Evolución clínica a 5 años desde el inicio de la insulinoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 en España: resultados del estudio EDIN

Endocrinología y Nutrición

www.elsevier.es/endo

ORIGINAL

Evolución clínica a 5 a˜ nos desde el inicio de la

insulinoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 en Espa˜ na: resultados del estudio EDIN

Angel Rodríguez

, Santiago Tofe

y Jesus Reviriego

aLillySpain,Alcobendas,Madrid,Espa˜na

bDepartamentodeEndocrinologíayNutrición,HospitalUniversitarioSonEspases,Mallorca,Espa˜na

Recibidoel9deoctubrede2013;aceptadoel3defebrerode2014 DisponibleenInternetel28demarzode2014

PALABRASCLAVE Diabetestipo2;

Iniciodela insulinoterapia;

Espa˜na;

Observacional

Resumen

Objetivos: Elobjetivoprincipalfuevalorarelporcentajedepacientescondiabetestipo2yun niveldeHbA1c≤6,5%desdeeliniciodelainsulinoterapiayhasta5a˜nosdespuésenelmarco ambulatorioenEspa˜na.

Materialesymétodos:Setratódeunestudiomulticéntrico,observacionalynaturalistaenel quelosdatosclínicosserecopilarondeformaretrospectiva.Losinvestigadoresparticipantes enesteestudioeranendocrinólogosomédicosinternistasdetodaEspa˜na.Eneltranscursode laatenciónmédicahabituallospacientesiniciaronuntratamientoconinsulinaquecontinuó duranteunperiodomínimode5a˜nos.

Resultados: Sellevóacabounarevisióndelashistoriasclínicasde405pacientes.Enlamuestra finalparaelanálisisseincluyeronlashistoriasclínicasde346pacientes.Aliniciodelestudio (comienzodelainsulinoterapia)el51,2%delospacienteseranmujeres,conunamedia(DE)de edadde64,6(9,0)a˜nos;uníndicedemasacorporalde29,8(4,5)kg/m²;untiempotranscurrido desdeeldiagnósticode8,8(6,8)a˜nos;unniveldeHbA1cdel9,4%(1,5);unniveldeglucemia enayunasde223,7(55,9)mg/dlyunamediadeglucemiaalas2hpostingestade293,6(71,0) mg/dl.Aliniciodelainsulinización<1%delospacientesteníanunaHbA1c≤6,5%.Alos5a˜nosel 10,3%delospacientesalcanzóelobjetivodeHbA1c≤6,5%(media:7,72%).Todoslosparámetros glucémicosrevisados(HbA1c,glucemiaenayunasyglucemiaalas2hpostingesta)mejorarona los5a˜nosencomparaciónconlosmismosvaloresaliniciodelainsulinoterapia.

Conclusiones:Enesteestudionaturalistalosparámetrosglucémicosmejoraronalolargodel tiempoenestegrupodepacientescondiabetestipo2.Sinembargo,elcontrolglucémicoexce- diólosvaloresobjetivorecomendadosporlassociedadescientíficas.Portanto,estosresultados indicanqueexistetodavíaunmargendemejoraenlaatenciónambulatoriadeestospacientes enEspa˜na.

©2013SEEN.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:rodriguezangel@lilly.com(A.Rodríguez).

1575-0922/$–seefrontmatter©2013SEEN.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.endonu.2014.02.003

KEYWORDS Type2diabetes;

Insulintherapy initiation;

Spain;

Observational

Clinicalcourseafterfiveyearsofinsulintherapyinpatientswithtype2diabetesin Spain:ResultsoftheEDINstudy

Abstract

Objectives:Theprimarystudyobjectivewastoassesstheproportionofpatientswithtype2 diabetesandanHbA1cvalue≤6.5%fromthestartofinsulintherapytofiveyearslaterinthe outpatientsettinginSpain.

Materialandmethods: Thiswasanobservational,multicenter,naturalisticstudywithretros- pective collectionof clinicaldata. Investigators were endocrinologistsor internalmedicine specialistsfromalloverSpain.Duringstandardclinicalcare,patientsstartedinsulintherapy, whichwascontinuedforatleast5years.

Results:The clinicalrecordsof405patients were reviewed.Thefinalanalysis setincluded recordsfrom346patients.Atbaseline(startofinsulintherapy),51.2%ofpatientswerefemale;

mean(SD)agewas64.6(9.0)years;bodymassindex,29.8(4-5)kg/m²;timesincediagnosis, 8.8(6.8)years;HbA1c,9.4%(1.5);fastingglucose,223.7(55.9)mg/dL;andmean2-hourpost- prandialglucose, 293.6(71.0) mg/dL.Wheninsulin therapywas started, <1.0% ofpatients hadanHbA1c value≤6.5%.At5years,10.3%ofpatientsachievedtheHbA1c goalof≤6.5%

(mean,7.72%).Allglucoseparameters(HbA1c,fastingglucose,and2-hourpostprandialglucose) improvedat5yearsascomparedtovaluesatthestartofinsulintherapy.

