Hemofili – diagnose og behandling

Hemofili – diagnose og behandling

Pål André Holme,

Professor, Overlege, dr. med Avdeling for blodsykdommer og Institutt for klinisk medisin,

Universitetet I Oslo Rikshospitalet

Persons with bleeding disorders in Norway

Bleeding disorder Grade No Total

Hemophilia 465

Hemophilia A <1 186

Moderate and mild 178 (364)

Hemophilia B < 1% 29

Moderate and mild 72 (101)

Von Willebrand Type 2 and 3 57 (18)

Type 1 823 880

FVII 27

FV 2

FXIII, FI, FII, FX 10

1378

Hemofili A og B

• Hemofili A (FVIII mangel) 1:5000

• Hemofili B (FIX mangel) 1:30000

Lab: APTT- forlenget

INR- normal

Hemofili A og B

• Kjønnsbunden recessiv arv

Kvinner er friske bærere (nesten alltid)

• Men! 30% nye mutasjoner

(A)

Alvorlighetsgrad er avhengig av faktornivå

• Alvorlig hemofili FVIII/IX < 1%

• Moderat hemofili FVIII/IX :1- ≤ 5%

• Mild hemofili FVIII/IX :5-30%

Hemofili A og B

Kliniske manifestasjoner

• Alvorlig hemofili (< 1%)

– spontane blødninger

• ledd

• muskulatur

• bløtvev

• intrakranielt

– Alltid blødninger etter skade eller kirurgi

• Moderat og mild hemofili

– Sjelden/ingen

spontane blødninger – blødninger etter skade

eller kirurgi

Haemophilia A vs. haemophilia B

Similarities

X-linked inheritance

Clinical presentation (eg, bleeding events, bleeding sites) Associated morbidity (eg, arthropathy)

Similar laboratory identifiers (eg, prolonged aPTT)

Principles of management (eg, replacement of deficient factor either by on-demand or prophylactic therapy)

Possibility of inhibitor development

•aPTT=activated partial thromboplastin time.

Berntorp E, Shapiro AD. Lancet. 2012;379:1447-1456.

Haemophilia A vs. haemophilia B

Differences

Haemophilia A Haemophilia B

Gene F8 F9

Majority of mutations that

cause the disorder Inversion and translocation

of exons 1 and 22 on F8 Point mutations (missense) on F9

Coagulation factor

pharmacokinetics (half-life) ~12 hours ~18 hours

Incidence of inhibitors¹ ~25–30% Severe;

~3–13% Moderate-Mild

~5% Severe;

<3% Moderate-Mild

Berntorp E et al. Lancet. 2012;379:1447-1456.

Bolton-Maggs PH et al.Lancet.2003;361:1801-1809.

Srivastava A et al. Haemophilia. 2013;19:e1-e47.

Current and future evolution of haemophilia care:

Donor/plasma screening for

HBV¹

Viral inactivation through heat

treatment¹

Heat-treated CFCs widely

available¹ Cryoprecipitate¹

Intermediate- purity concentrates¹ Low-purity

plasma-derived concentrates¹

1960sMid 1970s Early

1980s Mid

1980s

Viral partitioning via chromatography

steps¹

screeningHCV

1

High-purity concentrat

es¹

rFVIII available¹

1980sLate Early 1990s screeningHIV ^1,2

Nanofiltration¹

Manufacturing changes for rFVIII

product³

1990sLate Early

2000s Late

2000s to PRESENT rFIX

available¹

Reformulated rFIX introduced⁴

Solvent/detergent available¹

EHL molecules (all recombinant)

Key NS, et al. Lancet 2007;370:439–48; Busch MP, et al. Transfusion 1991;31:4–11; Kelley B, et al. Haemophilia 2010;16(5):717–25;

Lambert T, et al. Haemophilia2007;13(3):233–43.

