Erfaringer ved bruk av Lemtrada® hos MS- pasienter v/nevrologisk avdeling, OUS, Ullevål
Victoria Løvstad og Inger Hagen Bjurstrøm
Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål Veileder: Pål Berg-Hansen, MD, PhD
UNIVERSITETET I OSLO
31.01.2018
Abstract
Background: Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system. Lemtrada® (alemtuzumab) is a disease modifying treatment option that has shown promising effects in previous randomized trials. It acts as a humanized IgG1- antibody and targets the CD52 molecule on the surface of B- and T-lymphocytes.
Purpose: To study the experiences and effects of alemtuzumab given at the department of neurology at Oslo university hospital.
Methods: The study included 63 patients who all received two treatment cycles of
alemtuzumab in the time between december 2016 and december 2017. Based on the records of these patients we studied its side effects and the effects on attack frequency, cerebral MRI lesions and Expanded Disability Status Scale.
Results: The year before receiving alemtuzumab 35,5% of patients had no attacks, one year later this share was increased to 90,5%, indicating more patients with stabile disease. After treatment the number of MRI lesions was unchanged in 78,8% and increased in 6,3%. The number of lesions with contrast enhancement was reduced in 48,7% of patients and increased in only 2,6%. Further we found stable or reduced Expanded Disability Status Scale in 94,3%
one year after the second treatment cycle. Infusion related side effects occurred in 85,7%, and secondary autoimmune thyroid disease in 23,8%. No other autoimmune diseases were
recorded.
Conclusion: Overall we conclude that a superior number of patients experienced a stabilization of their disease, daily function and MRI state during the treatment period.
Though a great number experienced infusion related side effects, about half of the patients reported that they felt their state was stable or improved after receiving alemtuzumab.
Forord
Denne oppgaven er skrevet i forbindelse med gjennomføring av profesjonsstudiet i medisin ved Universitetet i Oslo. Prosjektoppgaven har gitt oss mulighet til fordype oss mer i fagfeltet nevrologi, da helt spesifikt i sykdommen multippel sklerose. Vi har fått ny erfaring med innsamling og vurdering av vitenskapelig data, og en helt ny innsikt i vitenskapelig metode.
Vår prosjektoppgave har blitt til på bakgrunn av journalgjennomgang av MS-pasienter som har blitt behandlet med det sykdomsmodulerende legemiddelet alemtuzumab på Nevrologisk avd., Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Arbeidet med innsamling av datamateriale og skriving har pågått i perioden desember 2016 t.o.m. januar 2018.
Vi vil først og fremst rette en stor takk til vår dyktige og hjelpsomme veileder Pål Berg- Hansen ved Nevrologisk avdeling, OUS, Ullevål, som i første omgang ønsket å samarbeide med oss og hjelpe oss med å utforme en spennende og interessant oppgave innenfor fagfeltet nevrologi. Pål har gitt god veiledning og vist høy tilgjengelighet under hele skriveperioden, tross en allerede travel arbeidshverdag. Takk for at du har besvart alle spørsmålene våre, og tusen takk for et hyggelig samarbeid.
Vi ønsker også å takke Elisabeth Gulowsen Celius som har hjulpet oss med tilgang inn i journalsystemet DIPS, slik at arbeidet har vært mulig å gjennomføre. Elisabeth har i tillegg bidratt med ekstra journalopplysninger som ikke har vært tilgjengelig elektronisk.
Og sist, men ikke minst, tusen takk til alle pasientene som har gitt oss innsyn i journalen deres og dermed gjort denne prosjektoppgaven mulig å gjennomføre.
Oppgaven har for oss vært svært lærerik og spennende å utforme, vi håper den faller i smak for andre som leser den.
Oslo, 31.01.18
Victoria Løvstad Inger Hagen Bjurstrøm
Innhold
Abstract……….. 2
Forord………. 3
Innhold………4
1 Innledning………6
1.1 Multippel sklerose……… 6
1.1.1 Epidemiologi……… 6
1.1.2 Patologi og patogenese……… 6
1.1.3 Patofysiologi……… 6
1.1.4 Klinikk………. 7
1.1.5 Diagnose……….. 9
1.1.6 Forløp og prognose……….. 10
1.1.7 Etiologi………. 11
1.1.8 Behandling av MS……… 11
1.1.8.1 Attakkbehandling………..11
1.1.8.2 Sykdomsmodulerende behandling……… 12
1.2 Lemtrada®………13
1.2.1 Virkningsmekanisme……… 13
1.2.2 Effekter……… 13
1.2.3 Indikasjon for Lemtrada-behandling……… 14
1.2.4 Behandlingen……… 14
1.2.5 Bivirkninger………. 14
1.3 Oppgavens formål……… 15
2 Metode………. 16
2.1 Pasientene………. 16
2.2 MR……… 16
2.3 EDSS………. 16
2.4 Anamnese………. 17
2.5 Bivirkninger………. 17
3 Resultater……… 18
3.1 Studiepopulasjonen………. 18
3.1.1 Uførhet……… 18
3.1.2 Røykestatus……… 18
3.1.3 Hereditet………. 18
3.1.4 Annen autoimmunitet før behandlingen………. 18
3.1.5 Tidligere behandlingsforsøk………... 18
3.1.6 Årsak til valg av Lemtrada®……….. 19
3.2 Effekt av behandlingen………19
3.2.1 Blodprøver……….. 19
3.2.2 Attakkfrekvens……… 20
3.2.3 MR-funn………. 20
3.2.4 EDSS……….. 21
3.3 Bivirkninger av behandlingen……… 22
3.3.1 Infusjonsrelaterte bivirkninger……… 22
3.3.2 Sekundær autoimmunitet……… 23
3.3.3 Infeksjonstendens……… 23
3.4 Pasientenes subjektive opplevelse av behandlingen………. 23
4 Diskusjon……… 24
4.1 Studiepopulasjonen………. 24
4.1.1 Ble behandlingen gitt i henhold til retningslinjene?………... 24
4.2 Effekt av behandling………25
4.2.1 Lymfocyttverdier……… 25
4.2.2 Forekomst av attakker……… 25
4.2.3 MR-funn………. 25
4.2.4 EDSS……….. 26
4.3 Bivirkninger av behandlingen……… 26
4.3.1 Infusjonsrelaterte bivirkninger pga. Lemtrada® eller forbehandling?26 4.3.2 Innleggelser……… 27
4.3.3 Sekundær autoimmunitet høyest i gruppen som er fulgt lengst……. 27
4.3.4 Infeksjonstendens……… 27
4.4 Pasientenes subjektive opplevelse av behandling………. 28
4.5 Ekskluderte pasienter………. 28
4.6 Styrker og svakheter ved studien……….. 28
5 Konklusjon………. 30
6 Litteraturliste………. 31
1 Innledning
1.1 Multippel sklerose
1.1.1 Epidemiologi
Multippel sklerose (heretter forkortet MS) er en nevrologisk sykdom som rammer
sentralnervesystemet. Sykdommen er kronisk, inflammatorisk og demyeliniserende som vil si at isolasjonslaget (myelinet) rundt nevroner ødelegges. Unge voksne i alderen 20-40 år rammes hyppigst, med gjennomsnittlig debutalder omkring 30 år. Omtrent dobbelt så mange kvinner som menn får sykdommen (1, s. 531). Sykdommen viser stor geografisk variasjon i forekomst, og Skandinavia er et av områdene med høyest prevalens av MS. I Norge antar man at insidensen av MS ligger på 6-8 per 100 000 og prevalensen på ca. 200 per 100 000 (2).
1.1.2 Patologi og patogenese
Ved makroskopisk undersøkelse eller MR av hjernen til pasienter med multippel sklerose ser man multiple lesjoner i hvit, og eventuelt også i grå substans. Disse kan variere fra millimeter til flere centimeter i diameter (1, s. 531).
De immunologiske mekanismene bak den patologiske prosessen for MS er ikke fullstendig kartlagt, men det antas at reaktive T-lymfocytter i perifere lymfoide organer/lymfeknuter aktiveres initialt i prosessen. Disse aktiverte cellene migrerer over blod-hjerne-barrieren, hvor de sammen med perivaskulære makrofager etablerer en lokal inflammatorisk prosess med frisetting av immunologisk aktive substanser som cytokiner, adhesjonsmolekylder,
chemokiner, m.m. Dette medfører ytterligere aktivering og rekruttering av T-lymfocytter til området. Blod-hjerne-barrieren skades og det oppstår et lokalisert ødem (1, s. 532).
Mulighetene for reparasjon er begrenset i sentralnervesystemet, men det kan ses
remyelinisering og proliferasjon av oligodendrocytter med nydannelse av myelin. Det antas at stamceller/progenitorceller fremmer remyeliniseringen lokalt i sentralnervesystemet, og samtidig regnes også proliferasjon av astrocytter med arrdannelse som en del av
tilhelingsprosessen (1, s. 533).
1.1.3 Patofysiologi
Den reduserte ledningsevnen som oppstår ved demyelinisering av nevroner og tap av aksoner medfører kliniske bortfallssymptomer. Demyelinisering med ødem og inflammatoriske substanser kan fullstendig blokkere impulsoverføringen i akutte lesjoner (1, s. 533). I tillegg til demyelinisering er det også en stor andel avkuttede aksoner i akutte MS-lesjoner som bidrar til de irreversible nevrologiske skadene hos multippel sklerose-pasienter (3). Ved å gi pasienten en infusjon med glukokortikosteroider kan rask symptombedring ses. Dette kan dermed tolkes som antiødem-effekt. Også andre faktorer som redistribuering av Na-kanaler langs demyeliniserte aksoner, avtakende inflammasjon og varierende grad av remyelinisering
(arrvev) som, sammen med eventuell permanent aksonskade, vil medføre varierende grad av permanent ledningsforstyrrelse og funksjonssvikt.
