Pyoderma Gangrenosum
- Kartlegging av behandling ved Seksjon for hudsykdommer, OUS, Rikshospitalet.
- Er behandlingen styrt av sykdommens alvorlighetsgrad?
Prosjektoppgave
Stud. Med. Katrine Ness Johnsen
Profesjonsstudiet i medisin Universitetet i Oslo
Høsten 2016 – Våren 2018
Veileder
Førsteamanuensis overlege Tone Kristin Bergersen
Institutt for klinisk medisin, UiO, Seksjon for hudsykdommer, OUS.
Innholdsfortegnelse
Abstract ………s. 3 Introduksjon ………...s. 4 Metode………..s. 5 Design ………..s. 5 Utvalg ………..s. 5 Datasamling ……….s. 5 Dataanalyse og statistikk ………...s. 6 Resultat ………s. 7 Populasjon ………s. 7 Antall og størrelse på ulcus ………..s. 8 Lokalisasjon av ulcus ………s. 8 Varighet av ulcus før kontakt ………s. 9 Utredning ………..s. 9 Behandling ………s. 9 Tilhelingstid ……….s. 11 Alvorlighetsgrad, behandling, bivirkninger, tilhelingstid og residiv…s. 12 Bandasjering ……….s. 14 Diskusjon………..s. 15 Behandlingsvalg ………..s. 15 Ingen sammenheng mellom alvorlighetsgrad og behandling ………..s. 15 Den beste behandlingen av PG ………s. 17 Litteraturen om behandlingen av PG ………...s. 17 Konklusjon.……….. s. 19 Etterord ………s. 20 Litteraturliste ………...s. 21 Preparatliste ………s. 22
Abstract
Background
Pyoderma Gangrenosum (PG) is a rare and often painful neutrophilic dermatosis. There is no evidence-based gold standard for treatment.
Objective
Our aim is to get an overview of therapy given to patients with PG at the Department of Dermatology. Also whether the choice of local, systemic or combination therapy depends on the severity of the condition.
Methods
This is a retrospective study of 28 journals from patients with clinical PG at the Department of Dermatology at Rikshospitalet OUS. Therapy prescribed from first visit or time of diagnosis, until healed or through the first year were registered. The time periode of cases range from 1978 to 2015. We calculated an index for severity based on total number of ongoing ulcer and the size of the largest ulcer. We did not consider cofactors in our calculation.
Results
Patient journals from 28 patients were included after written consent from all the patients.
Twenty-three patients were initially prescribed systemic treatment (82,1%). Adjunctive therapy with local steroids seems random. Most commonly were Prednisolon and Dermovat, either as a combination or as monotherapy. We found no significant correlation between severity of ulcera and choice of treatment. However, sever ulcers with index ≥ 4 were prescribed systemic therapy or combination of local and systemic therapy. Ulcers with index
< 4 received all three categories of treatment.
Conclusion
Initially most patients at the Department were prescribed systemic therapy, some with local steroids as adjunctive therapy. Based on size and numbers of ulcers there were no correlation between choice of therapy and severity. It remains unclear what is the optimal therapy for Pyoderma Gangrenosum and more research is needed.
Introduksjon
Pyoderma gangrenosum (PG) er sjeldent forekommende immunologisk ulcera i huden. PG utvikler seg raskt som et eller flere smertefulle ulcera og kan være lokalisert alle steder på huden. PG forkommer hyppigere hos kvinner enn hos menn, og debuterer i alderen 35-65 år (1). Årsaken til PG er ukjent, men ofte kan det dreie seg om underliggende systemsykdom som inflammatorisk tarmsykdom. Inflammasjon med opphoping av en spesiell type celler, nøytrofile granulocytter, er det histopatologiske kjennetegnet på diagnosen. Diagnosen stilles ofte ved klinisk skjønn og ved eksklusjon av andre årsaker til ulcer. Typiske kjennetegn ved PG er ulcus hvor sårkant er underminert og har blålig randsone som illustrert på fotografi 1 og 2. Dette viser PG hos kvinne på 45 år. Det hvite på huden er sinksalve som ledd i
sårbehandlingen.
Det er uklart hva som er den optimale behandlingen med kortest tid fra
behandlingsstart til ulcera har grodd, minst risiko for tilbakefall og færrest plagsomme bivirkninger. Etter gjennomgang har vi ikke funnet behandling av PG beskrevet i
metodeboken ved sykehuset, nasjonale retningslinjer som finnes ved eksempelvis malignt melanom eller internasjonale retningslinjer. Litteraturen beskriver at grunnlaget for behandlingsvalg bør være alvorlighetsgraden: størrelse, antall ulcera, lokalisasjon, underliggende sykdom og utvikling (2-4). Skillet mellom når lokal og systemisk immunosuppresiv behandling brukes er uklart.
Hensikten med denne oppgaven er primært å kartlegge hvilken behandling som er gitt ved Seksjon for hudsykdommer på Rikshospitalet. I tillegg vil vi se på om det er en
sammenheng mellom alvorlighetsgrad av ulcus og valg av behandling; lokal eller systemisk.
Dersom resultatene tillater det vil vi konkludere med hva som har vært den beste behandlingen basert på tilhelingstid, bivirkninger og tilbakefall.
Dette er en retrospektiv studie hvor grunnlaget er opplysninger hentet ut etter gjennomgang av 28 pasientjournaler tilhørende pasienter som har vært i behandling ved seksjonen. Opplysninger vedrørende første episode er fokus, og det innebærer tilfeller fra 1978 til 2015. Ulcusstørrelse, varighet, behandling, bivirkninger og kofaktorer ble registrert.
Fotografi 1 og 2: Pyoderma Gangrenosum
Metode
Design
Dette er et kvalitetsforbedringsprosjekt. En retrospektiv journalstudie basert på
pasientjournaler i DIPS (Distribuert Informasjons- og Pasientdatasystem i Sykehus) ved OUS.