•EHL: Extended half-life

•Non-Factor-Based Therapies

•Gene Therapy¹

Prinsippet for behandling

• Substitusjon av den koagulasjonsfaktoren som mangler

• Heve nivået av koagulasjonsfaktoren raskt til hemostatisk nivå

• Dagens mål: Blødere leve mest mulig normalt

Medikamenter

•Rekombinant Faktor VIII / IX

•Desmopressin (kun til milde og moderate blødere A)

–hever FVIII/vWF 2-8 x

–Octostim: 0,3 ug/kg kan gjentas etter 12/24 t

•Injeksjonspreparat, nesespray

•Obs hyponatremi, væskerestiksjoner

•Tranexamsyre (Cyklokapron) –Antifibrinolytisk

-25mg/kg x 3-4 p.o, 10 mg/kg x 3-4 i.v.

Substitusjonsbeh av hemofili A og B i Norge 2019

Hem A: Alle skiftet til rekombinant FVIII produkt:

Advate, Refacto AF, Afstyla Nuwiq, Kovaltry

Elocta, Adynovi, Jivi (halveringstid forlenget) Octanate pdFVIII

Hem B:

Octanine (pdFIX) Benefix (rFIX)

Alprolix rFIX (halveringstid forlenget) Inhibitor pas:

APCC (FEIBA)

rFVIIa ( NovoSeven) Hemlibra

Treatment: rules of thumb and dose calculation

FVIII plasma concentrates

• 1.0 IU/kg body weight of FVIII

increases plasma concentration by

~2% (0.02 IU/mL)

• Dose=patient weight [kg] x desired FVIII level x 0.5

– eg, 50 kg x 40% x 0.5 = 1000 Units FVIII

FIX plasma concentrates

• 1.0 IU/kg body weight of FIX increases plasma concentration by ~1% (0.01 IU/mL)

• Dose=patient weight [kg] x desired FIX level

– eg, 50 kg x 40% = 2000 Units FIX

The dose of factor concentrate should be determined after consideration of the severity and site of bleeding in order to raise to desired factor plasma levels³

Prinsipper i bløderbehandling- Hjemmetransfusjon

• Alle barn starter med profylakse og på

rekombinant produkt- behandlingsmål = 0 blødninger

• Alle får tilbud om profylakse –også voksne

• 85% benytter nå profylakse

Behandling av blødninger

• Leddblødninger:

• Muskelblødning/bløt- vevsblødning/slim- hinneblødning:

Heve faktornivået til 10- 20% - vanligvis

tilstrekkelig med en infusjon

Heve faktornivået til 15-

20%, oftest nødvendig

med to inf.

Behandling-Profylakse ved kirurgi

• Chirurgia major

/Intrakraniell blødning

• Chirurgia minor

• Kontinuerlig infusjon

• Cyklokapron 1 g x 4 po i 7-10 dager

• Substitusjon i 9-10

dager : 70% - 50% - 30%

• 3-4 dager: 50-30%

A ‘one-size-fits-all’

approach is unlikely to achieve optimal

therapy

Rationale for individualised care in haemophilia

Disease severity may no longer be the most appropriate

guide for treatment

Inhibitorutvikling hos pasienter med hemofili

• Inhibitorer opptrer hyppigst hos pasienter med alvorlig Hem A (30%),Hem B (1-3%)

• Inhibitornivå: Angis i Bethesda Units BU

• Genetikk/mutasjon svært viktig

Inhibitorutvikling hos pasienter med hemofili

• Inhibitorer opptrer hyppigst etter de første 9-11 eksponeringsdager (< 50)

• Fleste utvikler dette i tidlig barndom

• Beh: Immuntoleranse induksjon (ITI) 200 IE FVIII kg/d

• Liten/ ingen effekt av FVIII tilførsel- (> 5 NBU) -må

benytte ” Bypass ” produkter

Akkvirert hemofili

• Personer uten tidligere blødningstendens, Insidens 1,4 pr mill (>

90 år > 10 pr mill)

• Høy mortalitet: 8-22%

• Livstruende blødninger hos 85%

• Antistoffer mot koagulasjonsfaktorer

• APTT forlenget !!!

• INR normal

• Nedsatt F VIII/FIX

• Ofte diskrepans mellom faktornivå samt klinisk tilstand. F VIII nivå kan være 3-25% tross alvorlige blødninger.