Conclusions:Glucoseparametersimprovedovertimeinpatientswithtype2diabetesinthis naturalisticstudy.However,bloodglucosecontrolexceededtheinternationallyrecommended targetvalues.Theseresultsthereforesuggestthatthereisstillsomemarginforimprovement inoutpatientcareinSpain.

©2013SEEN.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.Allrightsreserved.

Introducción

Debidoalanaturalezaprogresivadeladiabetestipo2,un tratamientoprecozyeficazesunfactorcríticoparalapre- vención o retraso de las complicaciones relacionadas con la misma. Con este fin organizaciones como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y la Ameri- canDiabetesAssociation(ADA)propusieronunasdirectrices paralaatención médicadepacientescon diabetes tipo2 que han sido aceptadas por la comunidad internacional.

Estas directrices incluyen la administración precoz de los tratamientos,losparámetrosdeobjetivosglucémicosyun seguimientofrecuente^1,2.Sinembargo,ensituacionesreales lamayoría delospacientes condiabetes tipo 2noalcan- zanlosparámetrosglucémicosrecomendados³,yexistela necesidaddeunamayoradherenciaglobalalasdirectrices establecidas⁴.

Coincidiendo con la actual pandemia de diabetes, la poblacióndepacientescondiabetestipo2estácreciendo enEspa˜na^5---7.Estudiosobservacionalespreviosdemostraron que el control glucémico de los pacientes en Espa˜na era engranmedida subóptimo,conunporcentajelimitadode pacientesquealcanzabanlosobjetivosglucémicosrecomen- dados,tanto enpacientesque norecibían insulina⁴ como enelglobaldepacientes⁸.Laspruebastambiénindicanun aumentodelascomorbilidadesasociadasconelaumentode lahiperglucemiaentrelospacientesespa˜noles⁹.Paraabor- darestasinquietudesesfundamentalreconocerlosmodelos terapéuticosactualeseidentificarlasbarrerasqueimpiden unamejoratención delpaciente,asícomo continuareva- luandolosrecursosglobalesparagarantizarunosresultados sostenibles.

Conobjetodeconocerlasprácticasterapéuticasencon- diciones reales se llevó a cabo el estudio observacional INSTIGATE, conun dise˜noprospectivo^10,11. Este estudiose dise˜nóparavalorar loscostesdirectos, el usoderecursos sanitarios y el control metabólico asociados con la insu- linoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 de 5 países europeos.Seevaluóalospacientesqueiniciabanunatera- pia insulínica como parte de su cuidado habitual, y la atención médicafuelahabitual delosrespectivospaíses.

Durantelaobservaciónlosparámetrosglucémicospromedio superaron los niveles recomendados internacionalmente, incluidos los dela muestra espa˜nola,contribuyendo así a losriesgosrelacionadosconladiabetes.

Entrelos5paísesparticipantesenelestudioINSTIGATE, lamuestraespa˜nolaexperimentóunnivelglucémicoprome- dioelevadoysostenidodesdeeliniciodelainsulinoterapia ydurantetodoelperiododeobservación^10,11.Conobjetode evaluarelcuidadodeladiabetes,ydefinirmejorlaprác- ticaclínicarelacionadaconlainsulinoterapiaenunaamplia poblacióndepacientesespa˜noles,seinicióelestudioobser- vacionalEDIN.Enesteestudiosevaloróelcontrolglucémico depacientescondiabetestipo2entratamientoambulatorio desdeeliniciodelaterapiainsulínica.Elobjetivoprincipal deesteestudiofueevaluarlaproporcióndepacientescon diabetestipo2conHbA1c≤6,5%desdeelcomienzodeltra- tamientoconinsulinahasta5a˜nosdespuésenelmarcodela atenciónambulatoriaenEspa˜na.Portanto,encomparación conelestudioINSTIGATE,elestudioEDINestuvomáscen- tradoenlaadherenciaalosobjetivosglucémicosaceptados internacionalmente enunaampliapoblación depacientes detodaEspa˜na.AligualqueelestudioINSTIGATE,eneste estudio también sedescribieron las características de los

pacientesyelusoderecursosasociadosconlainsulinotera- pia.