Utvalg
I en femårsperiode hadde totalt 116 pasienter fått diagnosen L.88 Pyoderma Gangrenosum ved Seksjon for hudsykdommer, Rikshospitalet, OUS, (01.01.12 til 30.03.17). Atten
pasienter var døde og de 98 gjenlevende pasientene ble rangert i alfabetisk rekkefølge og fikk et fortløpende ID nummer. Det var ønskelig å inkludere minimum 20 tilfeldig utvalgte
pasienter. Spesialist vurderte et skjønnsmessig utvalg som oppfulgte inklusjonskriteriene som var satt til å snakke og forstå norsk og hadde fått diagnosen PG før 01.09.16. Seksten
pasienter ble ekskludert. Utvalget utgjorde de 42 første pasientene.
Alle pasienter fikk skriftlig informasjon på norsk og ga sitt samtykke per brev. Alle som svarte innen inklusjonsperioden, som var satt til syv uker, ble inkludert. Totalt ble det mottatt 32 svar hvorav 30 var i inklusjonsperioden. 29 av 30 gav sitt samtykke og ytterligere en frafalt på grunn av at diagnosetidspunktet falt utenfor som angitt i inklusjonskriteriene.
Svarprosenten var 71,4.
Pasientjournaler for denne kvalitetsstudien utgjør 28 journaler, 24.1% av pasientmaterialet som forelå i valgt periode. Dette ble ansett som tilstrekkelig estimat for å danne grunnlag for kartleggingen av behandlingen på Rikshospitalet.
Prosjektet ble godkjent av personvernombudet ved OUS. Fremleggsmelding fra Regional Etisk Komité (REK) definerte studien som kvalitetssikringsstudie uten behov for REK søknad. OUS personvern godkjente prosjektet saksnummer 2016/2343C. Pasientene fikk skriftlig informasjon om prosjektet med mulighet til å trekke seg når som helst uten konsekvens for pågående behandling og ga samtykke til innhenting av journaldata. Alle pasientopplysninger er anonymisert uten mulighet til å identifisere hvem
journalopplysningene kommer fra. Alle avidentifiserte opplysninger er oppbevart på sikre områder og innelåst.
Datainnsamling
Pasientens journaldata ble innhentet i dokumentasjonssystemet DIPS. De to første
journalgjennomgangene utgjorde en pilot hvor det ble bestemt hvilke data som skulle samles inn. Følgende data innhentet:
1: Generelle opplysninger og komorbiditet; kjønn, fødselsår, vekt, årstall ved første kontakt, røyker, tidligere kreft, diabetes og venøs insuffisiens.
2: Spesifikke opplysninger om ulcera: traume i forkant (type traume), varighet av ulcera før kontakt, antall ulcera, størrelse og lokalisasjon ved behandlingsstart og –slutt. Antall uker til grodd, residiv innen tolv måneder etter tilheling. Det er kjent at PG gir smertefulle ulcera (1) og vi valgte derfor å utelate registrering av denne variabelen.
Hos pasienter med oppfølging hos fastlege regnes ulcus som grodd ved 52 uker dersom det ikke er tatt rekontakt. Ved oppfølging av annen hudspesialist etter kontakt mangler
informasjon om videre forløp og pasientene inkluderes ikke i analyser hvor det mangler informasjon.
3: Opplysninger om behandling: om pasienter har opplevd bivirkninger eller om
helsepersonell har målt bivirkninger, type behandling; lokalbehandling og/eller systemisk behandling og om det ved ulcus på fot og legg ble benyttet kompresjonsbehandling. Hvis pasienten gikk på Prednisolon ved kontakttidspunktet ble behandlingen kun registrert dersom det ble økt på dosen av Prednisolon.
4: Opplysninger om utredning: biopsi tatt i forkant av første konsultasjon eller innen 4 måneder etter første kontakt ved Rikshospitalet, fotografi, ankel-arm indeks og tidligere påvist inflammatorisk tarm- eller leddsykdom.
Vi registrerte forløpet av første periode med ulcus inntil ett år etter diagnosetidspunkt.
Registeringen avsluttes før det har gått ett år dersom ulcus oppfyller kriteriet for grodd;
størrelse < 1.0 cm. Unntaket er ulcus som ved diagnosetidspunkt er < 1.0 cm.
Diagnosetidspunkt og behandlingsstart regnes som samtidig dersom ikke annet er presisert i dokumentasjonen. Ved diagnose som settes innenfor ett år fra første kontakt, følger vi pasienten i ett år fra angitt diagnosetidspunkt.
Journalmaterialet som er gjennomgått er hovedsakelig legens journal, i tillegg sykepleiers journalnotat hos pasienter med ulcus på legg. Sykepleiernes journalnotat styrker
datagrunnlaget for lokalbehandling og mål av størrelse på ulcus.
Dataanalyse og statistikk
Tallmateriale er beskrevet ved median og range, regnet ut manuelt. Ulcus er analysert ved tre størrelseskategorier: kategori 1 ulcus < 1.0 cm, kategori 2 ulcus 1.0 – 4.9 cm og kategori 3 ulcus > 4.9 cm. Behandlingsnivå er skalert i en behandlingsstige hvor trinn 1 er monoterapi lokalbehandling, trinn 2 monoterapi systemisk behandling og trinn 3 er kombinasjonsterapi med lokal og systemisk behandling. For å kunne analysere sammenhengen mellom grad av sykdom og behandlingstrinn i denne studien laget vi en indeks for alvorlighetsgrad.
Alvorlighetsgrad baserer seg på alvorlighetsindeksen som er beregnet ved antall ulcus multiplisert med kategori av største ulcus. Det ble laget et Scatter Plot for å se på
samvariasjon mellom alvorlighetsgrad på x-aksen og valg av behandlingstrinn på y-aksen.
Scatter Plot viste samvariasjon mellom behandlingstrinn og alvorlighetsgrad ved indeks > 4.
Vi regnet ut om det er signifikant forskjell mellom gruppene; indeks ≤ 4 og indeks > 4 (se tabell 6). Det ble gjort tabellanalyse med tosidig Fisher exact test og signifikansnivå satt til p=0.05.
