-bolken av resultatene. En tverrsnittsanalyse av N=42 EKG under sertralin-behandling ga i snitt 1.7 ms (90% CI på -3.4-6.9 ms) lengre QTcF-intervall enn de uten SSRI-behandling. Der N=12 pasienter hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av sertralin var endringen i QTcF-intervall på -5.8 ms (90% CI -14.5-2.9 ms). Forfatterne konkluderte med at få pasienter på sertralin begrenser evnen til å konkludere med effekt på QTc-intervallet. (15)

(28)

21

Hussaarts et als tverrsnittstudie av brystkreftpasienter behandlet med tamoxifen så på effekten av behandling med tamoxifen sammen med sertralin på QTcF-intervallet. Denne er

grundigere beskrevet under citalopram. For N=4 pasienter behandlet med sertralin sammen med tamoxifen var økningen i QTcF-intervall 17.0 ms (95% CI -5.6-39.6 ms, p=0.15) mot pasienter på tamoxifen alene. Det var ikke nevnt en spesifikk konklusjon for sertralin. (40)

Tabell 4 Oppsummering sertralin. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc- endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

forlengende legemidler

QTc (uspesifisert)

Abbas et al.

(44)

RCT QTcF-endring 4 timer etter

dagsdosering

N=47 pas sertralin 400 mg/dag

9.65 ms

Snitker et al.

(35)

Tverrsnittsanalyse QTc-endring N=516 EKG for

predialytiske

nyresviktpasienter (CKD)

1 ms

Maljuric et al.

(15)

Langsgående analyse QTcF-endring

etter oppstart av sertralin

N=12 -5.8 ms

Hussaarts et al.

(40)

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring sertraline + tamoxifen mot tamoxifen alene.

N=4 Tamoxifen 20-40

mg/dag

17.0 ms

Alle studiefunn QTc-endring snitt vektet for

populasjon

N=621 1.9 ms

(29)

22

5.4 Paroxetin

CRIC-kohorten beskrevet av Snitker et al tok for seg nyresviktpasienter, deres bruk av SSRI og QTc-forlengelse. Denne er nærmere beskrevet under citalopram. I en tverrsnittsanalyse av N=222 EKG tatt under paroxetin-behandling ble det funnet en snittøkning i QTc-intervallet på 1 ms (95% CI på -2-4 ms, p-verdi=0.44) mot de uten paroxetin-behandling. Det var ikke nok pasienter med to EKG til å gjøre langsgående analyser på paroxetin. Forfatterne

konkluderte med at det ikke ble funnet noen signifikant assosiasjon mellom QTc-intervallet og paroxetin. (35)

Rotterdam-kohortstudien av Maljuric et al som er beskrevet tidligere tok for seg SSRI og deres effekt på QTcF-intervallet. En tverrsnittsanalyse av N=263 EKG under paroxetin- behandling ga i snitt 1.7 ms (90% CI på -0.4-3.7 ms) lengre QTcF-intervall enn de uten SSRI- behandling. Der N=69 pasienter hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av paroxetin var økningen i snitt QTcF-intervall på 1.9 ms (90% CI -1.7-5.6 ms). Forfatterne konkluderte med at den øvre grensen av endring på 5 ms gjør at det var en 90% sannsynlighet for at paroxetin ikke hadde en økende effekt på QTcF. (15)

Hussaarts et als tverrsnittstudie av brystkreftpasienter behandlet med tamoxifen så på effekten av samtidig behandling med paroxetin på QTc-intervallet. Denne er beskrevet i citalopram- bolken. For N=10 pasienter behandlet med paroxetin sammen med tamoxifen var økningen i QTcF-intervall 17.2 ms (95% CI på 1.4-33.0 ms, p=0.04) mot pasienter på tamoxifen alene.