Materiales y métodos

Setratódeunestudiomulticéntrico,observacionalynatu- ralistaenelquelosdatosclínicosserecopilarondemanera retrospectiva.Losinvestigadoresparticipantesenesteestu- dio fueron endocrinólogos o médicos internistas de toda Espa˜naqueatendíanhabitualmenteapacientescondiabe- tesensusconsultasexternas.Losinvestigadoresobtuvieron datosdepacientesqueestabanrecibiendoinsulinoterapia yque tuvierandatosdisponibles duranteal menos5 a˜nos desdeeliniciodedichaterapia.Elestudiofinalizóconuna visitatransversaldelpaciente.

Este estudio se llevó a cabo de conformidad con los principioséticosquetienensuorigenenladeclaraciónde Helsinki.Asimismo,secumplieronlosrequisitoslocalesrela- cionadosconlarevisiónéticadelestudioylasnotificaciones reglamentariasdelmismo.Todoslospacientesotorgaronsu consentimientoinformadoporescritodeconformidadcon lalegislaciónlocal,incluidalaLeydeProteccióndeDatos Personales(LOPD).

Pacientes

Los criterios de inclusión fueron tener diabetes tipo 2 conformealadefinicióndelaADA¹²,tenerunaedadmínima de30a˜nos,haberiniciadotratamientoconinsulinaanivel ambulatorioentrelosa˜nos2000y2001yteneruntiempo mínimodepermanenciaconeltratamientode5a˜nos.Los criterios de exclusión fueron tener diabetes tipo 1, estar embarazadaoserunamujercondiabetesgestacional.

Evaluaciones

Se recogieron las siguientes mediciones clínicas al ini- cio dela insulinización yen cada a˜no posterior: medidas antropométricas (peso, estatura y perímetro de cintura), control glucémico (HbA1c y glucosa en ayunas), insulino- terapia, factores de riesgo cardiovascular (consumo de tabaco,sobrepeso u obesidad,hipertensión ydislipidemia diagnosticadas),enfermedadesconcurrentes, complicacio- nes microvasculares (retinopatía, nefropatía o neuropatía diabéticas) y complicaciones macrovasculares (arteriopa- tía coronaria,cerebral o periférica).Se definióel cambio de la insulinoterapia como uno o más de los siguientes acontecimientos:laadicióndeunmedicamentohipogluce- miante,unaumentooreduccióndelnúmerodeinyecciones diariasdeinsulina,lainterrupcióndecualquiertipodeinsu- linaolasustitucióndeinsulinahumanaporunanálogode la insulina o de un análogo de la insulina por la insulina humana.

Serecopilóinformaciónrelacionadaconelusoderecur- sos sanitarios relacionados con la diabetes tipo 2. Los recursos sanitarios incluyeron el uso de tiras reactivas y monitorizacióndomiciliariadelaglucemia,visitasalauni- dad de día, visitas a la consulta de atención primaria,

visitas/derivación al especialista (endocrino,diabetólogo, oftalmólogo, nutricionista, podólogo u otros), visitas a urgencias,ingresoshospitalariosylaatenciónrecibidarela- cionada (análisis bioquímicos, oftalmoscopia, pruebas de radiodiagnósticouotros).

Debidoalanaturaleza ydise˜nodelestudionosereco- gieronlosacontecimientosadversos.

Análisisestadísticos

Elobjetivoprincipaldeesteestudiofueestimarlapropor- cióndepacientescondiabetestipo2queestabanenelobje- tivodecontrolglucémico(HbA1c≤6,5%)¹³ encada a˜node insulinizaciónhastalavisitatransversaldespuésdeaproxi- madamente 5 a˜nos en el marco ambulatorio en Espa˜na.

Se estimó un tama˜no de muestra de 675 pacientes para este estudio. Asumiendo que el 80% de los pacientes seríaevaluable,los540pacientesresultantesproporciona- ríanunintervalo deconfianzadel 95%paradeterminar la proporcióndepacientes conun nivelde HbA1c≤6,5% con unaamplitudmáximadelintervalodel4,1%.

Losanálisisestadísticossellevaronacabousandolaver- sión8.2 del Statistical AnalysisSoftware (SAS^TM Institute, Carolinadel Norte,EE. UU.). Los análisis que se comuni- canenestetrabajosonprincipalmentedetipodescriptivo.

Las variables continuas se presentan mediante la media, desviaciónestándar(DE), mediana,máximoymínimo. Las variablescategóricas se presentan usando las frecuencias absolutasyrelativas,ylosintervalosdeconfianzaal95%.Se describióycalculóeltiempohastalaprimeramodificación delainsulinoterapiausandoelmétododeKaplan-Meier.