Resultat
Populasjon
Det ble totalt inkludert 28 pasienter, hvorav 21 kvinner (75%) og 7 menn (25%). Median alder var 54 år ved diagnosetidspunktet (range 23, 86). Seksten pasienter hadde to eller flere kofaktorer, se tabell 1. Ti pasienter hadde inflammatorisk tarm- eller leddsykdom eller begge deler. Det var totalt 18 pasienter (64,3%) som hadde opplevd traume i forkant, og av disse var 4 (22%) postoperativt etter stomioperasjon. Årstall for observasjonsperioden på 52 uker viser spredning fra 1978 til 2015.
Fotografi 3 og 4 viser bildet av PG hos kvinne 70 år behandlet med systemisk terapi.
Fotografi 3 og 4: PG før og etter behandling. 6 måneder mellom bildene.
Tabell 1: Kofaktorer hos pasientene ID-nummer
Kofaktorer
2010 2005 2010 2014 2012 2009 2012 2013 2012 2005 1996 2008 2014 1978 2012 2013 2014 2015 2013 2002 1998 2001 1999 2012 2013 2015 2013 2015 45 33 81 33 67 53 62 75 39 33 40 42 64 23 75 74 25 55 40 64 25 55 41 44 74 86 74 69
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21
1 1 1 1 1 1 1 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 14
è Stomi 1 1 1 1 4
1 1 1 1 1 1 1 1 1 9
1 1 1 1 1 1 6
1 1 2
1 1 2
1 1 1 1 4
1 1
Totalt
Mekanisk traume Røyker Inflammatorisk
tarmsykdom
14 2 4 5
Inflammatorisk leddsykdom Inflammatorisk tarm- og
leddsykdom Kreft Diabetes
Kvinne Mann Første kontakt (årstall) Alder ved første kontakt
7 8 9 10 13 16 17 18 19 21 22 24 25 26 27 29 31 35 40 43 54 56 58 59
Antall og størrelse på ulcus
Ved diagnosetidspunktet var det 12 pasienter som hadde ett ulcus. Elleve hadde to ulcera, og det var 5 pasienter som hadde flere enn to ulcera. Ingen hadde over fire ulcera.
Figur 1 viser størrelse på de 52 ulcera hos de 28 pasientene ved diagnosetidspunktet. I tillegg viser den at hos pasienter med ett ulcus og fire ulcera var størrelsen 1.0- 4.9 cm og >
4.9 cm. Fem ulcera var < 1.0 cm. Trettifire ulcera hadde størrelse 1.0-4.9 cm. Det var 13 ulcera > 4.9 cm.
Figur 1: Antall og størrelse på hvert ulcus hos pasientene
Videre analyse baserer seg på største ulcus ved diagnosetidspunktet på Rikshospitalet.
Seksten pasienter hadde største ulcus i størrelse 1.0-4.9 cm og 11 pasienter største ulcus > 4.9 cm. I kun ett tilfelle var største ulcus <1.0 cm.
Lokalisasjon av ulcus
Tabellen viser at ulcus på legg forkommer hyppigst. Totalt var det 17 ulcera på legg og i 9 tilfeller var dette største ulcus. Trunkus merker seg som nummer to både når det gjelder ulcusstørrelse og antall. Fire pasienter hadde ulcera i forbindelse med stomi.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Ett ulcus To ulcus Tre ulcus Fire ulcus
< 1 cm 1.0 - 4.9 cm
> 4.9 cm
Tabell 2: Oversikt over lokalisasjon av ulcus på kroppen Lokalisasjon Antall pasienter med
største ulcus på gitt lokalisasjon
Antall ulcus totalt
Fot 3 7
Legg 9 17
Lår 2 3
Bekken 5 7
Trunkus 7 8
Overekstremiteter 2 9
Hals 0 0
Ansikt/hodebunn 0 1
Totalt 28 52
Varighet av ulcus før kontakt
Median av varigheten på ulcera før kontakt var 20 uker (range 1, 182 uker).
Utredning
Ved første kontakt ble ulcera dokumentert med foto i 13 tilfeller (46.4%). Innen 4 måneder etter første kontakt ble det tatt biopsi hos 17 av pasientene (60.7%). Totalt 14 pasienter hadde ulcus på legg, fot eller begge deler. Av disse ble det undersøkt tilfredsstillende arteriell blodforsyning ved ankeltrykksmåling og beregnet ankel-arm- indeks (AAI) hos 3 pasienter (21,4%). To av disse hadde ulcus på legg og én ulcus på fot.
Behandling
1a: Valg av systemisk og/eller lokalbehandling relatert til størrelsen på ulcus som første behandling
Monoterapi lokalbehandling
Monoterapi med lokalbehandling ble første behandling hos 5 pasienter: Fire pasienter med største ulcus 1.0-4.9cm, og én pasient med største ulcus > 4.9cm, se figur 2. Tre tilfeller ble startet opp med Dermovat, de to andre med henholdsvis Protopic og Betnovat.
Monoterapi systemisk behandling
Åtte pasienter med største ulcus 1.0 – 4.9 cm og 5 pasienter med største ulcus > 4.9 cm fikk monoterapi med systemisk behandling ved første oppstart, totalt 13 stykker. Tolv pasienter ble startet opp på Prednisolon og én pasient med Sandimmun. Monoterapi med systemisk behandling var ikke førstevalget hos pasienter med største ulcus < 1.0 cm.
Kombinasjonsterapi systemisk og lokal behandling
Kombinasjonen av systemisk og lokal behandling ble startet som første behandling hos 10 pasienter. Tabell 3 viser oversikt med de ulike kombinasjonene hvorav én pasient hadde største ulcus < 1.0 cm, 5 pasienter hadde største ulcus 1.0 – 4.9 cm og 4 pasienter > 4.9 cm.