Forfatterne konkluderte med at det var en signifikant assosiasjon mellom bruk av tamoxifen sammen med et SRI og QTc-intervallet som var spesielt tydelig for blant annet paroxetin. (40)

(30)

23

Tabell 5 Oppsummering paroxetin. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc- endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

5.5 Fluoxetin

Snitkers et als studie av CRIC-kohorten tok for seg ulike antidepressivas effekt på QTc- intervallet. Studien er beskrevet under citalopram. I en tverrsnittsanalyse av N=495 EKG tatt under fluoxetin-behandling ble det funnet en snittøkning i QTc-intervallet på 4 ms (95% CI 2- 6 ms, p<0.001) mot de uten fluoxetin-behandling. For N=61 pasienter som hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av fluoxetin fant de en snittøkning i QTc-intervallet på 3 ms (95%

CI -3-9 ms, p=0.28). Forfatterne konkluderte med at de ikke fant en signifikant assosiasjon mellom fluoxetin og QTc-intervallet. (35)

forlengende legemidler

Snitker et al.

(35)

predialytiske

nyresviktpasienter (CKD)

1 ms

Maljuric et al.

(15)

Langsgående analyse

QTcF-endring

etter oppstart av paroxetin

N=69 1.9 ms

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring paroxetin + tamoxifen mot tamoxifen alene.

N=10 Tamoxifen 20-40 mg/dag 17.2 ms

Alle studiefunn QTc-endring snitt vektet for

populasjon

N=564 1.7 ms

(31)

24

Rotterdam-kohorstudien av Maljuric et al beskrevet tidligere tok for seg effekten av fluoxetin på QTcF-intervallet. En tverrsnittsanalyse av N=39 EKG under fluoxetin-behandling ga i snitt 4.5 ms (90% CI -0.4-9.3 ms) lengre QTcF-intervall enn pasienter uten SSRI-behandling. Der N=11 pasienter hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av fluoxetin var endringen i QTcF-intervallet -3.9 ms (90% CI -12.6-4.9 ms). Forfatterne konkluderte med at de ikke kunne utelukke QTc-effekt av fluoxetin pga lavt antall brukere av dette medikamentet. (15) Hussaart et al beskrev en tverrsnittstudie av brystkreftpasienter der de så på effekten av tamoxifen sammen med blant annet fluoxetin på QTcF-intervallet. Studien er beskrevet nærmere under citalopram. For N=3 pasienter behandlet med fluoxetin sammen med tamoxifen var økningen i QTcF-intervall 7.2 ms (95% CI på -18.7-33.1 ms, p=0.59) mot pasienter på tamoxifen alene. Forfatterne konkluderte med at de ikke fant noen signifikant endring i QTc-intervallet for pasienter under samtidig behandling med tamoxifen og fluoxetin. (40)

Comparative effects of fluoxetine and amitriptyline on cardiac function. GRADE-karakter B.

Studien ble publisert i 1988 og så på effekten av fluoxetin og amitryptilin på EKG i en parallell-gruppe, dobbelblindet studie. Studien ble gjennomført ved SouthHampton General Hospital, England. Pasienter ble etter 1 uke på placebo randomisert til enten fluoxetin eller amitryptilin. 11 pasienter fikk fluoxetin 40 mg/dag i en uke, før dosen deretter ble økt til 60 mg/dag en uke etter, med mulighet for økning til 80 mg/dag. Behandlingen varte totalt 4 uker.

QTc-snitt ved baseline var 401 ms (± 4 ms) og økte til 407 ms (± 4 ms) etter 1 uke på 40 mg/dag. Etter 3 uker på 60-80 mg/dag var QTc-snitt 411 ms (± 4 ms). Økningen i QTc-tid etter 1 uke på 20 mg fluoxetin pr dag var 6 ms. Økningen i QTc-tid etter 3 ukers behandling med 60-80 fluoxetin pr dag var 10 ms. Forfatterne konkluderte med at fluoxetin ikke hadde effekt på EKG i noen dose. (45)

(32)

25

Tabell 6 Oppsummering fluoxetin. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc- endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

5.6 Fluvoxamin

Rotterdamstudien beskrevet tidligere tok også for seg fluvoxamin og effekt på QTcF-

intervallet. En tverrsnittsanalyse av N=52 EKG under fluvoxamin-behandling ga i snitt 1.7 ms (90% CI -2.9-6.3 ms) lengre QTcF-intervall enn de uten SSRI-behandling. Der N=12

pasienter hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av fluvoxamin var endringen i QTcF- intervallet -10.8 ms (90% CI -19.3-(-2.3) ms). Det var ingen egen konklusjon for fluvoxamin.