Forbigående tilbakekomst av tidligere symptomer hos pasientene kan typisk oppstå hvis kroppstemperaturen øker, f.eks. under fysisk aktivitet, feber eller varme bad og måltider.
Dette skyldes trolig at temperaturstigning reduserer aksonets evne til å lede impulser over demyeliniserte områder (1, s. 533).
1.1.4 Klinikk
Multippel sklerose er en sykdom med et som regel uforutsigbart sykdomsforløp. I tidlig fase forekommer subakutt innsettende (timer til dager) kliniske attakker, som ofte er helt eller delvis forbigående (remisjon) i løpet av uker til få måneder.
Synsforstyrrelser
Optikusnevritt er et vanlig debutsymptom ved MS, men det forekommer også senere i
sykdomsforløpet. I løpet av noen få dager får pasienten nedsatt visus samt smerte i og bak øye ved bevegelse. Dette vedvarer som regel i uker, og bedres ofte i løpet av noen måneder. Det er likevel individuelle forskjeller i varighet, og følger dermed ikke alltid denne ”oppskriften”.
Ofte foreligger det sekvele med et sentralt skotom eller lett redusert fargesyn, selv om visus kan normaliseres. Senere kan også forbigående tåkesyn ved fysisk aktivitet eller økt
kroppstemperatur (Uhthoffs fenomen) opptre (1, s. 533). Etter gjennomgått optikusnevritt har pasienten økt risiko for å få MS. Hvor stor denne risikoen er avhenger blant annet av
tilstedeværelse av typiske MR-funn i hjernen eller ikke. I ”The Optic Neuritis Treatment Trial” fant man at risikoen for å få MS etter 15 år var 72% blant de med en eller flere lesjoner på MR, versus 25% risiko hos de uten MR-lesjoner. Det var ingen signifikant forskjell i risiko hos de med én kontra flere lesjoner på MR-bildene. Andre studier viser også liknende
resultater (4).
Diplopi hos MS-pasienter skyldes vanligvis lesjoner i hjernestammen, mens en lesjon i fasciculus longitudinale mediale fører til internuklær oftalmoplegi med sviktende adduksjon av øyet på lesjonens side og nystagmus i det abduserende øyet. Dette fenomenet kalles internukleær oftalmoplegi, kan være enten unilateral eller bilateral og ses nesten utelukkende ved MS hos unge mennesker.
Sensibilitetsforstyrrelser
Sensibilitetsforstyrrelser forekommer hyppig. Pasientene kan rapportere om subjektive symptomer uten at man alltid finner objektive kliniske funn. I ansikt/hode, truncus eller ekstremitetene kan det opptre nummenhet, parestesier, smerter eller endret
temperaturopplevelse. Hele 70 % av pasientgruppen rapporterer om nevropatiske smerter i varierende grad. De beskrives som brennende, bankende, stikkende, verkende eller som elektriske støt. Mange av disse pasientene er plaget med kroniske smerter, men de kan også være intermitterende med varighet fra noen få sekunder til dager.
Motoriske utfall
Motoriske utfall skyldes lesjoner i kortikospinale baner som medfører spastiske pareser med redusert tempo og finmotorikk i en eller flere ekstremiteter. Det forekommer typisk
hyperrefleksi, svekket abdominalrefleks og inverterte plantarreflekser ved klinisk undersøkelse.
Hjernestamme og cerebellære symptomer
Lesjoner i hjernestammen eller i cerebellum kan forårsake symptomer som facialisparese, trigeminusnevralgi, dysartri, dysfagi, nystagmus, cerebellær ataksi og intensjonstremor. Det kan også gi diplopi som beskrevet under synsforstyrrelser. Ved lesjoner i mesencephalon kan det oppstå postural tremor.
Autonom dysfunksjon – påvirkning av blære- og tarmfunksjon
MS-pasienter opplever nokså ofte autonom dysfunksjon, det kan gjelde påvirkning av blære-, tarm-, eller seksualfunksjon, og tiltar gjennom sykdomsforløpet. Pollakisuri, urge, nokturi, retensjon og/eller inkontinens ses som et resultat av blæredysfunksjon. Tarmdysfunksjon kan medføre obstipasjon og eventuelt fekal inkontinens. Dessuten kan det oppstå redusert
ventrikkelmotilitet med paralyse og pylorus obstruksjon. Studier har vist at seksuell
dysfunksjon opptrer hos over 80 % av menn og over 50 % av kvinner med MS. Det kan dreie seg om redusert libido, erektil dysfunksjon eller redusert evne til å oppnå orgasme. Menn kan i tillegg oppleve retrograd ejakulasjon og for tidlig sædavgang, mens kvinner kan oppleve tørre slimhinner. Endret sensibilitet, smerter, pareser og spastisitet, samt inkontinens og fatigue kan også være med på å påvirke seksualfunksjonen til denne pasientgruppen.
Nevropsykiatriske symptomer
Opp mot 60 % av MS-pasientene opplever kognitiv dysfunksjon og psykiatriske symptomer i løpet av sykdomsforløpet. Kognitiv svikt gir redusert konsentrasjon og oppmerksomhetsevne, samt redusert korttidshukommelse. Dessuten påvirkes evnen til innlæring, resonnering og problemløsning. Som regel er svikten mild tidlig i sykdomsforløpet, men kan være mer fremtredende hos pasienter med progressiv sykdom. Likevel ses av og til betydelig svikt allerede ved diagnosetidspunktet (1, s. 533). Kognitiv svikt medfører redusert livskvalitet, redusert arbeidsevne, og har negativ innvirkning på familieliv og deltakelse i sosiale aktiviteter. Angst og depresjon ses også hyppigere ved MS.
Fatigue
Opptil 80 % av MS-pasienter rapporterer fatigue, og halvparten av disse angir dette som det mest invalidiserende symptomet. Fatigue kan forverres av en rekke faktorer, både fysiske og psykiske påkjenninger, samt varme. Avkjøling kan gi bedring.
Paroksysmale symptomer
Mellom 10-15 % av pasientene opplever episodiske nevrologiske symptomer av sekunders varighet. Sensoriske stimuli eller voluntære bevegelser kan utløse episodene, og det kan dreie seg om toniske smertefulle muskelspasmer, trigeminusnevralgi eller andre nevrologiske smerter, dysartri, ataksi og diplopi. Man antar at årsaken skyldes en abnorm nevronal
eksitasjon i delvis demyeliniserte nervebaner. 2-5 % av MS-pasientene får epileptiske anfall, som ofte er assosiert med subkortikale eller kortikale lesjoner (1, s. 535).
1.1.5 Diagnose
Diagnosen multippel sklerose kan ikke stilles basert på et enkelt symptom, utfall eller funn ved MR eller spinalpunksjon. For å kunne stille diagnosen er man avhengig av en grundig samlet vurdering av sykehistorie, klinisk nevrologisk undersøkelse sammenholdt med MR- og eventuelt ryggmargsvæskeanalyser. I noen tilfeller gjøres også en synsstimuleringstest (visual evoked response, VER). For å stille diagnosen MS kreves det at det kan påvises
disseminasjon i tid og lokalisasjon av lesjoner i sentralnervesystemet, samtidig som andre forklaringer på pasientens symptomer blir ekskludert.
MR brukes til dokumentasjon av sykdom disseminert i både tid og lokalisasjon. T2-vektede MR-bilder viser hyperintense (hvite høysignal) lesjoner, typisk lokalisert periventrikulært, jukstakorticalt eller i medulla spinalis. FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) bilder gir en bedre fremstilling av lesjoner nær ventriklene og subkortikale/jukstakortikale lesjoner. T1- vektede bilder fremstiller permanent vevsskade da slike bilder uten kontrast viser hypointense lesjoner (grå-svart). Lesjoner som er aktive ses med kontrastoppladning på T1-vektede bilder.
Kontrastoppladning visualiserer lekkasje i blod-hjernebarrieren som indikerer pågående inflammatorisk aktivitet og dermed korrelerer til kliniske attakker (1,s. 535).
Ryggmargsvæskeanalyser kan brukes til å støtte MS-diagnosen, og er også viktig for å utelukke andre årsaker til pasientens symptomer og utfall. Typiske funn ved MS er tilstedeværelse av oligoklonale IgG-bånd ved isoelektrisk fokusering kombinert med immunfiksering og eventuelt forhøyet IgG-indeks, IgG (ryggmargsvæske)/IgG
(serum)/Albumin (ryggmargsvæske)/Albumin (serum). Det ses ofte normalt celletall eller lett mononukleær pleocytose, men vanligvis mindre enn 50 celler/mm3. Totalprotein er som regel normalt eller lett forhøyet, men vanligvis mindre enn 1 g/mm (1, s. 536).
McDonald-kriteriene brukes i dag til å stille diagnosen MS, og ble revidert i 2017 (5). Ved RRMS er diagnosen basert på objektiv påvisning av disseminert sykdom i lokalisasjon (> 2 lesjoner i CNS) og i tid (> 2 attakker). Det gjøres likevel som regel MR- og eventuelt også ryggmargsvæskeundersøkelse for å verifisere diagnosen og i tillegg utelukke andre årsaker til sykdom. I tilfeller der man mistenker MS, men ikke finner holdepunkter for minst to attakker og/eller to lesjoner i CNS, kan MR under visse betingelser bekrefte diagnosen. Dersom MR og spinalvæskeundersøkelsen er normal er det viktig å lete etter andre årsaker til sykdom og være tilbakeholden med å stille diagnosen.