Tabell 3: Oversikt over kombinasjonsterapi (behandlingstrinn 3)
Kombinasjoner Antall pasienter
Dermovat + Prednisolon 5
Dermovat + Prednisolon + Sandimmun 2
Locoid + Prednisolon 1
Dermovat + Sandimmun 1
Dermovat + Simponi 1
Figur 2: Oversikt over første behandling gitt til pasienter med ulike ulcusstørrelser
1b: Valg av systemisk og/eller lokalbehandling relatert til ulcusstørrelse gjennom det første året etter diagnosen
Figur 3: Oversikt over behandling gitt gjennom det første året
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
< 1 cm 1.0 - 4.9 cm > 5 cm
Monoterapi lokalbehandling Monoterapi systemisk behandling
Kombinasjon lokal og systemisk behandling
0 2 4 6 8 10 12 14
< 1 cm 1.0 - 4.9 cm > 5 cm
Monoterapi lokalbehandling Monoterapi systemisk behandling
Kombinasjonsbehandlin g
2. Valg av lokalbehandling
Nitten av 28 pasienter (67.8%) ble behandlet med Dermovat. Tolv av disse skulle påføre kremen daglig, 6 skulle påføre kremen 1-3 ganger per uke. Hos én av pasientene er ikke doseringen dokumentert i journalen. Øvrige valg av lokalbehandling var Protopic, Elocon, Ovixan, Locoid og Betnovat. I materialet er det ved oppstart av lokalbehandling 4 tilfeller hvor en av disse valgt uten at det har vært prøvd Dermovat på forhånd.
3. Valg av systemisk behandling
Av 28 pasienter fikk 22 Prednisolon. Det var totalt 13 pasienter som fikk kalktilskudd ved Calcigran Forte®. Totalt 13 pasienter ble behandlet med Sandimmun i løpet av
observasjonsperioden. Hos to av disse var det ikke prøvd behandling med Prednisolon. Det var to pasienter som ble forsøkt behandlet med Imurel. To pasienter ble behandlet med Remicade. To pasienter ble behandlet med Simponi, hvorav den ene pasienten var startet på dette før kontakt med Rikshospitalet, behandlingen ble kontinuert. Ingen av pasientene i utvalget ble behandlet med Enbrel.
Tabell 4: Tabellen viser fordelingen av behandling i forhold til ulcusstørrelse
Ulcus
< 1.0 cm 1.0 - 4.9 cm > 5.0 cm
Prednisolon 1 12 9
Sandimmun 1 5 7
Imurel 0 2 0
Enbrel 0 0 0
Remicade 0 2 0
Simponi 0 2 0
Dermovat 1 12 6
Protopic 0 2 1
Elocon 0 1 1
Ovixan 0 1 0
Locoid 0 0 1
Betnovat 0 1 0
Kompresjon 0 4 5
Tilhelingstid
Tjueto pasienter (78,6%) fikk fullstendig tilheling i observasjonsperioden, hvorav én ved 52 uker. To pasienter er ikke medregnet fordi de ble fulgt opp av annen hudspesialist, og det mangler derfor dokumentasjon på forløpet. Pasienten som ble fulgt opp av fastlege regnes som tilhelet etter 52 uker. Median uker til helet ulcus i alle ulcusstørrelser er 20, da basert på 26 forløp og utelatt de to tilfellene hvor pasienten ble fulgt opp av hudspesialist.
Median antall uker før tilheling hos pasientene er beregnet etter største ulcus ved diagnosetidspunkt. Median tilhelingstid hos pasientene med største ulcus mellom 1.0 og 4.9 cm var 19 uker (n=15, range 4,52). Median tilhelingstid hos pasientene med største ulcus >
4.9 cm var 19.5 uker (n=10, range 5,52). Median tilhelingstid hos pasienten (n=1) med største ulcus < 1 cm var 52 uker.
Alvorlighetsgrad, behandling, bivirkninger, tilhelingstid og residiv
Tabell 5 viser en helhetlig oversikt over alvorlighetsgrad, behandling, bivirkninger, tilhelingstid og residiv gjennom hele observasjonsperioden. Alvorlighetsgraden i tabellen baserer seg på alvorlighetsindeksen (antall ulcus*kategori største ulcus). Totalt 10 pasienter hadde komorbiditet med inflammatorisk sykdom. Det var to pasienter som fikk monoterapi med Prednisolon, hvorav en ble fulgt opp av annen hudspesialist (HS) og det foreligger derfor ikke dokumentasjon på videre forløp i observasjonsperioden. Pasientforløpene med ID-
nummer 10, 29 og 58 er ikke tilstrekkelig kartlagt i observasjonsperioden etter
behandlingsstart da oppfølgingen ble gjort hos henholdsvis annen hudspesialist og fastlege (FL).
Tabell 5: Tabellen viser alvorlighetsgrad, behandling, bivirkninger, tilhelingstid og residiv
ID-nummer Behandling
9 2 3 2 3 12 8 3 2 2 2 3 4 6 8 2 3 4 4 2 4 6 4 2 4 4 6 9 - -
1 1 1 3 30 (8, 52)
1 1 1 1 1 5 13 (4, 36)
1 1 2 5?
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13 32 (8, 52)
1 1 2 14,5 (12,17)
1 1 7
1 1 3 16?
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 12 -
11 17 52 12 26 13 HS 36 4 26 52 52 25 5 32 21 8 8 12 FL 49 7 11 16 52 7 HS 32 - -
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 12 -
Residiv i observasjonsperioden
Lokal- og annen systemisk behandling
Annen systemisk behandling Prednisolon og annen systemisk behandling
Bivirkninger Uker til heling Alvorlighetindeks (største ulcus*antall
ulcus) Kun lokalbehandling
Lokal- og prednisolonbehandling
Prednisolon Lokal-, Prednisolon- og
annen systemisk behandling
56 58 59 Total Median uker til 31 35 40 43 54
24 25 26 27 29 17 18 19 21 22
9 10 13 14 16 2 4 5 7 8
Figur 4: Sammenheng mellom alvorlighetsindeks og første behandling (n=28)
Y- aksen beskriver behandlingstrinn; 1= monoterapi lokalbehandling, 2= monoterapi systemisk behandling og 3= kombinasjon av lokal- og systemisk behandling
Figur 4 viser Sactter Plot med alvorlighetsindeks på x-aksen og behandlingstrinn på y-aksen.