Dadoqueesteeraunestudioretrospectivoylasmedicio- nesdeHbA1c nosiempresellevaronacaboencadapunto temporalanual, seestableció unmargen de ±8 semanas paracadaevaluaciónanual.Silaevaluacióndelospacien- tesnoserealizabaenesemargen,elvalordelaevaluación anualdeesea˜noseconsiderabaperdido.Noseestableció ningúntratamientoespecialparalosdatosperdidos.Parael cálculodelosporcentajesseincluyóeneldenominadora lospacientesconvaloresperdidos.

Resultados

Historiasdelospacientesycaracterísticasalinicio delainsulinoterapia

Serevisaronlashistoriasclínicasde405pacientes.Seexclu- yeronlashistoriasde28pacientesdebidoalincumplimiento de los criterios de inclusión (n=16), a la ausencia de la firmadelinvestigadorenelcuadernoderecogidadedatos (n=11)yalconsentimientoinformado(n=1),obteniéndose 377historiasvalidadas.Deestasseexcluyeron31debidoa laausenciaenlahistoriaclínicadelvalordeHbA1calinicio delainsulinoterapia.Portanto,enlapoblaciónfinalpara elanálisisseincluyeron346historiasclínicas.

Al inicio de la insulinoterapia el 97,7% de los pacien- tes incluidos en el análisis eran caucásicos, siendo un 48,8% varones y un 51,2% mujeres (tabla 1). El 56% de los pacientes vivía en entornos urbanos, el 66,2% tenía unaeducaciónprimariaosecundaria,el43,4%estabajubi- lado y el 59,5% nunca había consumido tabaco. El 57,2%

Tabla1 Datosdemográficosycaracterísticasdelospacien- tesaliniciodelainsulinoterapia

Características N=346

Sexo,n(%)

Mujer 177(51,2)

Varón 169(48,8)

Edad,a˜nos,media±DE 64,6±9,0 Raza,n(%)

Caucásico 338(97,7)

Hispano 7(2,0)

Datosperdidos 1(0,3)

Antecedentesfamiliaresdediabetes tipo2,n(%)

227(65,6)

Tiempodesdeeldiagnóstico,a˜nos, media±DE

8,8±6,8 Pesocorporal,kg,media±DE 79,1±13,1

HbA1c,%,media±DE 9,4±1,5

HbA1c>6.5%,n(%) 345(99,7)

Índicedemasacorporal,kg/m², media±DE

29,8±4,5

Glucemiaenayunas,mg/dl, media±DE^a

223,7±55,9 Glucemiaenayunas>110mg/dl,n

(%)^a

331(95,7)

Glucemiaalas2hpostingestamg/dl, media±DE^b

293,6±71,0 Glucemiaalas2hpostingesta>135

mg/dl,n(%)^b

80(23,1)

Presiónarterial,mmHg,media±DE

Sistólica 139,3±17,7

Diastólica 80,8±10,9

Lípidosensangre,mg/dl,media±DE

Colesteroltotal 220,3±39,3

Colesteroldealtadensidad 45,6±11,7 Colesteroldebajadensidad 138,9±35,0

Triglicéridos 197,4±148,8

Hábitat,n(%)

Urbano 195(56,4)

Semi-rural 86(24,9)

Rural 65(18,8)

Educación,n(%)

Sinestudios 88(25,4)

Educaciónprimariaosecundaria 229(66,2)

Universitaria 29(8,4)

Situaciónlaboral,n(%)

Jubilado 150(43,4)

Amadecasa 107(30,9)

Trabajoactivo 71(20,5)

Desempleadooincapacitadopara trabajar

18(5,2)

Consumodetabaco,n(%)^c

Nunca 206(59,5)

Ex-fumador 69(19,9)

Fumadoractivo 67(19,4)

Tabla1(continuación)

Características N=346

Enfermedadconcurrente 198(57,2^d) Endocrinaometabólica 95(48,0^d)

Respiratoria 38(19,2^d)

Músculo-esquelética 37(18,7^d)

Psiquiátrica 33(16,7^d)

Intestinalohepática 25(12,6^d)

Neoplásica 13(6,6^d)

Infecciosa 4(2,0^d)

Otras 46(23,2)

Complicacionesmicrovasculares, n(%)

110(31,8)

Retinopatíadiabética 84(76,4^e)

Nefropatíadiabética 45(40,9^e)

Neuropatíadiabética 35(31,8^e)

Edemamaculardiabético 13(11,8^e) Complicacionesmacrovasculares,

n(%)