Å diagnostisere PPMS kan by på større utfordringer enn ved diagnostisering av RRMS.
Denne typen MS krever ett år med progressiv utvikling av utfall fra sentralnervesystemet for at diagnosen kan stilles. Det må i tillegg være funn ved MR-, VER og eventuelt
ryggmargsvæskeundersøkelser (1, s. 536). Selv om ryggmargsvæskeanalyser ikke anses som obligatoriske, er det i McDonald-kriteriene anbefalt å ha en generelt lav terskel for også å gjøre dette, og de nyeste retningslinjene nevner følgende tilfeller som særlig relevante for å
underbygge den endelige diagnosen: 1) hvis sykdomsmodifiserende behandling vurderes; 2) ved fravær av et isolert klinisk syndrom, slik som ved PPMS; 3) ved MS-atypiske funn ved kliniske, billeddiagnostiske, eller andre undersøkelser; og 4) i pasientpopulasjoner hvor MS har lavere forekomst (f.eks. barn). Ryggmargsundersøkelsene kan i visse tilfeller også spille en avgjørende rolle for å stille diagnosen av et typisk klinisk isolert syndrom, som RRMS.
Hvis kliniske og/eller MR-kriterier for spredning i lokalisasjon foreligger, men ikke for
spredning i tid, er det per i dag anbefalt at oligoklonale bånd kan erstatte dette siste kravet (5).
1.1.6 Forløp og prognose
Den vanligste typen MS, attakkpreget MS (relapsing-remitting MS, RRMS), karakteriseres av tilbakevendende attakker. Et attakk defineres som en episode med symptomer og utfall fra sentralnervesystemet med en varighet som strekker seg over minst et døgn i fravær av feber og/eller infeksjon. Et attakk kan også arte seg som gjentatte paroksysmale symptomer ut over 24 timer. Det stilles krav om 30 dagers tidsintervall mellom debut av ett attakk til debut av neste attakk (1, s. 353). I 80-90% av tilfellene av multippel sklerose debuterer sykdommen som RR-MS. Med tiden vil nye attakker som regel tilkomme, remisjonsgraden synke og pasientene utvikler økende funksjonssvikt (6).
Etter ca. 20 år med RRMS vil rundt 50% av pasientene ha utviklet sekundær progressiv MS (SPMS), og med tiden vil dette skje også hos majoriteten av de resterende pasientene. SPMS begynner altså som RRMS, men vil med tiden gradvis gå over i en ny fase med stadig tap av funksjon, uten relasjon til attakker. Når dette sekundære progressive stadiet er nådd, er attakkraten også redusert og sykdommen har da en jevn, tiltakende negativ utvikling uten remisjon (7).
I 10-20% av MS-tilfellene debuterer sykdommen som primær progressiv MS (PPMS). Denne formen karakteriseres av en jevn progresjon av symptomer og utfall over minst 12 måneder, gjerne med stabile perioder i sykdomsforløpet, men uten remisjon (6).
I tidlig fase av MS, før permanent funksjonssvikt inntreffer (EDSS ~ 4.0), tyder mye på at demografiske og kliniske faktorer kan påvirke prognosen. De gunstige demografiske og kliniske faktorene inkluderer attakkvis MS med debutsymptomer i form av optikusnevritt eller sensibilitetsforstyrrelser, i tillegg til å ha få attakker med påfølgende god remisjon og langt tidsintervall mellom disse. Når vedvarende funksjonssvikt er etablert synes ikke disse faktorene å være av betydning for den videre sykdomsutviklingen.
Faktorer som vanligvis er forbundet med mer alvorlig prognose er multifokal start, hyppige attakker, uttalte pareser, ataksi og et primært progressivt forløp (1, s. 538). MR-funn ved sykdomsdebut, både antall og omfang av lesjoner, kan også ha en viss prognostisk verdi for det videre sykdomsforløpet. Det må likevel nevnes at denne assosiasjonen er tilstede i enkelte studier, men ikke andre. Selve lokalisasjonen til lesjonene i sentralnervesystemet, med andre ord hvilke strukturer som rammes, spiller også en avgjørende rolle (8).
En annen faktor som kan påvirke forløpet av multippel sklerose er graviditet. Under selve graviditeten er det redusert attakkrate, særlig i siste trimester, og noe økt attakkrate de første tre månedene postpartum. Selve sykdomsprogresjonen med hensyn på funksjonssvikt er upåvirket under graviditeten.
Nylig gjennomgått infeksjon og stress er assosiert med økt risiko for nye MS-attakker (1, s.
538).
1.1.7 Etiologi
Årsaken til at noen får multippel sklerose er ukjent, men det er sterke holdepunkter for at sykdommen oppstår som et resultat av et komplekst samspill mellom en rekke miljø- og genetiske faktorer. En genetisk disposisjon for å få MS er dokumentert, og mange studier viser at 20 % av MS-pasientene har minst ett familiemedlem med samme sykdom. I
befolkningen er den generelle risikoen for å utvikle MS 0,2-0,3 %, mens den er 2-4 % hos et barn eller søsken av en MS-pasient. Den genetiske assosiasjonen er for svak til å kunne brukes til diagnostikk, til tross for at studier har vist at over 100 gener er assosiert med sykdommen (1, s. 538). Mange studier har funnet at særlig HLA-molekylet, nærmere bestemt HLA-DRB1-lokuset, er et av de viktigste genetiske bidragene (9). Generelt fremstår gener for regulering av funksjoner i immun- og sentralnervesystemet som svært sentrale (1, s. 538).
Migrasjonsstudier har vist at det å flytte fra områder med lav risiko for MS-utvikling til høyrisikoområder i ung alder gir økt risiko for sykdommen. Motsatt reduseres risikoen dersom man flytter fra høyrisikoområder til lavrisikoområder tidlig i livet. Dette er med på å illustrere betydningen av miljøfaktorer i utviklingen av MS. En rekke studier viser også at Epstein-Barr virus (EBV) er assosiert med økt risiko for å få sykdommen, spesielt hos dem med gjennomgått EBV-assosiert infeksiøs mononukleose. Dessuten er miljøfaktorer som lave blodverdier av vitamin D, redusert soleksponering og røyking assosiert med MS i gjentatte studier. Flere studier forslår i tillegg at fedme i barne- eller ungdomsalder kan være en risikofaktor for utvikling av MS (9).
1.1.8 Behandling av MS
MS er per dags dato en uhelbredelig sykdom hvor ingen kurativ behandling finnes. Likevel kan sykdomsutviklingen i økende grad bremses og risikoen for permanent funksjonssvikt reduseres med sykdomsmodulerende medisiner. Tidlig diagnose og behandling er viktig da det ser ut til at behandlingen har størst effekt tidlig i sykdomsforløpet. Medikamentell behandling ved MS er tredelt: Attakkbehandling, forebyggende (sykdomsmodifiserende) behandling og symptombehandling (1, s. 538)(1, s. 539).
1.1.8.1 Attakkbehandling
Ved klinisk mistanke om attakk anbefales det å gjøre MR-undersøkelse av hjernen med intravenøs kontrast, helst før eventuell metylprednisolonbehandling. Funn ved MR- undersøkelse sammen med den kliniske undersøkelsen bør legges til grunn for attakkvurderingen.
For pasienter med attakker som gir betydelige nevrologiske symptomer (eksempelvis synsvansker, redusert kraft eller cerebellær dysfunksjon), anbefales behandling med
glukokortikoider, fortrinnsvis intravenøs infusjon med metylprednisolon 1000 mg per dag i 3- 5 dager. Alternativt kan det gis peroral behandling med metyprednisolon 1200 mg per dag i 3- 5 dager (10).
Dersom behandlingen startes opp så raskt som mulig kan attakket forkortes. Det finnes ingen dokumentasjon for at behandlingen gir mer fullstendig remisjon eller redusert risiko for nye attakker (1, s. 539).
Pasientene som mottar attakkbehandling bør så snart som mulig vurderes for oppstart eller skifte av sykdomsmodulerende behandling (10).
1.1.8.2 Sykdomsmodulerende behandling
Vi har i dag en rekke alternativer for sykdomsmodifiserende/forbyggende behandling av MS.
Mange av disse er nyere medikamenter som ofte viser seg å være mer effektive, men kan også innebære større risiko for pasienten. I Norge inndeler vi behandlingsalternativene i 1. linje, som ofte er tryggere, og 2. linje som generelt er mer effektive, men med høyere risiko for bivirkninger (11).
Førstelinjemedikamentene har lav risiko for alvorlige bivirkninger og anbefales derfor som regel ved oppstart av MS-behandling. De aktuelle medikamentene er interferon- til injeksjon, Glatirameracetat (Copaxone ® og Copemyl®) til injeksjon, Teriflunomid
(Aubagio®) og Dimetylfumarat (Tecfidera®) peroralt. Dersom medikamentet ikke tolereres er det anbefalt å bytte til et annet førstelinjemedikament. Ved for lav effekt kan en gå videre til et andrelinjemedikament. I denne gruppen er per i dag medikamentene Natalizumab (Tysabri ®), Fingolimod (Gilenya ®) og Alemtuzumab (Lemtrada®) godkjent til bruk i Norge (12).
Interferon-β og Glatirameracetat har vært lengst i bruk, men de klare ulempene med disse er administrasjonen ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, samt kun moderat effekt.