Alvorlighetsindeks ≤ 4 har fått behandling i alle trinn i behandlingsstigen, dette
inkluderer 20 av pasientene. Alvorlighetsindeks > 4 har fått behandling i trinn 2 og 3.
Ingen pasienter med alvorlighetsindeks > 4 har fått monoterapi lokalbehandling.
Vi analyserte resultatene med en tosidig Fisher exact test og fant p=0.28.
H0: Gruppene er like HA: Gruppene er ulike
Tabell 6: 2x2 tabell: antall i hver gruppe brukt ved analyse med Fisher exact test
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Behandling
Alvorlighetsindeks
Alvorlighetsindeks Behandlingstrinn
5 0
15 8
1 2 og 3
≤ 4 > 4
Figur 5: Sammenheng mellom alvorlighetsindeks og behandling i observasjonsperioden (n=28). Tabellen viser at ett år etter diagnose har de fleste fått behandlingstrinn 3.
Y- aksen beskriver behandlingstrinn; 1= monoterapi lokalbehandling, 2= monoterapi systemisk behandling og 3= kombinasjon av lokal- og systemisk behandling
I tolv (42,9%) pasientforløp er det registrert bivirkninger av gitt behandlingen, dette inkluderer både subjektive og objektive bivirkninger. Samtlige pasienter med bivirkninger fikk systemisk behandling. Bivirkningene som ble registrert var kvalme, uro, ubehag, slapphet, kraftløshet, brennende følelse i huden, hodepine, økt blodtrykk, nyreaffeksjon ved økt kreatinin, tremor og økt hårvekst.
Tjueto pasienter hadde tilheling i observasjonsperioden, av disse fikk tolv (54,5%) residiv innen ett år etter diagnosetidspunkt, tilsvarende observasjonsperioden.
Bandasjering
Ved PG på legg ble totalt 9 pasienter behandlet med kompresjonsstrømper, dette var i tillegg til annen behandling hos samtlige av pasientene. Av de 9 pasientene var det 4 som hadde største ulcus mellom 1.0 og 4.9 cm og 5 pasienter som hadde største ulcus > 4.9 cm.
Pasientene ble bandasjert i tråd med sårprosedyrer laget ved seksjonen.
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Behandling
Alvorlighetsindeks
Diskusjon
I denne studien har vi sett på hvilken behandling som gis ved diagnosen Pyoderma Gangrenosum på Rikshospitalet, og om valg av behandling har sammenheng med
alvorlighetsgrad av sykdom. Vi har undersøkt hvilken behandling som ble startet etter første konsultasjon ved første utbrudd med diagnosen. Alvorlighetsgraden ble skalert ved å lage en alvorlighetsindeks som brukes i vår studie. Vi finner ingen signifikant sammenheng mellom alvorlighetsgrad (indeks = antall ulcus*kategori største ulcus) og valg av behandling. Det er en tendens til at de med mest uttalt sykdom får enten monoterapi systemisk behandling eller kombinasjonsterapi med systemisk og lokal behandling.
Behandlingsvalg
Tendensen er at det velges systemisk behandling som førstevalg ved seksjonen. Totalt fikk 82% av pasientene systemisk behandling ved første konsultasjon, enten som monoterapi eller i kombinasjon med lokalbehandling. Ved å registrere første episode av PG hos pasienten, ved diagnosetidspunktet, fikk vi et inntrykk av hva som er førstevalg for klinikeren i
behandlingen. Det varierer om pasienten kun startes på systemisk behandling eller om det i tillegg startes med lokal behandling. Vi har ikke klart å identifisere hva som er grunnlaget for valget. Ved monoterapi med systemisk behandling fikk den største gruppen Prednisolon. Ved oppstart av både lokal- og systemisk behandling er kombinasjonen av Prednisolon og
Dermovat vanligst. Ved oppstart av monoterapi lokalbehandling velges det i flest tilfeller Dermovat. I løpet av det første året med diagnosen har i overkant av 2/3 vært forsøkt på kombinasjonsbehandling.
Ved utredningen av ulcera ved Rikshospitalet fant vi at det var i underkant av 50%
hvor ulcera ble dokumentert med fotografi i systemet Doris ved første konsultasjon og det ble tatt biopsi innen 4 måneder hos 60,7%.
Vårt materiale baserer seg på behandling gitt fra 1978 til 2015, dette kan være en kilde til feil for hvordan PG behandles nå. Tilfellene før 2000-tallet kan representere behandling som bygde på andre behandlingsprinsipper enn det som gjelder i dag.
Ingen sammenheng mellom alvorlighetsgrad og behandling
I vår studie finner vi ingen statistisk signifikant sammenheng mellom alvorlighetsgrad av sykdom og valg av lokal- og systemisk behandling ved Seksjon for hudsykdommer, OUS, Rikshospitalet. Vi fant likevel en klar tendens til at pasientene med alvorlig sykdom (indeks >
4 ) fikk behandlingstrinn 2 og 3.
Sammenhengen mellom alvorlighetsgraden, basert på alvorlighetsindeks (kategori største ulcus*antall ulcus), av PG og valg av behandling er analysert tosidig Fisher exact test.
Gruppene skilles mellom alvorlighetsindeks ≤ 4 og > 4 og behandlingstrinn 1 sammenliknet med 2 og 3. Resultatet er p=0.28 og vi finner ingen statistisk signifikans for at det er en sammenheng. Resultatene er illustrert ved to Scatter Plot. Alvorlighetsindeksen er laget for å kunne analysere våre data, men den utelater viktige faktorer som komorbiditet og dette svekker validiteten. Kategorisering av ulcusstørrelse baserer seg på hver enkelt klinikers vurdering, og mest sannsynlig er ikke størrelsen målt på en standardisert måte, dette svekker reabiliteten til alvorlighetsindeksen.