60(17,3) Arteriopatíacoronaria 34(56,7^f) Arteriopatíaperiférica 25(41,7^f) Arteriopatíacerebral 11(18,3^f) Tratamientoconagentesorales,

n(%)

333(96,2)

DE:desviaciónestándar.

a N=331conglucemiaenayunas>110mg/dl,15pacientessin determinar.

b N=80con glucemia a las2hpostingesta>135mg/dl, 266 pacientessindeterminar.

c Cuatropacientes(1,2%)sindeterminar.

d Porcentaje de pacientes (n=198) con enfermedades concurrentes.

e Porcentaje de pacientes (n=110) con complicaciones microvasculares.

f Porcentaje de pacientes (n=60) con complicaciones macrovasculares.

de los pacientes presentaba enfermedades concurrentes, siendolasmáscomuneslasmetabólicasoendocrinas,tales como alteraciones lipídicas o enfermedades del tiroides (el 48,0% de aquellos con enfermedades concurrentes).

Un 31,8% presentaban complicaciones microvasculares y un17,3%complicacionesmacrovasculares.Lascomplicacio- nes microvascularesconsistieron enretinopatía diabética, perotambiénnefropatía,neuropatíayedemamaculardia- béticos. La principal complicación macrovascular fue la arteriopatía coronaria. La media (DE) delIMC (29,8 [4,5]

kg/m²) yel nivel medio delcolesterol total(220,3 [39,3]

mg/dl)reflejaronunapoblación consobrepesoydislipide- mia.

Dos tercios de los pacientes notificaron antecedentes familiaresdediabetestipo2.Lospacientespresentabanun controlsubóptimodelaglucemia(media[DE]deHbA1c,glu- cemiaenayunasyalas2hpostingesta:9,4%[1,5%],223,7 [55,9]mg/dl y293,6[71,0] mg/dl,respectivamente)yno alcanzaronlasrecomendacionesinternacionalesdecontrol glucémico al inicio de la insulinoterapia (el 100% de los pacientesconHbA1c>6,5%,un95,7%conglucemiaenayu- nas>110mg/dlyun23,1%conglucemiaalas2hpostingesta

>135mg/dl).Aliniciodelainsulinoterapiael96,2%delos

pacientesestabanrecibiendomedicamentoshipoglucemian- tes.

Hemoglobinaglucosilada

A los5 a˜nos el 10,3% de lospacientes (intervalo decon- fianza[IC]del95%, 7,2a14,3;n=32)alcanzaron unnivel deHbA1c≤6,5%(fig.1A).Losporcentajesdepacientesque alcanzaron elobjetivoterapéutico trasuno,2,3y4 a˜nos fueron: 7,8% (5,2a 11,2),8,5% (5,7a 12,2),10,8% (7,6 a 14,8)y10,9%(7,6a14,9),respectivamente.

Aliniciodelainsulinoterapialamedia(desviaciónestán- dar[DE]) del nivel deHbA1c eradel 9,4% (1,5)(fig. 1 B).

Despuésdelprimera˜nolamediadelniveldeHbA1ceradel 7,9%(1,1)yalos5a˜noslamediadelniveldeHbA1ceradel 7,7%(1,2).

Evolucióndelostratamientosinsulínicos

Al iniciode la insulinoterapia las insulinas más prescritas fueroninsulinabasalhumana(insulinaprotaminaneutrade Hagedorn(NPH)(n=170,49,1%),insulina humanapremez- clada(n=101,29,2%)yunanálogodeinsulinapremezclada (n=39,11,3%). Alos5a˜nos 98pacientes(28,3%) recibían tratamiento con un análogo de la insulina premezclada, mientrasquesolo44pacientes(12,7%)recibíantratamiento coninsulinabasalhumanay68pacientes(19,7%)coninsu- linahumanapremezclada.

Los cambios en los tratamientos insulínicos eran fre- cuentes.Enunperiodode5a˜nos42 pacientes(12,1%)no cambiaron de régimen de insulina, 105 pacientes (30,4%) locambiaronunasolavez,90pacientes(26%)cambiaron2 veces,54pacientes(15,6%)3vecesy55pacientes(15,9%) cambiaron4omásveces.Lamedia(DE)devecesquecada pacientecambióeltratamientoinsulínicofuede2,0(1,5).

Estosresultadosincluyen losdatosdealgunos pacientesa losqueseleshizounseguimientodemásde5a˜nos.

Desde el inicio de la insulinoterapia la mediana del tiempohastaelprimer cambioenlaterapiainsulínicafue de 25,6meses (n=304)y la mediana deltiempo hasta el segundocambiofuede45,5meses(n=119).