(15)

Snitker et al.(35)

predialytiske nyresvikts-pasienter (CKD).

4 ms

Langsgående anaylse QTc-endring etter oppstart av fluoxetin

Maljuric et al.(15)

Langsgående analyse QTcF-endring

etter oppstart av fluoxetin

N=11 -3.9 ms

Hussaarts et al.(40)

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring fluoxetin + tamoxifen mot tamoxifen alene.

Upward et al.

(45)

RCT QTc-endring etter 1 uke N=11 40 mg/dag N=4 temazepam 10-20

mg/dag

6 ms

RCT QTc-endring etter 3 uker N=11 60-80 mg/dag N=4 temazepam 10-20

mg/dag

10 ms

Alle studiefunn

N=631 4.0 ms

(33)

26

A Placebo Controlled Study of the Cardiovascular effects of Fluvoxamine and Clovoxamine in human volunteers. GRADE-karakter B. Studien ble publisert i 1982 og gjennomført ved Southern General Hospital, Glascow Skottland. Dette var en randomisert, dobbelblindet 3- arms, placebokontrollert studie i ett Crossover-design. Friske deltakere ble randomisert til 50 mg/dag fluvoxamin, 50 mg/dag clovoxamin og placebo og behandlet over 9 dager etter baselinemål ble tatt. Alle deltakere gjennomføre 9 dager i de tre gruppene. EKG ble

gjennomført med Holter-monitorering ved baseline, dag 7, 21, 35 og 42. Totalt 25 deltakere fullførte alle 3 studieperioder. QTcB-mål ved baseline var 403 ms dagtid og 414 ms

natterstid. QTcB-tid etter 9 dagers fluvoxamin-behandling var 412 ms dagtid og 412 ms natterstid. Økningen var på 9 ms dagtid og et fall på 2 ms natterstid. Forfatterne konkluderte med at fluvoxamin ikke hadde alvorlige effekter på EKG. (46)

Tabell 7 Oppsummering fluvoxamin. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc- endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

Maljuric et al.

(15)

Langsgående analyse QTcF-endring etter oppstart av fluvoxamin

N=12 -10.8 ms

Robinson et al. (46)

RCT QTcB-endring over 9 dager

målt dagtid

N=25 50 mg/dag 9 ms

RCT QTcB-endring over 9 dager

målt natterstid

N=25 50 mg/dag -2 ms

Alle studiefunn

N=114 1.2 ms

(34)

27

5.7 SSRI som gruppe

Rotterdamstudien beskrevet under citalopram-bolken tok også for seg effekten av SSRI som gruppe på QTcF-intervallet. En tverrsnittsanalyse av N=436 EKG under SSRI-behandling ga i snitt 2.9 ms (90% CI på 1.3-4.5 ms) lengre QTcF-intervall enn de uten SSRI-behandling. Der N=114 pasienter hadde ett EKG før og minst ett etter oppstart av SSRI var økningen i snitt QTcF-intervall 1.1 ms (90% CI -1.6-3.8 ms). Forfatterne konkluderte med at SSRI som gruppe ikke hadde noen endring i QTcF fra pasienter som ikke sto på antidepressiva. (15) En tverrsnittstudie beskrevet av Hussaarts et al så på brystkreftpasienter behandlet med antiøstrogenet tamoxifen sammen med ett SSRI. Studien er nærmere beskrevet under citalopram. For N=27 behandlet med ett SSRI og tamoxifen var økningen i QTcF-intervall 12.4 ms (95% CI 1.8-23.1 ms, p=0.023) mot gruppen på tamoxifen alene. Forfatterne konkluderte med at studien viste en signifikant endring i QTcF-intervallet mellom pasienter behandlet med tamoxifen monoterapi og de behandlet med tamoxifen sammen med et SSRI.