• Enkel blandingsteknikk med pasient og kontrollplasma indikerer oftest tilstedeværelse av inhibitor. (Ingen korreksjon, obs! temp og tidsavhengig)

• FVIII inhibitor nivå (Bethesda units/mL)

Akkvirert hemofili

Ideopatisk 50%

Symptomer:

– Hudblødninger – Muskelblødninger

– Leddblødninger er sjeldne- i motsetning til kongenitt hemofili

Beh:

– APCC/rFVIIa

– Immunsuppresjon (Prednisolon, Cyklofosfamid, Rituximab)

Current and future evolution of haemophilia care:

Donor/plasma screening for

HBV¹

Viral inactivation through heat

treatment¹

Heat-treated CFCs widely

available¹ Cryoprecipitate¹

Intermediate- purity concentrates¹ Low-purity

plasma-derived concentrates¹

1960sMid 1970s Early

1980s Mid

1980s

Viral partitioning via chromatography

steps¹

screeningHCV

1

High-purity concentrat

es¹

rFVIII available¹

1980sLate Early 1990s screeningHIV ^1,2

Nanofiltration¹

Manufacturing changes for rFVIII

product³

1990sLate Early

2000s Late

2000s to PRESENT rFIX

available¹

Reformulated rFIX introduced⁴

Solvent/detergent available¹

EHL molecules (all recombinant)

Key NS, et al. Lancet 2007;370:439–48; Busch MP, et al. Transfusion 1991;31:4–11; Kelley B, et al. Haemophilia 2010;16(5):717–25;

Lambert T, et al. Haemophilia2007;13(3):233–43.

•EHL: Extended half-life

•Non-Factor-Based Therapies

•Gene Therapy¹

New non-factor therapies for haemophilia

TFPI: tissue factor pathway inhibitor; Si-RNA: short interfering ribonucleic acid.

1. Kitazawa, Shima, Yoshioka, Hattori. Nature Medicine 2012;18:1570. 2. Sampei, et al. PLoS One 2013;8:e57479.

3. Muto, Shima, Hattori. J Thromb Haemost 2014;12:206. 4. Chowdary P, et al. J Thromb Haemost 2015;13:743–54.

5. Sehgal et al. Nat Med 2015;21:492–7.

•Anti-TFPI technologies^1–3 •Si-RNA downregulation of

antithrombin (AT)⁴ •Bi-specific antibody – antifactor IXa/X⁵

Status of Gene Therapy

• AVV mediated gene therapy is a new paradigm in treatment for haemophilia

• A single administration of AAV vector can result in:

– Safe and consistent long-term expression of transgene ( > 6 years)

– Reduction in spontaneous bleeding episodes – Reductions in clotting factor usage

– Improvement in quality of life

• There is optimism that a cure through gene therapy is possible

But: questions for future Gene Therapy trials

• Can a normal level of expression of factor VIII or IX be attained without stimulation immune mediated liver inflammation?

• Is prophylactic immunosuppression effective and tolerable?

• How long lasting is the expression of factor after a single vector infusion?

• If treating children will expression decline with growth?

• Is insertional mutagenesis a risk with AAV gene transfer?

Utfordringer I hemofilibehandlingen kommende år

Aldersrelaterte sykdommer som øvrige befolkning Behandlingskostnader fortsetter å stige

Ø Bruk av nye dyre behandlingsmetoder

Fleste hemofilipasienter i verden (> 70%) har svært liten eller ingen tilgang på behandling

•Young G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 362–8.

Hva har behandlingsutviklingen

betydd for våre hemofilipasienter?

Med dagens behandlingstilbud har voksne blødere som gruppe nå forventet levetid på omkring 8-10 år kortere enn den generelle befolkningen

ØMEN: Nyfødte med hemofili som lever i et utviklet land kan forvente seg:¹

ØLeveutsikter som øvrige befolkning ØHøy livskvalitet

•1. Young G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 362–8.

Læringsmål Blødere

•Unge blødere kan i dag leve et tilnærmet normalt liv, med forventet levetid som øvrig befolkning.

•Pasienten har alltid rett

•Nylig oppstått smerte hos pasient med alvorlig hemofili er blødning inntil annet er entydig vist

•Alltid profylakse før et hvert kirurgisk inngrep

•Unngå intramuskulære injeksjoner

•Ikke noe inngrep er for lite for profylakse

•Ingen kirurg er for god for profylakse