Glucemiaenayunasyalas2hpostingesta

Aliniciodelainsulinoterapialosvaloresmediosdelagluce- miaenayunasyalas2hpostingestaestuvieronporencima delos objetivos decontrol recomendados de≤110mg/dl y ≤135mg/dl, respectivamente (fig. 1 A)¹³. A los 5 a˜nos 51pacientes(16,5%)alcanzaronelobjetivodeglucemiaen ayunasde≤110mg/dly11pacientes(3,6%)alcanzaronel objetivodeglucemiaalas2hpostingestade≤135mg/dl.

Aliniciodelainsulinoterapialamedia(DE)delosniveles deglucemiaenayunasyalas2hpostingestafue223,7(55,9) mg/dly293,6(71,0)mg/dl,respectivamente(fig.1C).Des- pués deun a˜no el valor medio de la glucemia en ayunas era166,7 (41,0)mg/dl, ydela glucemiaa las 2h postin- gestaera225,0(65,4)mg/dl.Alos5a˜noselnivelmediode laglucemiaenayunasera153(47,5)mg/dl,ydelaglucemia alas2hpostingesta189,1(47,2)mg/dl.

A 50

B

C

40

30

20

10

0

0,0

0 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0

0 1 2 3 4 5

Años

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

Años

Años

% pacientesHbA1c (%)Glucosa plasmática [GP] (mmol/L)

GP 2h postingesta GP ayunas

GP 2h postingesta GP ayunas

HbA1c

Figura1 Controlglucémicodurante5a˜nosdeinsulinotera- pia.

A.Porcentajedepacientesquealcanzaronlosvaloresobjetivo decontrolglucémico(HbA1c≤6,5%)(barrasnegras),glucemia enayunas(≤110mg/dl)(barrasblancas)y glucemiaalas2h postingesta(≤135mg/dl)(barrasconlíneas)(n=346y310al iniciodelainsulinoterapiayalos5a˜nosporcadaobjetivo).

B.NivelesdeHbA1c(n=346y307aliniciodelainsulinoterapia yalos5a˜nos).

C.Valoresdeglucemiaenayunas(círculos)(n=331y298)yalas 2hpostingesta(triángulos)(n=80y104).Semuestralamedia yelerrorestándar(EE).

60 80 100

40

20

0

Medico de AP: médico de atención primaria Análisis bioquímico

Tiras reactiv as par

a sang re

Nefrólogo

Tiras reactiv as par

a or ina Neurólogo

Nutr icionista

Ingreso hospitalar io

Otros análisis Servicio de urgencias Otros especialistas

Podólogo Radiodiagnóstico Médico de AP Unidad de día Oftalmólogo Oftalmoscopia

% pacientes

Año 1 Año 5

Figura2 Recursosdirectosutilizadosdurantelaatenciónaladiabetesenelprimer(barrasnegras)yquintoa˜no(barrasblancas) despuésdelainsulinización(n=334y310,respectivamente).

MédicodeAP:médicodeatenciónprimaria.

Complicacionesdeladiabetes

Al inicio de la insulinoterapia 110 pacientes (31,8%) pre- sentaban complicaciones microvasculares y 60 pacientes (17,3%)complicacionesmacrovasculares.Despuésdetrans- curridos al menos 5 a˜nos, de los 110 pacientes con complicaciones microvasculares el 62,1% presentaba reti- nopatíadiabética, el59,8% nefropatíadiabética,el 19,5%

neuropatía diabética y el 14,9% edema macular diabé- tico.Porsuparte,delos60pacientesconcomplicaciones macrovasculares el 53,7% tenía arteriopatía coronaria, el 41,5% arteriopatía periférica y el 14,6% arteriopatía cerebral.

Recursos

Losrecursossanitariosutilizadosconmásfrecuenciafueron losanálisisbioquímicosdelasangre,laoftalmoscopia,las tirasreactivasylas visitasaloftalmólogo,seguidasdelas visitasalasunidadesdedíayalmédicodeatenciónprimaria (fig.2).

Discusión

Esteestudioobservacionalyretrospectivoevaluólacalidad delcontrolglucémicoapartirdeliniciodelainsulinoterapia enlaprácticaclínicaenEspa˜na,ademásdedescribirelper- fildelpacienteeidentificarelusodelosrecursossanitarios

delospacientestratadosconinsulinaanivelambulatorio.