Imidlertid har de svært sjelden alvorlige bivirkninger. Ser man på alternativene, teriflunomid og dimetylfumarat, kan disse administreres peroralt og er like eller mer effektive, men har også betydelig økt risiko for alvorlige bivirkninger. Det er høy forekomst (>1/100) av nøytropeni, anemi, leukopeni, lymfopeni og økning i leverenzymer hos pasienter behandlet med teriflunomid, i tillegg til svært mange mindre alvorlige bivirkninger (11). Svært vanlige (>1/10) bivirkninger av dimetylfumarat er flushing og gastrointestinale bivirkninger som diaré, kvalme og magesmerter. Dessuten er lymfopeni, leukopeni, oppkast, dyspepsi, gastritt, hetetokter, pruritus, eksantem, gastroenteritt, økning i ASAT og ALAT, samt proteinuri vanlige bivirkninger (>1/100 til <1/10). Det må også nevnes at progressiv multifokal
leukoencefalopati (PML) og legemiddelindusert leverskade er rapportert med ukjent frekvens som en bivirkning av dimetyfumarat (13).
Fingolimod, natalizumab og alemtuzumab anses som de mest effektive, men det er her rapportert om potensielt livstruende bieffekter. For eksempel er forekomsten av progressiv multifokal leukoencefalopati 1/10 000-1/100 ved behandling med Natalizumab, lavest hos pasienter som er JC-negative ved oppstart og høyest for JC-positive pasienter som tidligere har forsøkt immunmodulerende behandling.
I behandlingsdilemmaet rundt MS er det viktig at man gjør en god vurdering av nytte og risiko av behandlingen, i samråd med pasienten (11).
1.2 Lemtrada®
Lemtrada® (Alemtuzumab) er en relativt nylig lansert terapiform i behandlingen av RRMS som i hovedsak gis til pasienter med høy sykdomsaktivitet og manglende effekt av
førstelinjebehandling. Det har i flere kliniske studier vist seg å medføre signifikant nedsatt sykdomsaktivitet, målt i attakkfrekvens, MR-aktivitet og progresjon av funksjonstap (14).
1.2.1 Virkningsmekanisme
Alemtuzumab er et humanisert IgG1-antistoff mot CD52, et overflatemolekyl som uttrykkes på B- og T-celler. Funksjonen til dette molekylet er foreløpig ikke helt avklart, men det spiller trolig en rolle i aktivering og migrasjon av T-lymfocytter (15). CD52 uttrykkes på både normale og maligne B- og T-lymfocytter, samt monocytter, makrofager og eosinofile i lavere nivåer. Forøvrig uttrykkes det i liten grad på NK-celler, nøytrofile celler og hematologiske stamceller. Alemtuzumab har blitt brukt i behandlingen av B-celle-kronisk lymfatisk leukemi i flere år allerede, men bruken i behandling av RRMS er relativt ny (16).
1.2.2 Effekter
In vivo induserer alemtuzumab flere effekter, blant annet komplementmediert cellelyse, apoptose og antistoffmediert cytotoksisitet (17). Behandlingen gir rask og langvarig reduksjon i nivået av CD52-presenterende B- og T-celler, og har vist signifikant bedre effekt enn blant annet interferon β-injeksjoner. Over tid ses for øvrig en langsom økning i CD52+-celler igjen, med opphav i uaffiserte hematopoetiske precursorceller. Det ser også ut til å medføre
kvalitative endringer i immunsystemet, men mekanismen bak dette er ikke forstått (15).
Flere randomiserte kontrollerte studier har sammenlignet effekten av alemtuzumab med interferon β-injeksjoner. Én aktuell studie, publisert i Lancet i 2012, sammenlignet
behandlingene hos pasienter i 18-55 års alder med RRMS og minst ett attakk på interferon-β eller glatirameracetat. Studien fulgte pasientene over to år, og registrerte attakkfrekvens og hvor lang tid det tok før det ble observert 6 måneder sammenhengende progresjon i
funksjonstap. I interferon-β gruppen var attakkfrekvensen på 51%, sammenlignet med 35% i alemtuzumab-gruppen (p<0,0001). 20% av pasientene i interferon β-gruppen hadde
progressivt funksjonstap, mot 13% i alemtuzumab-gruppen (p=0,008). Studien viste altså en høysignifikant forskjell i behandlingseffekt til fordel for alemtuzumab (18).
1.2.3 Indikasjon for Lemtrada-behandling
Lemtrada® brukes til behandling av RRMS hos voksne med aktiv sykdom definert ved kliniske og/eller bildediagnostiske funn (20). I praksis brukes det som et 2. linje-medikament og forsøkes derfor ofte hos pasienter med RRMS etter at man har forsøkt ett eller flere 1.- linjemedikamenter. Videre kan Lemtrada® gis ved særlig alvorlig eller raskt progressiv sykdom, dette er definert som > 2 funksjonsnedsettende attakker i løpet av ett år, i tillegg til enten en signifikant økning i T2-lesjoner på MR caput eller > 1 Gd+-kontrastladende lesjon.
Lemtrada® er ikke indisert ved MS uten attakker. Gjeldende kontraindikasjoner mot
behandlingen er immunsvikt, residiverende infeksjoner og graviditet. Man kan imidlertid bli gravid fra 4 måneder etter avsluttet behandling (19).
1.2.4 Behandlingen
Lemtrada-behandlingen gis i to behandlingssekvenser. Første behandlingssekvens består av infusjoner med 12 mg per dag i fem dager, andre behandlingssekvens gis ett år senere med 12 mg per dag i 3 dager (20). For å unngå infusjonsreaksjoner gis antihistamin og aciklovir fra kvelden før første infusjon, og glukokortikoid, antihistamin og antipyretika før infusjonen.
Pasienten fortsetter med aciklovir i én måned. Disse forholdsreglene gjelder både første og andre sekvens. Ved ny sykdomsaktivitet kan behandlingen gjentas årlig etter dette (19).
1.2.5 Bivirkninger
En utfordring ved Lemtrada-behandlingen har vist seg å være hyppige og potensielt alvorlige bivirkninger (15). Infusjonsrelaterte bivirkninger, som fatigue, hudplager, hodepine, feber, tachycardi og kvalme oppstår hos mer enn 10%, oftest den første uken etter infusjonene. Dette skyldes den raske nedbrytningen av lymfocytter og cytokinfrigjøring. En studie publisert i Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry fant at sekundær autoimmun sykdom oppsto hos 48% i løpet av de første 10 årene etter 2. behandlingsrunde. Hos de fleste dreide det seg om hypo- eller hypertyreose. Ett år etter 2. behandling hadde slik sykdom oppstått hos 21% av pasientene (21). En oppfølgingsstudie fra Neurology viste en lignende prevalens (22,2%) etter en medianoppfølgingstid på 34,3 måneder. Denne studien fant også at røyking og hereditet for autoimmun sykdom medførte økt risiko for å utvikle sekundær
autoimmunitet, med odds ratio på henholdsvis 3,05 (95%-konfidensintervall 1.50-6.19) og 7,31 (95%-konfidensintervall 3.02-17.68). I tillegg fant den at etablerte risikofaktorer for autoimmunitet, som kjønn og alder, ikke påvirket prevalensen (22). Andre autoimmune sykdommer som trombotisk trompocytopen purpura (TTP) og nefritter opptrer sjeldnere.
Reaktivering av infeksjoner med herpes zoster og varicella zoster er også rapportert (19).
Vi har enda ikke har gode nok kriterier og markører for å forutse hvilke pasienter som vil tåle behandlingen godt og dårlig (15).
For å avdekke potensielt alvorlige bivirkninger er det nødvendig med et strengt oppfølgings- og kontrollregime. Pasientene skal følges opp med blodprøver for kontroll av leukocytter, kreatinin, TSH og fritt T4, samt urinstiks, hver måned i fire år etter andre behandlingssyklus.
år og ved mistanke om suboptimal effekt. Pasientene skal også til nevrologisk vurdering etter tre, seks og ni måneder første året, og deretter hver sjette måned i fem år. Kvinner skal testes gynekologisk for HPV årlig (19).
1.3 Oppgavens formål
Alemtuzumab brukes i dag i behandlingen av pasienter med relapsing-remitting MS, og er et humanisert, monoklonalt antistoff (23). Den første pasienten som ble behandlet med
alemtuzumab ved OUS, Ullevål, fikk første behandlingsrunde i juni 2010.
Formålet med denne oppgaven er å undersøke erfaringer ved bruk av alemtuzumab hos MS- pasienter ved nevrologisk avdeling, Ullevål. Vi ser i denne oppgaven på effekter av
behandling med Lemtrada, bivirkninger av selve behandlingen inkludert infusjonsreaksjoner når behandlingen gis. I tillegg har vi sett på bakgrunnen til pasientene som har fått Lemtrada- behandling, og indikasjonen for behandlingen.
2 Metode
2.1 Pasientene
Inklusjonskriteriene for pasientene i studien var å ha mottatt Lemtrada-behandling ved Oslo Universitetssykehus. Pasientene mottok Lemtrada-behandling på bakgrunn av
sykdomsaktivitet og effekt av, eller kontraindikasjoner mot, tidligere terapimetoder av sine behandlende nevrologer. Det var på forhånd opprettet et kvalitetsregister over behandlingen gitt ved OUS, og denne studien er å anse som en kvalitetssikringsstudie. Totalt har i dag 100 pasienter mottatt behandlingen ved Oslo universitetssykehus, Ullevål. Inkludert i vår studie er de 69 første av disse, pasienter som hadde fullført behandlingsløpet innen desember 17. Seks av disse pasientene ønsket ikke å motta begge behandlingene, og ble derfor ekskludert.