(40)

Maljuric et al.(15)

Tverrsnittsanalyse QTcF- endring N=436 EKG 2.9 ms

Langsgående analyse QTcF-endring etter oppstart av SSRI

N=114 1.1 ms

Tverrsnittsanalyse QTcF-endring SSRI + tamoxifen mot tamoxifen alene.

Alle studiefunn

N=577 3.0 ms

Tabell 8 Oppsummering SSRI som gruppe. Studie med analyseform, antall deltakere i analysen, dosering der tilgjengelig og QTc-endring i ms. I tverrsnittsanalyser ble QTc-endringen regnet mot pasienter ikke eksponert for SSRI. I langsgående analyser var det QTc-endring innad i pasienter.

(35)

28

6 Diskusjon

6.1 Oppsummering av resultater

6.1.1 Citalopram

For citalopram virket det å være bevis for at legemiddelet forlenger QTc-intervallet, også over risikomålet fra FDA på >20 ms og særlig i doseringer over 20-30 mg. Felles for studiene som fant slike resultater er at de tok for seg eldre deltakere, som vist i Maljuric et al, Drye et al, og McClelland et al. Dette var også i samsvar med FDA-advarselet der maksimal anbefalt dose var satt til 20 mg/dag for pasienter over 60 år. (12, 15, 36)

Likevel var ikke funnene ensartede. En RCT av Barnes et al fant lavere QTc-intervall i behandlingsgruppen enn placebogruppen og konkluderte med at det ikke ble funnet noen effekt av Citalopram på QTc-intervallet. Studien hadde derimot få deltakere som fullførte EKG-analysen i studien over 48 uker og forfatterne konkluderte med at en betydelig

underrekruttering gjorde at betydningene av funnene falt i verdi. Det var også samtidig bruk av antipsykotika i både intervensjon- og placebogruppen, noe som kunne påvirke gruppenes QTc-tid. Behandlingslengden var lengre enn de fleste andre studiene funnet, noe som talte for at studien ville vært egnet til å fange opp sjeldne bivirkninger som LQTS. Mindre

overbevisende var resultatene fra Castro et als tverrsnittsstudie hvor endringene etter doseøkninger generelt ikke var signifikante. (38, 39)

6.1.2 Escitalopram

Escitalopram inneholder aktive S-monomeren av citalopram, hvorpå citalopram inneholder 50% av S-monomeren og 50% av den inaktive R-monomeren. Doseringen av escitalopram er dermed tilsvarende halvparten av citalopram. Et følgende spørsmål fra FDA-advarselet for citalopram og QT-forlengelse er om escitalopram gir samme risiko. FDA-advarselet fra 2011 omhandlet ikke escitalopram, men en rekke retningslinjer nevner risiko for TdP også med

(36)

29

dette legemiddelet. Crediblemeds, en nettside dannet av AZCERT, et føderalt amerikansk program for sikker bruk av medikamenter under universitetet i Arizona listet både citalopram i doseringer over 40 mg/dag og escitalopram i doseringer over 20 mg/dag med kjent risiko for QT-forlengelse og TdP. Den Norske legemiddelhåndboken lister også legemiddelet med økt risiko for TdP under forsiktighetsregler hvor escitalopram ikke skal benyttes ved kjent LQTS eller sammen med andre legemidler som forlenger QT-intervallet. (47-49)

Castro et al fant en liten, men ikke-signifikant økning for escitalopram. Asakura fant også en liten økning ved høye doser (20 mg/dag) escitalopram i QTc-intervall i sin pasientserie.