Enelmomentodeldise˜nodeesteestudionuestrareferencia paraelcontrol glucémicofueel EuropeanDiabetes Policy Group, que recomendaba unnivel de HbA1c de≤6,5%,¹³. DesdeentoncessehaaceptadoqueelobjetivodeHbA1csea

<7,0%, con larecomendación dedeterminar losobjetivos terapéuticosindividualesenfunciónde las características ycomorbilidades específicasdecadapaciente¹.Encontra- mosque5a˜nostraseliniciodelainsulinoterapiamejoróel controlglucémico global,con unnivelmediode HbA1c de 9,4%aliniciodelainsulinay7,7alos5a˜nos.Sinembargo, solounnúmerolimitadode pacientesalcanzóunnivelde HbA1c≤6,5%.Elniveldeglucemiaeraelevadoaliniciode lainsulinizaciónysiguiósiendoaltodurantetodoelestudio.

Inicialmenteseprescribióinsulinabasalaproximadamente a la mitad de los pacientes y fueron necesarios varios cambios en el régimen de insulina durante el periodo de observación.

ElDCCTyelUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy (UKPDS) demostraron que la hiperglucemia está asociada concomplicacionesmicroymacrovasculares^14,15.Conobjeto dereduciralmínimoelriesgodedesarrollarcomplicaciones relacionadascon ladiabetes laIDF,la ADAyla EASDpro- porcionarondirectricesparaeltratamiento deladiabetes tipo2.LaIDFrecomiendaquelospacientesmantenganunos nivelesdeHbA1cinferioresal6,5%¹⁶,yelconsensodelaADA ylaEASDrecomiendaunnivelinferioral7,0%¹.Sinembargo, enlaprácticaclínica reallamayoríadelospacientescon diabetestipo2noalcanzanlosobjetivosrecomendados³.

Nuestros datos muestran que la insulinoterapia no se inició hasta que la hiperglucemia estuvo notablemente elevada.Enelmomentodeliniciolosfactoresderiesgocar- diovascular(presiónarterialsistólicamediade139,3mmHg y colesterol total medio de 220,3mg/dl) y las complica- cionesvasculares (microvasculares 31,8% delos pacientes ymacrovasculares 17,3%)erannotables,loqueindicaque los pacientes tuvieron anomalías metabólicas durante un amplioperiodo detiempo. Al iniciodela insulinoterapia, despuésdeunaduraciónmediadecasi10a˜nosdesdeeldiag- nóstico,elnivel mediodeHbA1c eradel9,4%.Estosdatos coinciden con losdel estudio prospectivo yobservacional INSTIGATE,queevaluabalaatenciónhabitualdepacientes con diabetes tipo2 en5países europeos¹¹. Los pacientes de este estudio EDIN, al igual que los del estudio INSTI- GATE,iniciaronlainsulinoterapiacomopartedesuatención habitual,yelcuidadomédicofueelhabitualdelosdistin- tospaíses.Sinembargo,esteestudiosehallevadoacabo paravalorarmejorlaatenciónaladiabetesentodaEspa˜na.

LatotalidaddelapoblacióndelestudioEDIN,asícomo la poblaciónespa˜noladelestudioINSTIGATE^10,11,experimentó unaglucemiapromedioelevadaysostenidaaliniciodela insulinoterapiaydurantelasobservaciones.Enlapoblación espa˜noladelestudio INSTIGATE(n=224)lospacientes ini- ciaronuntratamientoinsulínicoaproximadamente10a˜nos despuésdeldiagnóstico, yteníanunnivelmediodeHbA1c

del 9,2%^11,17. Enconjunto, el nivel medio de HbA1c enel momentodeliniciodelainsulinoterapiaenelestudioINS- TIGATEeradel9,6%¹¹.

El hecho de que el nivel de HbA1c estuviera muy por encima de los niveles recomendados al inicio de la insu- linoterapia indica una realidad que coincide con datos previamente publicados en el cuidado de la diabetes. En unestudioobservacionalllevadoacaboenEspa˜nanoseini- ciótratamientocon antidiabéticosorales (ADO)hastaque el nivel mediode HbA1c excedióel 8%, ynose realizó la intensificación de ADO hasta 2 a˜nos después, en vez de los3 mesesidealmente recomendados¹⁸. Enestudios rea- lizadosenel ReinoUnidoeliniciodelainsulinoterapiase retrasóunamediadecasi5a˜nostrasperderelcontrolglu- cémico,inclusocuandohabíacomplicacionesrelacionadas conladiabetes¹⁹,yunpromediodemásde11a˜nostrasla primeraprescripcióndeuntratamientooral²⁰.Losmotivos paraelretrasodeliniciodelainsulinoterapiasonvariadosy nosiempreestánbiendefinidos.Puedenincluirresistencia tantodelospacientescomodelosmédicos,odebersetam- biénal paradigmaterapéutico deadministrartratamiento hipoglucemianteoralantesdelainsulinoterapia²¹.Apesar delos motivosdel retrasode lainsulinoterapia eneste y otros estudios,estosresultadosse˜nalanlaoportunidad de mejorarelcuidadodeladiabetes.