Vi har valgt å dele inn pasientene i to grupper på bakgrunn av oppfølgingstid etter mottak av andre behandlingssyklus. Én gruppe ble fulgt i 365 dager etter mottatt 2. behandlingssyklus og besto av 39 pasienter, mens den andre gruppen kunne følges i 30 dager etter 2. behandling og besto av 24 pasienter. Det ble gjort slik for å kunne gi en best mulig fremstilling av
aktuelle korttidseffekter av behandlingen, samtidig som det gis et bilde av langtidseffektene der det er mulig.
2.2 MR
Personene i studien går til regelmessige kontroller hos nevrolog og gjennomgår MR- undersøkelse av hjernen og eventuelt ryggmargen (medulla) i forbindelse med kontrollene samt ved eventuelle nye symptomer. Ved gjennomgang av pasientenes MR-bilder noterte vi oss antallet lesjoner (<5, 5-10 eller >10), antallet kontrastladede lesjoner og antallet lesjoner i medulla. Vi sammenlignet antallet før første behandling, før andre behandling ett år senere, og deretter ett år etter andre behandling i gruppen der dette var aktuelt. Vi noterte oss spesielt de kontrastladede lesjonene da disse ses på som tegn på aktiv sykdom.
2.3 EDSS
Pasientene ble i forbindelse med kontroller hos nevrolog vurdert etter «Expanded Disability Status Scale», som er et mål på grad av funksjonssvikt hos pasientene med MS. Skalaen går fra 0 til 10, der 10 er død som følge av MS. Pasientene scores ut ifra anamnestiske
opplysninger om blant annet maksimal gangdistanse, blære- og tarmfunksjon, mentale endringer, samt full nevrologisk undersøkelse (24).
Vi innhentet opplysninger om pasientenes EDSS-score før første behandling, før andre
ønsker vi å kunne vurdere hvorvidt pasientene har fått økt, stabilisert eller bedret funksjon i løpet av behandlingsforløpet.
2.4 Anamnese
På bakgrunn av dokumentene i pasientenes journaler ble det registrert en rekke anamnestiske opplysninger. Disse faktorene var alder, kjønn, røykestatus, yrke, hvorvidt de var
uføretrygdet, tidligere autoimmune sykdommer og eventuell hereditet for autoimmunitet.
Dette er faktorer som anses å ha betydning for blant annet risikoen for bivirkninger av behandlingen, samtidig som informasjon om yrke og uførhet kan være med på å måle eventuell effekt av behandlingen på pasientens daglige funksjon. Det ble videre registrert hvilke behandlinger som ble forsøkt før de fikk tilbud om Lemtrada, samt hvorfor Lemtrada ble ansett som det beste behandlingsvalget.
2.5 Bivirkninger
Pasientene ble fulgt opp med blodprøver og urinprøve én gang per måned og vurdering hos nevrolog før, mellom og etter behandlingene. Gjennom journalnotater har vi notert oss hvilke bivirkninger pasientene rapporterte under infusjonen og til og med 10 dager etter siste
infusjon. For å estimere alvorligheten av reaksjonene har vi også notert hvorvidt pasientene ble innlagt i løpet av oppfølgingsperioden, og bakgrunnen for innleggelsene. Videre har vi sett på blodprøvene for å undersøke hvor mange av pasientene som utviklet annen autoimmun sykdom eller økt hyppighet av infeksjonssykdommer i etterkant av behandlingen.
3 Resultater
3.1 Studiepopulasjonen
Av 63 pasienter inkludert studien var 54 kvinner og 9 menn. Alder ved infusjon med Lemtrada® første gang var mellom 18 og 58 år, med gjennomsnittlig alder på 33 år. Alle pasientene hadde relapsing-remitting MS, forøvrig var det én pasient som aldri hadde hatt noen sikre attakker. Tre av pasientene hadde et sekundært progressivt forløp.
3.1.1 Uførhet
17 av pasientene var helt eller delvis uføre eller på arbeidsavklaringspenger ved behandlingens begynnelse. Tre pasienter var under utdanning og ikke aktuelle for uførepensjon.
3.1.2 Røykestatus
Ti (15,9%) av de inkluderte pasientene var røykere, to (3,2%) var tidligere røykere og 30 (47,6%) var ikke-røykere. Hos 21 av pasientene fremkom ikke røykestatus i journalen.
3.1.3 Hereditet
37 (58,7%) av pasientene hadde ingen kjent hereditet for autoimmun eller nevrologisk sykdom. Hos ni (14,3%) av pasientene fremkommer ikke hereditet i journalen.
Én pasient oppga å ha en førstegradsslektning med MS, og fire oppga å ha minst én andregradsslektning med MS. Fire pasienter oppga å ha førstegradsslektning med annen autoimmun sykdom, de angitte sykdommene var Hashimotos tyreoiditt, revmatoid artritt og diabetes mellitus type 1. Én pasient oppga autoimmunitet hos to andregradsslektninger. Hos syv pasienter ble det angitt MS-pasienter i mer fjern familie.
3.1.4 Annen autoimmunitet før behandlingen
50 (79,4%) pasienter hadde ingen andre autoimmune sykdommer før de mottok Lemtrada- behandlingen. Fem pasienter hadde astma, allergi eller atopisk eksem, og fem pasienter hadde én annen autoimmun sykdom fra før. Hos tre pasienter fant vi ikke informasjon om dette i journalen.
3.1.5 Tidligere behandlingsforsøk
Pasientene hadde i gjennomsnitt forsøkt 1,6 ulike medikamenter før de mottok Lemtrada- behandling. 49 (77,8%) av pasientene hadde forsøkt andrelinjebehandling og ni pasienter (14,3%) hadde kun forsøkt førstelinjebehandling. Fem av pasientene (7,9%) hadde ikke forsøkt noen annen medikamentell behandling før de fikk Lemtrada®.
3.1.6 Årsak til valg av Lemtrada
Hos 21 (33,3%) av pasientene ble Lemtrada® initiert på bakgrunn av klinisk og radiologisk forverring av sykdommen tross ulike behandlingsregimer. Hos 20 (31,7%) ble Lemtrada® gitt på grunn av behov for aggressiv behandling der JC-virus-positivitet kontraindiserte Tysabri- behandling. Hos ni pasienter (14,3%) ble Lemtrada® foretrukket fordi de ønsket å bli gravide.
Syv pasienter (11,1%) ble tilbudt Lemtrada® på grunn av bivirkninger eller vanskeligheter med tidligere forsøkte medikamenter. Tre av pasientene (4,8%) hadde aktiv sykdom og ønsket selv Lemtrada®, og én fikk Lemtrada® begrunnet i sekundært progressivt sykdomsforløp. Én pasient utviklet antistoffer mot Tysabri®, og ble derfor tilbudt Lemtrada®. Hos én pasient ble Lemtrada® gitt på grunn av svikt i andre behandlinger og malignitet som kontraindikasjon mot Tysabri®.
Årsak Antall pasienter
Klinisk og radiologisk forverring av sykdommen tross ulike behandlingsregimer 21 (33,3%) Behov for aggressiv behandling og Tysabri® kontraindisert pga. positiv JC-virus 20 (31,7%)
Lemtrada® foretrukket pga. graviditetsønske 9 (14,3%)
Bivirkninger eller vanskeligheter med tidligere forsøkte medikamenter 7 (11,1%)
Aktiv sykdom og ønsket selv Lemtrada® 3 (4,8%)
Sekundært progressivt forløp 1 (1,6%)
Svikt i andre behandlinger og malignitet som kontraindikasjon mot Tysabri® 1 (1,6%)
3.2 Effekt av behandlingen
3.2.1 Blodprøver
Lymfocytter: I forbindelse med Lemtrada-infusjon så vi hos alle pasientene et markant fall i lymfocyttnivå. Hos 31 pasienter normaliserte nivået seg i løpet av året mellom behandlingene.
I gruppen med ett års oppfølgingstid så vi en normalisering hos 21 pasienter etter
behandlingen. 14 pasienter fikk normalisert nivå både etter første og andre infusjon. Hos tre pasienter hadde vi ikke blodprøveverdier tilgjengelig. I gruppen med 30 dagers oppfølgingstid er det ikke regnet på blodverdier etter 2. behandling fordi mange av pasientene ikke hadde tatt blodprøver i løpet av de første 30 dagene etter behandlingen.
Leververdier: Ingen av pasientene i studien fikk behandlingskrevende endring i sine leververdier i løpet av behandlings- og oppfølgingstiden.
Urinprøver: Ingen av pasientene fikk interstitiell nefritt eller annen alvorlig sykdom i nyrer eller urinveier med utslag på urinprøver i løpet av behandlings- og oppfølgingstiden.
3.2.2 Attakkfrekvens
Vi fant en nedgang i antallet attakker fra før behandlingen til ett år etter første behandling, og en videre nedgang året etter andre behandling.
Pasientene hadde til sammen 64 attakker (ekskludert pseudoattakker) med behov for Solu- Medrol-behandling i løpet av det siste året før de mottok Lemtrada. 23 pasienter (36,4%) hadde ingen attakker, 20 pasienter (31,7%) hadde ett attakk, 16 pasienter (25,4%) hadde to attakker og fire pasienter (6,3) hadde tre attakker dette året. Medianantallet var 1. To pasienter hadde ett pseudoattakk i forbindelse med infeksjonssykdom.