Resultatene kunne tyde på at escitalopram ga mindre risiko enn citalopram for forlengelse av QTc-intervallet. Studien hadde også escitalopram i to doseringer der QTc-økningen økte med doseringen av escitalopram, noe som kunne tyde på en doseavhengig respons i QTc-

intervallet. Maljuric et als Rotterdam-studie fant også en svært liten økning på QTc-tiden og det samme gjorde en RCT av Wang et al. (15, 39, 42, 43)

Hussaarts et al fant at escitalopram sammen med tamoxifen ga en økning i QTc-tid av mulig betydning. Denne økningen var relativt lik økningen for citalopram sett i samme studie.

Forfatterne konkluderte likevel med en signifikant og fremtredende økning på QTc-intervallet ved samtidig behandling med escitalopram og tamoxifen. (15, 40)

6.1.3 Sertralin

For sertralin fant søket et antall retrospektive gjennomganger av pasientjournaler, både med tverrsnittsanalyser og langsgående analyser. Det ble også funnet en RCT.

Maljuric et al fant en klinisk ubetydelig økning for sertralin i sin tverrsnittsanalyse. Det var også interessant at studien fikk et fall i QTc-tid i langsgående analyser etter oppstart av sertralin. Det var vanskelig å gi en god forklaring på disse funnene, men kan tilskrives en tilfeldig endring på grunn av få studiedeltakere på dette legemiddelet. (15)

Snitkers tverrsnittsanalyse av kroniske nyresviktpasienter fant også en liten og ikke- signifikant økning på sertralin. Dette kunne tyde på en relativ sikkerhet også for denne

(37)

30

gruppen pasienter. Hussaarts beskrev en kohort med brystkreftpasienter behandlet med Tamoxifen og Sertralin, men det ble det ikke funnet signifikante endringer i denne gruppen.

(35, 40)

Abbas et al RCT analyserte sertralin i doser utenfor det regnet som standard dosering og terapeutisk vindu. Studien fant en begrenset dose-relatert evne til å øke QTc-intervallet, men som ikke var forventet å overstige klinisk signifikante grense oppgitt av forfatterne som 10 ms, og godt under FDA-advarselet på 20 ms. Dette var trolig det sikreste funnet for liten risiko av QTc-økning ved sertralin-behandling. Funnet var i samsvar med ett review av SSRI og QTc-endring som også fant at sertralin i tradisjonelle doseringer manglet evnen til å forlenge QTc-intervallet i kliniske signifikante størrelser. (12, 44, 50, 51)

Et moment fra Abbas et als studie er at den fant høyeste endring i QTc-tid 4 timer etter dosering av medikamentet på dag 14. før snitt QTc-endring igjen falt mot time 12. Dette oppstår ettersom serumkonsentrasjonen av legemidler vil være størst få timer etter dosering.

Det kan likevel spekuleres i at andre legemidlers største endring i QTc-tid ikke ble fanget opp der EKG ble tatt ved tilfeldig valgte tidspunkt før eller etter dosering av legemidlene. (44)

6.1.4 Paroxetin

For paroxetin ble det funnet en begrenset informasjonsmengde. Maljuric et al studie fant svært små endringer i QTc-tid i sin tverrsnittsanalyse og langsgående analyser. Snitker et al fant en ikke-signifikant, svært liten endring i QTc-intervallet i sin kohort av

nyresviktpasienter behandlet med paroxetin. (15, 35)

Disse funnene var også i samsvar med et Review der paroxetin i monoterapi ikke viste evne til å forlenge QTc-tiden. En Meta-analyse støttet opp om dette funnet og konkluderte med at paroxetin viste mindre evne til å forlenge QTc-intervallet sammenliknet med citalopram. (51, 52)

Av interesse er derimot Hussaarts konklusjon i sin studie av antiøstrogenet tamoxifen

sammen med paroxetin. Forfatterne konkluderte med signifikant økning i QTc-intervallet fra