Nuestros resultados muestran que, tras el inicio de la insulinoterapia, el valor promedio de la glucemia perma- neció durante todo el estudio bastante por encima del recomendadoporlasdirectricesinternacionales.Losniveles deHbA1c eranelevadoscuandoserealizaroncambiosenla insulinoterapia,talescomointensificacióndeladosis.Des- puésdeunmínimode5 a˜nosentratamiento coninsulina el nivel medio de HbA1c eradel 7,7%, y soloel 10,3% de lospacientesalcanzóunniveldeHbA1c≤6,5%.Estosdatos coincidenconlosdeestudiospreviosrealizadosenEspa˜na, enlos que aproximadamente el 20% delos pacientescon

diabetestipo2tuvieronunniveldeHbA1c≤6,5%⁸,yapro- ximadamenteel 30% delospacientes con diabetes tipo2 insulinizadostuvieronunniveldeHbA1c≤7,0%²².Elestudio CostofDiabetesinEurope-TypeII(CODE-2)evaluóelcon- trolglucémicodelospacientesenEspa˜na,asícomoenotros 7paíseseuropeos²³.Enesteestudiomenosdel40% delos pacientesenEspa˜na,yaproximadamenteun30%deltotalde pacientes,alcanzaronunniveldeHbA1c<6,5%²³.Portanto, estosdatosdestacanlanecesidadexistentedecumplirde formamásestricta conlas recomendacionesampliamente aceptadasparareducir almínimolos riesgosrelacionados conladiabetes,causadosporlahiperglucemiasostenida²⁴. Este estudio tiene limitaciones y fortalezas. Entre las limitacionesseencuentrauntama˜nodemuestra peque˜no que puede haber introducido algún sesgo. El número de pacientes fue inferior al tama˜no de la muestra previsto debidoa unritmode inclusiónmáslento delesperado, y alaimposibilidaddeampliarel tiempodelestudio.Como consecuencia,eltama˜nodelamuestrareducidoafectóala precisióndelosresultados.Sinembargo, elestudiocontó con la suficiente potencia estadística como para extraer conclusionesde los resultadosde este dise˜noobservacio- nal. Durante la mayoría del periodo de tiempo evaluado (2000-2007)noestabandisponibleslosanálogosdeacción prolongada (glargina y detemir). Por tanto, no podemos extrapolarestasobservacionesaltratamientohabitualexis- tenteenlaactualidad.Durantepartedelperiododetiempo evaluadofueron los especialistas másque losmédicos de atenciónprimarialosprincipalesprescriptoresdelaprimera insulinaenpacientescondiabetestipo2.Asimismo,podría haberse dado una variabilidad con respecto a la disponi- bilidad dedatos sobrelas complicacionesen las historias clínicasdelospacientes.Entrelasfortalezasdeesteestu- dioestáel dise˜noparavalorar encondiciones naturalistas la atención del paciente al inicio de la insulinoterapia y losresultados posteriores, tanto delpaciente como dela enfermedad. Como quiera que los estudios aleatorizados ycontrolados pueden proporcionar un marco terapéutico artificialparalospacientes,este estudio proporcionauna perspectivadeltratamientorealenEspa˜na.

Enconclusión, eneste estudio naturalista las medidas de glucemia mejoraron después de un mínimo de 5 a˜nos enpacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulinote- rapia.Sinembargo,el controlglucémicomediosobrepasó losvaloresobjetivorecomendadosporlacomunidadinter- nacional.Estosresultadosindicanunmargendemejorade laatenciónambulatoriaenEspa˜na,asícomolanecesidadde tenerencuentalascaracterísticasdelospacientescuando seestablezcanlosobjetivosterapéuticosindividuales.

Conflicto de intereses

IntereseseconómicosdeA.R.yJ.R.:empleadosdeEliLilly andCompany.S.T.Sinconflictodeinteresesnotificadocon respectoaesteartículo.

Agradecimientos

EsteestudiocontóconelrespaldodeLillyEspa˜na,EliLilly andCompany.LosautoresagradecenaSimonClealldeEli Lilly and Company su revisión crítica del manuscrito y a

JosephGiaconiadeINCResearch(Raleigh,NC)suayudaen laredacción.

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