Det er ved flere tilfeller med alvorlighetsindeks ≤ 4 hvor det startes med kun
systemisk (behandlingstrinn 2) eller kombinasjonsbehandling (behandlingstrinn 3). Faktorer vi ikke har tatt høyde for i alvorlighetsindeksen kan være årsaken til dette. For det første kan komorbiditet, som inflammatorisk tarm- eller leddsykdom, være grunnen til at man velger å behandle aggressivt selv om det er få ulcera av mindre størrelse. Lang varighet av ulcera og
rask utvikling før kontakt kan være faktorer som klinikeren tar med i vurderingen for valg av behandling. Om pasienten er veldig smertepåvirket av ulcera kan dette gjøre at behandler velger høyere behandlingstrinn. Senere ser vi at dette beskrives i litteraturen som viktige faktorer i behandlingsvalget. At pasienter med alvorlighetsindeks > 4 startes i
behandlingstrinn 2 og 3 er et funn som støtter at behandler starter mer aggressivt i den oppfatning av at tilstanden er mer alvorlig.
I løpet av observasjonsperioden har mange av pasientene med alvorlighetsindeks ≤ 4 blitt satt på kombinasjonsbehandling. Grunnen til dette kan være at ulcus ikke responderer på behandling lavere i behandlingsstigen, og at man derfor velger å gå opp til trinn 3.
Det er dobbelt så mange pasienter med ulcus 1.0 – 4.9 cm enn > 4.9 cm som får behandling med Dermovat. Av de pasientene som fikk systemisk behandling fikk flest Prednisolon og flest av disse hadde ulcus 1.0 – 4.9 cm. Av de som fikk behandling med Sandimmun var det flest med ulcus > 4.9 cm og 11 av 13 pasienter som ble satt på
Sandimmun hadde først brukt Prednisolon. Dette kan tyde på at Sandimmun settes inn ved større ulcera og ulcera som ikke raskt responderer på behandling med Prednisolon. Grunnen til dette kan være at man erfarer at de største ulcera krever lenger behandling enn én kur med Prednisolon, og at valget faller på steroidsparende behandling. Steroidpreparater har mange uønskede bivirkninger, spesielt hvis pasienten behandles med høy dose over lengre tid.
Vårt materiale samsvarer i alder, kjønn og i forhold til kofaktorer sammenliknet med det som er beskrevet i litteraturen. PG er beskrevet som en sjelden tilstand med insidens på 3-10 pasienter per million per år (2). Per 1.1.17 var folketallet i Norge 5 258 317 (11), dette vil gi en omtrentlig insidens mellom 16 og 53 nye tilfeller i Norge i 2017. I vår studie fant vi at medianalder ved debut av PG er 54 år, PG forekommer hyppigst hos kvinner, vanligste lokalisasjon er på legg deretter trunkus og mange av pasientene har multiple ulcera. En artikkel som har sett på 103 pasienter beskriver at 76% var kvinner, legg var vanligste lokalisasjon og at alder ved debut var 51.6 ± 15.0 år (1). Median tilhelingstid i vårt materiale var 20 uker tilsvarende 140 dager. Det er tidligere rapportert median tilhelingstid på 145 dager ved topikal behandling for PG (4).
Andelen pasienter med komorbiditet av annen systemisk sykdom ved PG er rapportert i mer enn 50% av tilfellene (4). Vanligst er inflammatorisk tarm- og leddsykdom (4). Vi fant at det var totalt 10 av 28 (35.7%) som hadde diagnostisert inflammatorisk tarm- eller
leddsykdom. Dette samsvarer med andelen inflammatorisk tarm- og leddsykdom som rapporteres i studier som ser på både lokal og systemisk behandling, henholdsvis 31.8% og 33% (4). Andre studier har rapportert omtrent samme andel komorbiditet ved inflammatorisk tarmsykdom (1).
Patergi er et fenomen som innebærer induksjon eller økt inflammasjon ved traume og kirurgi og dette er bakgrunnen for at eksempelvis delhudstransplantasjon, revisjon av ulcus eller annen kirurgi er omdiskutert ved PG (7, 8). Mekanismen er ukjent. Forekomsten av patergi er vist på 31.1% (1). Andelen med patergi er høyere i vårt materiale med 18 av 28 (64.3%), hvorav 4 av tilfellene var postoperativt etter stomioperasjon.
Vi ønsket å studere om komorbiditet med inflammatorisk tarmsykdom eller artritt påvirket tilhelingstiden ved PG. I vårt materiale har vi funnet at det er kortere tilhelingstid hos pasienter med inflammatorisk sykdom og at disse har en mindre andel med residiv. I denne studien var det totalt 10 av 28 (35.7%) som hadde diagnostisert inflammatorisk tarm- eller leddsykdom. Median tilhelingstid blant disse er 11 uker, og kun to har dokumentert rekontakt grunnet residiv (22.2%). I ett av tilfellene foreligger det ikke informasjon om tilhelingstid eller residiv. Hos pasientene uten inflammatorisk tarm- eller leddsykdom var median
tilhelingstid 29 uker. Ti av 18 med rekontakt grunnet residiv i observasjonstiden, tilsvarende 55.6%. Dette er helt motsatt av hva vi hadde forventet å finne; sykere pasienter, her med
komorbiditet, vil være sykere i en lengre periode og ha lettere for å bli syk igjen. Flere
faktorer kan trolig være medvirkende til dette. For det første kan pasientene med komorbiditet ha hyppigere legekontakt og helsepersonell agerer raskere ved mistanke om ny tilstand som er forbundet med grunntilstanden. Dette kan føre til raskere diagnose og behandling som kan være med på å redusere tilhelingstiden. Pasienter uten inflammatorisk sykdom har høyere andel med residiv. Man kan tenke seg at pasienter med inflammatorisk grunnsykdom bruker immunmodulerende medikamenter også etter tilheling, og dette kan kanskje hindre residiv.
Vårt funn baserer seg på for lite materiale til at vi kan konkludere.
Vi undersøkte totalt 28 av 116 pasienter i perioden, tilsvarende 24%. Vårt materiale er lite, men det er tilstrekkelig for å få oversikt over hvordan seksjonen behandler PG over 5 år.