I løpet av året mellom første og andre behandling hadde 57 (90,5%) av pasientene ingen attakker. Fem (7,9%) pasienter hadde ett og én (1,6%) pasient hadde to attakker.
I pasientgruppen med ett års oppfølgingstid hadde 34 av pasientene (91,9%) ingen attakker.
To pasienter (5,4%) hadde ett og én pasient (2,7%) hadde to attakker året etter 2. infusjon. To pasienter fikk videre oppfølging ved et annet sykehus og er derfor ikke inkludert her.
I gruppen med 30 dagers oppfølgingstid hadde ingen pasienter registrerte attakker etter behandlingen.
3.2.3 MR-funn
Hos alle pasientene ble det tatt MR caput før behandlingen med Lemtrada®. Vi har sammenlignet bildet før behandlingen med bilde ett år etter, nært opp mot andre
behandlingsrunde. Hos pasientene med ett års oppfølgingstid har vi også sett på MR-bilde ett år etter 2. behandlingsrunde.
Ett år etter første behandling var antallet lesjoner på MR stabilt eller redusert hos 79,3%. Hos 37 (58,7%) av pasientene var antallet lesjoner uendret på bildet tatt mellom behandlingene.
Hos 13 (20,6%) viste bildet regresjon i antall og/eller størrelse på lesjonene. Åtte av
pasientene (12,7%) fikk nye lesjoner etter 1. behandling, med en median på 2,5 nye lesjoner, men kun én av disse hadde attakker dette året. Hos fem pasienter var ikke informasjon om dette tilgjengelig.
Etter 2. behandling hadde 33 av pasientene tatt MR-bilder. Antallet lesjoner var uendret hos 26 pasienter (78,8%) og økt hos fire (6,3%). Hos tre pasienter tilkom én lesjon og hos én tilkom to lesjoner på MR etter 2. infusjon. Tre bilder var ikke godt nok beskrevet til å bestemme dette. Bildene ble i gjennomsnitt tatt 8,7 måneder etter andre Lemtrada-infusjon.
Før første behandling hadde 33 pasienter kontrastladende lesjoner på MR. Ett år etter hadde kun fire av disse fortsatt kontrastladende lesjoner. Hos åtte pasienter var ikke denne
informasjonen tilgjengelig. Det var altså en tilbakegang i antallet kontrastladende lesjoner hos 21 pasienter (33,3%). 28 pasienter hadde ingen kontrastladende lesjoner før behandlingen, hos én av disse tilkom én i løpet av det første året. Antallet lesjoner var derfor uendret eller
I gruppen med ett års oppfølgingstid hadde 20 pasienter kontrastladende lesjoner før behandlingen. Ett år senere hadde tre av disse fortsatt kontrastladning, og ett år etter andre behandling kun én av dem. Hos én pasient tilkom én kontrastladende lesjon året etter 2.
behandling, denne pasienten hadde ingen kontrastladende lesjoner før behandlingen. Hos syv pasienter manglet denne informasjonen. Det var altså en reduksjon i antall kontrastladende lesjoner hos 19 pasienter (48,7%) og en økning hos én (2,6%).
Antall kontrastladende lesjoner på MR caput:
Før 1. behandling Pasienter Før 2. behandling Pasienter Etter 2. behandling Pasienter
0 28 (45,9%) 0 49 (89,1%) 0 30 (93,8%)
<5 23 (37,7%) <5 5 (9,1%) <5 2 (6,3%)
5-10 6 (9,8%) 5-10 0 (0%) 5-10 0 (0%)
>10 4 (6,6%) >10 0 (0%) >10 0 (0%)
Tot 61 Tot 54 Tot 32
3.2.4 EDSS
Vi fant en reduksjon i gjennomsnittlig EDSS-score på 0,37 ett år etter første behandling sammenlignet med før behandlingen. For pasientene med ett års oppfølging fant vi en reduksjon på 0,38 ett år etter 2. behandling sammenlignet med før behandlingen.
Gjennomsnittlig EDSS før behandlingen var 2,92. Score var tilgjengelig for 58 pasienter, laveste score var 1 og høyeste var 7.
Gjennomsnittlig EDSS ett år etter 1. behandling var 2,55. Score var tilgjengelig for 57 pasienter, laveste score 0 og høyeste 6,5.
Gjennomsnittlig EDSS ett år etter 2. behandling var 2,54. Score var tilgjengelig for 35 pasienter, laveste score var 0 og høyeste 6,5.
I gruppen med 30 dagers oppfølging var EDSS før og mellom behandlingene tilgjengelig for 18 pasienter. Vi har sammenlignet score før behandlingen med score ett år etter, like før andre behandling. Scoren var uendret hos elleve (45,8%), redusert hos én (4,2%) med 2,0, og økt hos seks pasienter (25%) med i gjennomsnitt 0,67. Pasientene var sjelden vurdert 30 dager etter behandlingen.
I gruppen med 365 dagers oppfølging var EDSS-score før, mellom og etter behandlingen tilgjengelig hos 35 pasienter. 15 av disse (42,9%) hadde samme EDSS før, mellom og etter behandlingene. 18 (51,4%) av pasientene hadde lavere EDSS etter behandlingen enn de hadde ved oppstart, scoren ble i gjennomsnitt redusert med 1,25. Hos to pasienter var EDSS høyere etter behandlingen, i gjennomsnitt økt med 0,75.
3.3 Bivirkninger av behandlingen
3.3.1 Infusjonsrelaterte bivirkninger
I vår pasientpopulasjon fant vi at 54 (85,7%) av pasientene opplevde bivirkninger i noen form under infusjonsdagene og til og med ti dager etter siste dag i en behandlingssyklus. De
hyppigste rapportere bivirkningene var eksantem, fatigue og hodepine.
Rapporterte bivirkninger under infusjon og i løpet av de første ti dagene etter Lemtrada- infusjon:
Bivirkning Antall pasienter
Ingen infusjonsreaksjoner 9
Urticaria eller annet uspesifikt utslett 23
Fatigue 18
Hodepine 13
Feber, frostrier eller uttalt svetting 11
Diffus myalgi 10
Dyspné, astmatiske plager, hoste 10
Oppblussing av gamle symptomer 6
BT-fall under infusjonen 4
Tachykardi under infusjonen 4
Magesmerter, kvalme 4
Insomni 3
Brystsmerter 2
Bradykardi 2
Ikke angitt 1
Hjertebank 1
Depresjon 1
Redusert syn 1
Nedsatt hørsel 1
Hårtap 1
Hos ni pasienter var bivirkningene så alvorlige at de ble innlagt i sykehus, til sammen 12 innleggelser. Én pasient ble innlagt både i forbindelse med første og andre behandling, og én pasient ble innlagt to ganger i forbindelse med første infusjon, og igjen i forbindelse med andre infusjon. Ingen av pasientene fikk livstruende reaksjoner.
3.3.2 Sekundær autoimmunitet
Totalt fikk 15 pasienter (23,8%) autoimmun sykdom i løpet av behandlings- og oppfølgingstiden. Den gjennomsnittlige tiden fra første infusjon til diagnose var 16,9
måneder. Av de 24 pasientene med 30 dagers oppfølgingstid var det én som fikk hypotyreose.
Av de 39 pasientene med ett års oppfølgingstid fikk 14 (35,9%) autoimmun sykdom, fem fikk hypotyreose og ble behandlet med Levaxin, og ni fikk hypertyreose og ble behandlet med Neo-Mercazol. Fire pasienter fikk diagnostisert sykdommen mellom første og andre Lemtrada-infusjon, og elleve pasienter fikk sykdommen etter 2. behandling. Ingen andre autoimmune sykdommer ble rapportert.
3.3.3 Infeksjonstendens
Åtte pasienter (12,7%) anga å ha økt hyppighet av utbrudd av herpes labialis, herpes genitalis eller verruca vulgaris i løpet av oppfølgingstiden. Dette gjaldt to personer (8,3%) i 30-
dagersgruppen og seks personer (15,4%) i 365-dagersgruppen. 33 (52,4%) anga at de ikke hadde bemerket noen endring i infeksjonstendens eller reaktivering. Tre av pasientene fikk utbrudd av herpes zoster i løpet av oppfølgingstiden, én i gruppen med kortest oppfølgingstid og to i den andre gruppen.
3.4 Pasientenes subjektive opplevelse av behandlingen
32 pasienter (50,8%) oppga at sykdommen hadde bedret eller stabilisert seg etter Lemtrada- behandlingen. Av disse oppga 25 (39,7%) å ha opplevd en vesentlig bedring av eksisterende symptomer og syv (11,1%) en stabilisering av sykdommen, men liten eller ingen effekt på eksisterende symptomer. Dette var 24 (61,5%) av pasientene i gruppen med 365 dagers oppfølgingstid, og åtte (33,3%) av pasientene i gruppen med 30 dagers oppfølgingstid.
Ingen av pasientene oppga stabilisering i gruppen med 30 dagers oppfølgingstid.
Endelig var det åtte pasienter (12,7%) som oppga en forverring av eksisterende symptomer og fortsatt progresjon av sykdommen etter behandlingen. Disse utgjorde 5,1% av gruppen med 365 dagers oppfølgingstid, og 25% i gruppen med 30 dagers oppfølgingstid.
Hos 22 av pasientene var ikke pasientens subjektive opplevelse av behandlingens effekt journalført.
4 Diskusjon
Hensikten med denne prosjektoppgaven var å undersøke erfaringer ved bruk av alemtuzumab hos MS-pasienter ved nevrologisk avdeling, Ullevål. Resultatene antyder en klar effekt av behandlingen, men studien har også enkelte begrensninger som gjør at det er vanskeligere å konkludere på bakgrunn av de tilgjengelige data.
4.1 Studiepopulasjonen
Pasientenes kjønn og alder var lett å finne, og er helt sikre data. Når det kommer til uførhet, yrkesaktivitet og røykestatus var det et stort antall journaler der informasjon om dette ikke kunne gjenfinnes eller var uklar. Dette gjorde blant annet at vi ikke kunne sammenligne effektmål mellom røykere og ikke-røykere. Videre var det ofte vanskelig å finne frem til hvorvidt pasientene hadde hereditet for MS eller annen autoimmun sykdom, da dette av og til ikke var journalført og andre ganger kun var angitt generelt som “MS i familien” eller “ingen kjent hereditet”. Derfor kan resultatene på dette punktet være noe mindre sikre. Når det kommer til tidligere behandlinger og bakgrunnen for valg av Lemtrada® var denne informasjonen ofte godt dokumentert i journalene.
4.1.1 Ble behandlingen gitt i henhold til retningslinjene?
Ingen av pasientene i studien hadde kontraindikasjoner mot behandlingen.Ni pasienter (14,3%) gikk fra behandling med et 1.-linjemedikament til Lemtrada®, og 49 pasienter (77,8%) gikk fra et annet 2.-linjemedikament. Hos begge disse gruppene skjedde altså behandlingen i samsvar med retningslinjene. Forøvrig hadde én av disse pasientene aldri hatt noen sikre attakker, og Lemtrada-behandling ble derfor gitt uten indikasjon. De resterende fem pasientene hadde ikke forsøkt annen medikamentell behandling før de mottok
Lemtrada®. Tre av disse hadde likevel indikasjon for behandlingen da de hadde hatt minst to funksjonsnedsettende attakker siste året, samt minst én kontrastladende lesjon på siste MR- bilde. De to resterende hadde kun hatt ett attakk siste året, og hos disse skjedde altså
behandlingen ikke i samsvar med retningslinjene. Grunnen til at behandlingen likevel ble gitt var ikke godt journalført.
Det ble på samtlige pasienter journalført at det ble gitt forbehandling etter retningslinjene med Solu-Medrol, Paracetamol og Cetrizin, samt profylakse med Zovirax under behandlingen og én måned etter.
I gruppen med 365 dagers oppfølging krever retningslinjene at det skal være tatt ett MR bilde etter 12 mnd. Hos åtte pasienter (21,6%) ble dette tatt etter mer enn elleve måneder. Da vi har fulgt pasientene til akkurat ett år etter behandlingen er det en mulighet for at de har tatt bilde like etter vår oppfølgingstid, som også vil være innen rimelig tid til å være i samsvar med retningslinjene. Hos pasientene med 30 dagers oppfølgingstid kan vi ikke gi noen informasjon
om hvorvidt oppfølgingen fulgte retningslinjene da de ikke krever at det gjøres noe innen 30 dager fra første behandlingsdag. To pasienter fikk videre oppfølging ved et annet sykehus og er derfor ikke vurdert her.
Pasientene skal følges opp med blodprøver med ca. 30 dagers mellomrom, dette ble gjort hos samtlige pasienter, med unntak der de ikke møtte til oppsatte timer. Videre skal pasientene kontrolleres hos nevrolog tre, seks og ni måneder etter behandling. Kun én av pasientene i studien fulgte dette oppfølgingsregimet og hadde tre kontroller innenfor de oppgitte månedene. Ti andre pasienter hadde tre kontrolltimer i løpet av det første året, men ikke innenfor disse månedsintervallene. 15 pasienter hadde to kontroller første året, men ingen av dem hadde begge innenfor intervallene. Seks pasienter hadde én kontroll, og fire pasienter hadde ingen kontrollvurdering hos nevrolog i løpet av det første året etter behandlingen. Det er godt mulig at dette i flere av tilfellene skyldes at pasientene ikke har møtt til oppsatt time, eller selv endret tid slik at timen ikke lenger skjedde innenfor retningslinjenes definerte tidspunkter. Enkelte pasienter tok selv kontakt for vurdering eller ble innlagt og ble da vurdert utenfor det oppsatte kontrollregimet.
4.2 Effekt av behandlingen
4.2.1 Lymfocyttverdier
Samtlige pasienter fikk en større nedgang i lymfocyttnivå i forbindelse med Lemtrada- infusjon. Dette er som forventet og i samsvar med medikamentets virkningsmekanisme og tilgjengelig litteratur (19). Den beregnede tiden fra infusjon til normalisering av nivået blir litt usikkert fordi blodprøvene tas én gang per måned. Grunnen til at nivået hos noen pasienter normaliserte seg, men hos andre holdt seg lavt i hele perioden har vi ikke studert.
4.2.2 Forekomst av attakker
Pasienter med RRMS har varierende antall attakker per år, med noen svært aktive og andre mindre aktive år. Da særlig aktiv sykdom, med minst to alvorlige attakker siste år, er et krav for å få Lemtrada® kan man tenke seg at det siste året før pasientene mottok behandlingen var et særlig aktivt år med hensyn på attakkfrekvens. Det kan derfor være mulig at noe av
nedgangen i attakkfrekvens i forbindelse med behandlingen er et resultat av naturlig variasjon og ikke en effekt av behandlingen.
4.2.3 MR-funn
Det optimale for å få nøyaktige resultater hadde vært om det alltid ble tatt MR bilde like før oppstart av behandlingen, rett før neste infusjon, og igjen 365 dager etterpå. Dette var imidlertid bare tilfellet hos én pasient. Vi ble derfor i de fleste tilfeller nødt til å bruke eldre bilder, og dermed er resultatene mindre nøyaktige enn vi skulle ønske oss. Hos enkelte av pasientene ble første MR-bilde tatt rutinemessig, deretter skjedde en forverring av
sykdommen som medføre Lemtrada-infusjon uten at det ble tatt noe nytt MR bilde etter forverringen. Det kan bety at pasienten fikk nye lesjoner på MR i forbindelse med
forverringen, uten at disse ble registrert. Dette argumentet understøttes av at vi ikke fant noen sammenheng mellom de pasientene som hadde nye lesjoner på MR ett år etter 1. behandling og dem som hadde hatt attakker samme år.
I noen tilfeller ble bildet tatt i forbindelse med et attakk, og det er derfor sannsynligvis flere kontrastladende (aktive) lesjoner på bildet enn om det hadde blitt tatt i en rolig sykdomsfase.
Det er derfor en mulighet at kontrastladningen ville blitt borte over samme tid uavhengig av behandlingen.
4.2.4 EDSS
Hos 71,4% av pasientene var EDSS-score uendret eller redusert etter behandlingen. Dette indikerer at den hadde god stabiliserende effekt. EDSS-skalaen følger i utgangspunktet klart målbare kriterier, men vi så enkelte ganger variasjon i ulike behandleres scoring av samme pasient. Dette gjør resultatene mindre sikre, da det kan være tilfeldig at enkelte pasienter ble scoret annerledes etter behandlingen.
Tallene blir videre usikre fordi gjennomsnittsberegningene for før, mellom og etter behandlingene ikke inkluderer like mange pasienter. Bakgrunnen for dette var manglende informasjon i journalen.
4.3 Bivirkninger av behandlingen
4.3.1 Infusjonsrelaterte bivirkninger pga. Lemtrada® eller forbehandling?
Som det fremgår i innledningen forbehandles alle pasienter med aciklovir, glukokortikoid (Solu-Medrol) og antihistamin før Lemtrada-infusjon for å forhindre kraftige
infusjonsreaksjoner (19). Her kan det dermed diskuteres om de rapporterte
infusjonsreaksjonene og bivirkningene faktisk skyldes Lemtrada-infusjonen eller om enkelte av bivirkningene kan ha sitt opphav i forbehandlingen.
Aciklovir: Vanlige bivirkninger (>1/100 til <1/10) ved inntak av Zovirax-tabletter er kvalme og magesmerter, hudutslett, hodepine, svimmelhet, tretthet og feber. Urtikaria er nevnt som en mindre vanlig bivirkning (≥1/1000 til <1/100) (25).
Solu-Medrol: Bivirkningene avhenger av dosering og behandlingstid. Våre pasienter ble forbehandlet med 1g Solu-Medrol intravenøst de tre første infusjonsdagene. Bivirkninger som kan opptre ved langvarig behandling med glukokortikoider er meget sjeldne ved parenteral korttidsbehandling. Aktuelle vanlige bivirkninger (>1/100 til <1/10) er affektive forstyrrelser (inkl. depresjon) og søvnløshet (26).
Antihistamin: De vanlige bivirkningene (>1/100 til <1/10) ved inntak av Cetirizintabletter er abdominalsmerter og kvalme, svimmelhet, hodepine og fatigue. Utslett er rapportert som en
Sammenligner vi denne informasjonen med de rapporterte bivirkningene kan det ikke utelukkes at enkelte av de rapporterte plagene skyldes forbehandlingen. Dette gjelder gastrointestinale plager, utslett, hodepine, svimmelhet, fatigue, feber, depresjon og
søvnvansker. Rapporterte bivirkninger som ikke kan forklares av forbehandlingen er myalgi, dyspné/astma/hoste, oppblussing av gamle symptomer, blodtrykksfall, tachykardi,
brystsmerter, bradykardi, hjertebank, redusert syn, nedsatt hørsel og hårtap.