Materiale er derimot for lite til å studere hvordan PG skal behandles. Dette er en retrospektiv journalstudie med resultater og funn som baseres på opplysninger som ikke er samlet inn på en standardisert måte. Eksempelvis ved vurdering av ulcusstørrelse er det usikkert om ulcus er målt med linjal eller bare tatt på øyemål. Det positive med denne kvalitetsstudien, tross lite volum, er at funnene kan danne grunnlag for videre hypoteser i forskningsarbeidet med Pyoderma Gangrenosum.
Den beste behandlingen av PG
Den beste behandlingen ved PG kan vi ikke gi et godt svar på basert på vår studie. Det finnes ikke standardiserte retningslinjer for valg av behandling ved PG. Behandlingsvalget bør baseres på størrelse, antall, lokalisasjon, utviklingen av sykdommen, typen PG, risiko for bivirkninger, helsetilstand og underliggende sykdom (2-4). Dette kan tolkes slik at rett behandling for et lite terapiresistent ulcus kan være aggressiv behandling, eksempelvis kombinasjonsbehandling. Ved seksjon for hudsykdommer kan det basert på våre tall
tilsynelatende se ut som at behandlingsvalg ikke har vært styrt av dette. Designet på vår studie kan med vårt resultat ikke gi en god indikasjon for hva som er den beste behandlingen. Vi fant at det er flere pasienter som initialt får monoterapi lokalbehandling, men etter ett år har de fleste behandlet med monoterapi enten lokal eller systemisk blitt satt over i
kombinasjonsbehandling. Dette gjør at vi mister gruppene våre og gjenværende pasienter i gruppene er ikke av tilstrekkelig volum egnet for sammenlikning, og vi får derfor ikke sammenliknet gruppene slik vi ønsket.
Litteraturen om behandling av PG
Det er essensielt med optimal behandling av ulcus og å hindre superinfeksjon ved tildekking (2). Hvilken tildekking som velges er må tilpasses individuelt basert på hvert ulcus (9), men det må tas i betraktning at produktive ulcus bør ha absorberende tildekking slik at ikke fuktighet fremprovoserer maserasjoner. Barrierekrem bør benyttes for å hindre at frisk hud brytes ned rundt ulcus (3). Ved bruk av immundempende kan behandling av en infeksjon kompliseres, da bekjempelse av infeksjonen avhenger av et godt fungerende immunsystem.
Av lokalbehandling er det topikale steroider som forskrives hyppigst (1). Mindre bivirkninger og kontraindikasjoner er fordeler med topikal behandling, ulempen er at et slikt
behandlingsregime kan kreve hyppig påføring. Topikal behandling er viktig som monoterapi, men også som tilleggsbehandling ved PG (3). Systemisk Prednisolon er det systemiske medikamentet som brukes hyppigst (1). Systemisk Ciklosporin er vanligste systemiske etter Prednisolon (10) og har vist seg å være effektiv behandling hos pasienter som ikke
responderer på eller får alvorlige bivirkninger av systemisk Prednisolon (2). Dette samsvarer med funnet ved Rikshospitalet. Kun 2 av 13 pasienter som fikk Ciklosporin fikk ikke
Prednisolon i forkant. I en studie av 112 pasienter konkluderes det med at det ikke er forskjell mellom behandling med Prednisolon og Ciklosporin, og at ingen av behandlingsvalgene er spesielt effektive. Begge behandlingsvalgene gir uønskede effekter, men Prednisolon gir de
mest alvorlige bivirkningene. Ved systemisk behandling med Cyklosporin og Prednisolon er det rapportert i underkant av 50% tilheling ved 6 måneder, 182 dager (5) og ved behandling med Infliksimab er det 21% som var helet ved 6 uker (6). Behandling bør velges for hvert enkelt individ hvor bivirkningsprofil og annen sykdom tas i betraktning (5). Behandling av underliggende sykdom har en viktig plass i behandlingen, da dette kan medvirke til bedring av PG (2).
I vår studie fikk to pasienter systemisk Infliksimab, to pasienter Golimumab og to pasienter fikk Azatioprin. Tidligere har Prednisolon og Ciklosporin vært ansett som
førstelinjebehandlingen, men et interessant spørsmål er om dette innen kort tid vil endre seg.
TNF- alfa hemmere som Infliksimab og Golimumab brukes i økende grad i behandlingen av PG. Infliksimab har god evidens som støtter bruk i behandlingen av PG. Det er vist at Infliksimab 5mg/kg har effekt ved PG sammenliknet med ingen behandling, og at størrelsen på ulcus ved behandlingsstart er en god indikator for hvor mange infusjoner som er nødvendig for remisjon (3, 6). Azatioprin gir immunsuppresjon og er dokumentert brukt i behandlingen av PG, best effekt har vist seg ved kombinasjon med annen behandling (10). Azatioprin har relativt lang tid før effekt og egner seg derfor ikke til akuttbehandling av PG (3).
Det var ingen forskjell i tilhelingshastighet for ulcus i kategori 2 og 3. Median tilheling var for begge gruppene med ulcus ≥ 1.0 cm omtrent 19 uker. Median varighet av ulcus før kontakt var 20 uker. Vi fant stor spredning i varighet av sykdom for første kontakt. En av grunnene til dette kan være at på diagnosen ikke alltid presenterer seg som klassisk PG.
Av våre pasienter hadde 10 ulcus på legg, og ni av pasientene fikk
kompresjonsbehandling (90%). Kompresjonsbehandlingen forsøker å korrigere venøs insuffisens og leggødem som kan hindre tilhelingen. Vi har ikke sett på hvorfor resterende 10% ikke fikk kompresjon, men det kan tenkes at det foreligger kontraindikasjon for bruk av kompresjonsstrømper eksempelvis lav ankel-arm-indeks.
Vårt arbeid har vist at det foreligger lite dokumentasjon, forskning og litteratur som omtaler PG og det er behov for videre forskning på området. Ideelt sett bør det utføres en randomisert kontrollert studie (RCT) med et tilstrekkelig antall pasienter inkludert. Gruppene som sammenliknes bør baseres på ulike behandlingsforløp slik at løpene kan sammenliknes.