4.3.2 Innleggelser
Når en pasient behandles med et cytostatisk legemiddel som er relativt nytt og ukjent for mange leger er det mulig at man har større tilbøyelighet for å tilskrive uforklarlige eller generelle symptomer til bivirkninger av behandlingen, særlig dersom sykdommen debuterer kort tid etter behandlingen. Flere av innleggelsene som ble tilskrevet bivirkninger av
Lemtrada® er generelle symptombilder som kan ha multiple andre årsaker. Det er derfor mulig at forekomsten av innleggelser som følge av bivirkninger er ukorrekt høy.
4.3.3 Sekundær autoimmunitet høyest i gruppen som er fulgt lengst
Forekomsten av sekundær autoimmunitet hos pasientene med ett års oppfølging var 35,9%.
Sammenligner vi denne med en tidligere studie som viste en forekomst på 20,7% innen to år etter første behandling er funnet i vår studie ikke signifikant ulikt fra deres resultat (35,9%
mot 20,7%, p=0,07) (21).
Forekomsten av sekundær autoimmunitet i vår studie er høyest i gruppen med ett års oppfølgingstid, 35,9% mot 4,2 % i gruppen som ble fulgt i 30 dager. Da journalene ble gjennomgått var tendensen helt klart at thyroideasykdom oppsto hyppigere jo lenger ut i oppfølgingstiden vi kom. Dette stemmer også med tilgjengelig litteratur som sier at debut av sekundær autoimmunitet oftest skjer 12-18 måneder etter første behandling (22). Vi sitter derfor igjen med en sterk mistanke om at prosentandelen Lemtrada-behandlede pasienter med nyoppstått autoimmun thyroideasykdom ville økt dersom det hadde vært mulig å følge
pasientene over lengre tid. Den angitte gjennomsnittlige tiden fra infusjon til diagnose blir noe usikker da blodprøver kun tas én gang per måned.
4.3.4 Infeksjonstendens
En liten gruppe av pasientene oppga økt hyppighet av utbrudd av herpes labialis, herpes genitalis eller verruca vulgaris i løpet av oppfølgingstiden. Forekomsten var høyere i gruppen med lengst oppfølgingstid, noe som er rimelig i og med at det var kortere tid for pasient og behandler til reelt å kunne sammenligne med tiden før behandlingen. Det er derfor sannsynlig at forekomsten i denne gruppen ville vært høyere dersom vi kunne følge dem lenger. Videre er infeksjonstendens noe som varierer mye gjennom livet hos alle, hyppigheten av herpes- og vorteutbrudd kan naturlig variere mye fra ett år til et annet. Herpes zoster forekom hos tre pasienter (4,8%), dette kan skyldes immunsuppresjon som følge av Lemtrada® og samsvarer med tilgjengelig litteratur (19).
4.4 Pasientenes subjektive opplevelse av behandlingen
En stor del av pasientene oppga at de følte seg bedre eller at sykdommen hadde stabilisert seg etter behandlingen. Forekomsten var høyest i gruppen som var fulgt lengst, dette kan skyldes at gruppen med kort tid ikke har rukket å oppnå full effekt av behandlingen, men de har rukket å få infusjonsreaksjoner. Noen pasienter oppga at behandlingen forverret sykdommen, her var forekomsten klart høyest i gruppen med kort oppfølgingstid, noe som passer godt med forklaringen over. Da pasientenes subjektive mening ikke konsekvent er journalført kan vi ikke sikkert konkludere med at våre funn er representative for studiepopulasjonen.
4.5 Ekskluderte pasienter
Av i alt 69 pasienter ble seks pasienter ekskludert fra studien fordi de av ulike grunner ikke mottok andre behandlingsrunde med alemtuzumab.
Av de ekskluderte pasientene hadde én så kraftige bivirkninger av Lemtrada-behandlingen, i form av langvarig diaré, at vedkommende trakk seg etter første behandlingssyklus. En annen pasient med kjent angstproblematikk opplevde hjertebank og uvelhetsfølelse under første infusjon, og ønsket dermed ikke å motta andre behandlingsrunde. To pasienter utviklet depresjon i tiden mellom behandlingsrundene og valgte å avstå fra ytterligere Lemtrada- behandling. De øvrige to pasientene flyttet utenlands etter første behandlingsrunde, og det ble derfor ikke mulig å følge dem videre på Ullevål.
4.6 Styrker og svakheter ved studien
Den største styrken ved denne studien er at pasientpopulasjonen, med enkelte unntak, er godt undersøkt og fulgt opp i flere år ved OUS. Dermed er også en kontinuerlig og detaljert journal tilgjengelig. Dette er også det største antallet pasienter som er behandlet med Lemtrada® ved en nevrologisk avdeling i Norden. Hyppig blodprøvetaking under oppfølgingen har sørget for god kontinuitet, samtidig som MR og blodprøver er objektive undersøkelser som har gitt resultatene høy kvalitet.
En svakhet ved studien er at journallesing er en subjektiv forståelse av pasienthistorien, og dermed kan vi ha misforstått eller feiltolket noe. I journaler med mange års sykehistorie kan enkelte notater ha blitt oversett, og dermed ført til unøyaktighet. I tillegg må det nevnes at vi er to studenter som har jobbet med denne oppgaven, og vi kan derfor ha notert ulikt, på tross av enighet før oppstart.
En annen svakhet er at gruppen med 30 dagers oppfølgingstid består av færre pasienter (24 stk) enn gruppen som ble undersøkt i 365 dager etter andre syklus (39 stk), slik at
enkelttilfeller utgjør ulik andel i gruppene.
I en slik studie ville det vært ønskelig å ha tilgang på et enda større pasientmateriale, samt å følge pasientene over lengre tid i etterkant av andre behandlingssyklus enn vi hadde anledning til i vårt prosjekt. Med grunnlag i resultatene fra denne studien ser vi et spennende potensiale for andre til å gjøre en oppfølgingsstudie.
5 Konklusjon
Lemtrada-behandlingen ble gitt i samsvar med retningslinjene hos 95,2% av pasientene.
Forbehandling ble gitt hos samtlige. Blodprøvekontroller ble gjort som anbefalt hos alle, men oppfølgingen hos nevrolog var mangelfull hos 96,7%.
Vi fant en klar nedgang i attakkfrekvensen til pasientene. 23 pasienter (36,5%) hadde ingen attakker året før behandlingen, og etter behandlingen var dette antallet økt til 57 (90,5%). Hos gruppen med lengre oppfølgingstid var antallet 34 (91,9%) ett år etter 2. behandling. Vi fant videre stabilisert eller redusert EDSS hos 94,3% ett år etter andre behandling.
Ett år etter første behandling var antallet lesjoner på MR stabilt eller redusert hos 79,3%. Det var også tilbakegang i antall kontrastladende lesjoner hos 33,3% dette året. Etter andre
behandling var antallet lesjoner uendret hos 78,8% og økt hos 6,3%. Det var redusert antall kontrastladende lesjoner hos 48,7% og økning hos 2,6%.
Bivirkninger etter infusjon oppstod hos 85,7% og medførte innleggelse hos 14,3%. 23,8%
fikk sekundær autoimmun thyroideasykdom i ettertid. Seks pasienter trakk seg fra studien, hos to av disse var årsaken relatert til bivirkninger.
50,8% oppga at sykdommen hadde bedret eller stabilisert seg etter Lemtrada-behandlingen, og kun 12,7% oppga forverring og/eller fortsatt progresjon av sykdommen.
Samlet sett kan vi konkludere med at Lemtrada-behandlingen hadde god sykdomsstabiliserende effekt hos et flertall av pasientene. Forøvrig fikk mange
infusjonsrelaterte bivirkninger, og noen autoimmun thyroideasykdom i ettertid. Med kun få unntak ble behandlingen gitt på korrekt indikasjon, forøvrig bør pasientenes
oppfølgingsregime forbedres. Flere steder var det tydelig for oss at oppfølgingstid spilte en rolle for resultatene. Det er derfor vår anbefaling at pasientene følges videre og at det gjøres en lignende studie på et senere tidspunkt.
6 Litteraturliste
1. Gjerstad P, Helseth E, Rootwelt T. Nevrologi og nevrokirurgi fra barn til voksen. 6.
utg. Drammen: Forlaget Vett & Viten; 2014. 719 s.
2. Berg-Hansen P, Moen SM, Harbo HF, Celius EG. High prevalence and no latitude gradient of multiple sclerosis in Norway. Mult Scler. 2014 Nov;20(13):1780-1782.
3. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998 Jan 29;338(5):278-285.
4. Osborne B, Balcer LJ. Optic neuritis: Prognosis and treatment Internett. Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2017 Mar 08 hentet 2018-01-30. Tilgjengelig fra:
https://www.uptodate.com/contents/optic-neuritis-prognosis-and-treatment
5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al.
Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2017 Dec 21;17(2):162-173.
6. Myhr KM. Medikamentell behandling av multippel sklerose. Tidsskr Nor Legeforen.
2010 Mar 11;130(5):490-2.
7. Confavreux C, Vukusic S. The clinical course of multiple sclerosis. I: Goodin DS, red.
Handbook of Clinical Neurology; vol. 122: Multiple Sclerosis and Related Disorders.
London, UK: Elsevier B.V.; 2014. s. 343-369.
8. Olek MJ. Clinical course and classification of multiple sclerosis Internett. Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2016 Nov 08 hentet 2018-01-30. Tilgjengelig fra:
https://www.uptodate.com/contents/clinical-course-and-classification-of-multiple- sclerosis
9. Olek MJ, Mowry E. Pathogenesis and epidemiology of multiple sclerosis Internett.
Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2017 Sep 05 hentet 2018-01-24. Tilgjengelig fra:
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple- sclerosis