For å se på behandlingen av PG tror vi at ulcera lokalisert på underekstremiteter ikke bør inkluderes da det her ofte er mange kofaktorer som kompliserer tilhelingen, eksempelvis leggødem, venøs insuffisiens og væsking. I tidligere forskning er effekt av behandling målt i reduksjon av størrelse på ulcera over tid, cm2/dag (5), og i en fremtidig RCT kan dette være et mer hensiktsmessig effektmål enn tilhelingstid. Basert på erfaringer fra denne studien vil det trolig være hensiktsmessig å inkludere kun ulcera med alvorlighetsindeks > 4. I senere et studie vil pasientene som i vår studie hadde alvorlighetsindeks ≤ 4 likevel bli inkludert.
Dette fordi det bør inkluderes andre faktorer som komorbiditet, spesielt inflammatorisk tarm- og leddsykdom, varighet av ulcus før kontakt, grad av utvikling og smerte når alvorlighetsgraden skal bestemmes. Vi tror at ved å ikke ta høyde for dette i vår studie fikk vi forhøyet antall pasienter med lav alvorlighetsgrad (alvorlighetsindeks ≤ 4) som fikk behandling i trinn 2 og 3.
Dokumentasjonen av administrering, kontinuering og seponering av lokalbehandling er mangelfulle i legenotatene. Det er dokumentert i én journal at pasienten ikke har brukt forskrevet lokalbehandling grunnet usikkerhet rundt administrasjonen. Dette er enten et uttrykk for at instruksjon ikke er gitt eller manglende dokumentasjon på gitt instruksjon. Dette er en observasjon som svekker det innsamlede materialet, og konklusjoner må trekkes med forsiktighet. For å prøve å korrigere for eventuell mangelfull dokumentasjon i legenotatene, ble det gjort en gjennomgang av sykepleienotatene for pasienter med ulcus på legg.
Konklusjon
Ved de fleste tilfeller startes pasienter med PG på systemisk behandling ved seksjon for hudsykdommer, Rikshospitalet OUS. Prednisolon er hyppigst valgt. Dersom det legges til lokalbehandling ved oppstart er Dermovat mest brukt.
Vi finner ingen signifikant sammenheng mellom alvorlighetsgrad (indeks = antall ulcus*kategori av største ulcus) og valg av behandling. Det er en tendens til at de med mest uttalt sykdom får enten monoterapi systemisk behandling eller kombinasjonsterapi med systemisk og lokal behandling. Vi har i denne beregningen ikke tatt høyde for kofaktorer som eksempelvis underliggende inflammatorisk sykdom.
Basert på vårt materiale kan vi ikke si noe om hva som er den beste behandlingen. Det er behov for flere studier og mer forskning på diagnosen Pyoderma Gangrenosum.
Etterord
Takk til Seksjon for hudsykdommer, OUS, Rikshospitalet for muligheten til å skrive oppgave.
Takk til veileder, førsteamanuensis overlege Tone Kristin Bergersen, for all hjelp og veiledning. Fotografier i oppgaven er gjengitt med tillatelse fra pasientene.
Litteraturliste
1. Binus AM, Qureshi AA, Li VW, Winterfield LS. Pyoderma gangrenosum: a retrospective review of patient characteristics, comorbidities and therapy in 103 patients. The British journal of
dermatology. 2011;165(6):1244-50.
2. Ruocco E, Sangiuliano S, Gravina AG, Miranda A, Nicoletti G. Pyoderma gangrenosum: an updated review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV.
2009;23(9):1008-17.
3. Ahronowitz I, Harp J, Shinkai K. Etiology and management of pyoderma gangrenosum: a comprehensive review. American journal of clinical dermatology. 2012;13(3):191-211.
4. Thomas KS, Ormerod AD, Craig FE, Greenlaw N, Norrie J, Mitchell E, et al. Clinical outcomes and response of patients applying topical therapy for pyoderma gangrenosum: A prospective cohort study. Journal of the American Academy of Dermatology. 2016;75(5):940-9.
5. Ormerod AD, Thomas KS, Craig FE, Mitchell E, Greenlaw N, Norrie J, et al. Comparison of the two most commonly used treatments for pyoderma gangrenosum: results of the STOP GAP
randomised controlled trial. BMJ (Clinical research ed). 2015;350:h2958.
6. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, Bowden JJ, Williams JD, Griffiths CE, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut.
2006;55(4):505-9.
7. Alam M, Grossman ME, Schneiderman PI, Blume RS, Benvenisty AI. Surgical management of pyoderma gangrenosum: case report and review. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2000;26(11):1063-6.
8. Baranska-Rybak W, Kakol M, Naesstrom M, Komorowska O, Sokolowska-Wojdylo M, Roszkiewicz J. A retrospective study of 12 cases of pyoderma gangrenosum: why we should avoid surgical intervention and what therapy to apply. The American surgeon. 2011;77(12):1644-9.
9. Fonder MA, Lazarus GS, Cowan DA, Aronson-Cook B, Kohli AR, Mamelak AJ. Treating the chronic wound: A practical approach to the care of nonhealing wounds and wound care dressings.
Journal of the American Academy of Dermatology. 2008;58(2):185-206.
10. Miller J, Yentzer BA, Clark A, Jorizzo JL, Feldman SR. Pyoderma gangrenosum: a review and update on new therapies. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010;62(4):646-54.
11. Statistisk sentralbyrå [Internett]. Oslo: Statistisk sentralbyrå: 2017 [hentet 2018-01-09]
Tilgjengelig fra URL: https://www.ssb.no/befolkning/nokkeltall/befolkning
Preparatliste
Preparatliste Preparatnavn Virkestoff Prednisolon Prednisolon Sandimmun Ciklosporin Imurel Azatioprin Enbrel Etanercept Remicade Infliksimab
Simponi Golimumab
Dermovat Clobetasol Protopic Tacrolimus
Elocon Mometason
Ovixan Mometason
Locoid Hydrokortison Betnovat Betametason
