Innhold
Abstract: ... 3
Sammendrag: ... 4
Innledning: ... 5
Metode: ... 6
Bakgrunn: ... 7
- Patogenese ved atopisk eksem: ... 7
- Etablerte behandlingsformer:...7
Resultater: ... 11
Diskusjon: ... 12
Litteraturliste ... 16
Abstract:
Background: Atopic dermatitis is the most common chronic inflammatory skin disease, and the prevalence is steadily rising. So far, topical medications and phototherapy have been the main treatment options, but new, more effective treatments are needed.
Objective: To review, summarize and evaluate relevant studies and articles in order to assess the clinical efficacy and safety of the new biologic drug dupilumab in the
treatment of atopic dermatitis, as well as to put this into perspective with current clinical practice, especially photo- and topical therapy.
Methods: Literature study based on a non-systematic search for clinical studies and review articles in Pubmed and Cochrane Library. By using key words such as atopic dermatitis AND topical therapy and atopic dermatitis AND biological therapy, I identified 28 studies and 12 review articles that met the inclusion criteria.
Results: Both topical medications and phototherapy are effective treatments. Among the different phototherapy modalities, NBUVB and UVA1 are most effective. Amidst the studies that compare topical medications and phototherapy, one study showed phototherapy possibly being more efficacious. However, due to the very limited sample size further studies are needed. Studies conducted on dupilumab show its effectiveness in reducing signs and symptoms of moderate-severe atopic dermatitis. Dupilumab has so far shown acceptable safety with allergic conjunctivitis as the most common side effect.
Conclusions: All current treatment modalities have their use. Which to be used is among other things determined by the eczema severity, tolerance for different treatments, individual preferences and treatment costs. Skin type, geography and seasonal variations are also important. Regardless, varying treatments is beneficial in reducing the risk of side effects. Dupilumab will hopefully equal the biologic agents for psoriasis, e.g. etanercept. Nonetheless, the high price is likely to limit the use to severe cases. This is provided that dupilumabs safety profile stays acceptable. For the majority of patients with atopic dermatitis however, different topical medications will
presumably remain the mainstay of treatment.
Sammendrag:
Bakgrunn: Atopisk eksem er den vanligste kroniske inflammatoriske hudsykdommen, og prevalensen er i stadig sterk økning. Behandlingsalternativene har foreløpig
hovedsakelig bestått av topikale midler og lysbehandling. Nye, mer effektive behandlingsformer behøves.
Formål: Undersøke, oppsummere og evaluere relevante studier og artikler for å vurdere dupilumabs kliniske effekt og sikkerhet i behandling av atopisk eksem sett i lys av nåværende klinisk praksis, i sær lys- og topikal behandling.
Metode: Litteraturstudie basert på ikke-systematiske søk etter kliniske studier og oversiktsartikler i PubMed og Cochrane Library. Ved å bruke søkeord som atopic dermatitis AND topical therapy og atopic dermatitis AND biological therapy, identifiserte jeg 28 originalartikler og 12 oversiktsartikler som møtte inklusjonskriteriene.
Resultater: Både topikale midler og lysbehandling har god dokumentert effekt. For lysbehandling har NBUVB og UVA1 best effekt. Av studier som sammenligner lys- og topikal behandling, viste en studie mulig innbyrdes effektforskjell i favør lysbehandling, men det svært begrensede studieantallet gjør flere studier helt nødvendige. Studiene utført på dupilumab viser at legemiddelet effektivt reduserer tegn og symptomer på moderat-alvorlig atopisk eksem. Dupilumab ser foreløpig ut til å ha akseptabel sikkerhetsprofil med allergisk konjunktivitt som vanligste bivirkning.
Konklusjoner: Alle nåværende behandlingstyper har sin plass. Behandlingen avgjøres blant annet av eksemets alvorlighetsgrad, toleranse for ulik behandling, pasientens alder, individuelle preferanser og behandlingens kostnad. Hudtype, geografi og
sesongvariasjoner spiller også inn. Det vil uansett være gunstig å variere og kombinere behandlingsmodalitetene for å redusere bivirkningsrisikoen. Dupilumab vil
forhåpentligvis kunne tilsvare de biologiske legemidlene for psoriasis, eksempelvis etanercept. Dog vil den høye prisen antakelig begrense bruken til de hardest rammede.
Det hele forutsetter imidlertid at legemiddelets sikkerhetsprofil forblir på et
velakseptabelt nivå. For det store flertallet av pasienter med atopisk eksem derimot, vil trolig ulik type smørebehandling forbli behandlingsfundamentet.
Innledning:
Atopisk eksem er den vanligste kroniske inflammatoriske hudsykdommen, og affiserer nå rundt 15% av barn verden over. I den vestlige verden, har det blitt rapportert at prevalensen har økt så mye som 2-3 ganger i løpet av de siste tiårene (1). Grunnene er hovedsakelig ukjente. Sykdommen skyldes samspillet mellom arv og miljø, og
debuterer vanligvis tidlig i barneårene, og vil hos de fleste forsvinne før 12-års alderen.
Samtidig kan atopisk eksem også debutere hos voksne, og mange barn blir aldri friske.
Da sykdommen er så utbredt, utgjør disse pasientene en stor gruppe. Og for den som er rammet, vil blant annet kløe, søvntap, matrestriksjoner og psykososiale problemer kunne ha stor innvirkning på dagliglivet. Mens hovedsakelig topikal behandling har blitt brukt mot mildt atopisk eksem, vil pasienter med moderat-alvorlig sykdom ofte i tillegg motta lysbehandling eller immunhemmende behandling. Men har man egentlig
begrunnelsesgrunnlag for det ene eller andre? Er det lokale midler eller lysbehandling – eller eventuelt kombinasjonen av disse to som gir det beste behandlingsresultatet? Og ikke minst har de immunmodulerende midlene foreløpig vært beheftet med betydelig risiko. Nå ser vi derimot et skifte, der nyvinningen av biologiske legemidler har
muliggjort målrettet virkning på sykdommens inflammatoriske kaskade. Det nåværende ledende og spennende biologiske legemiddelet er dupilumab. Kan det bli atopisk
eksems svar på psoriasis´etanercept? Hvilke pasienter skal i så fall tilbys denne kostbare behandlingen?
Det finnes mange behandlingsstudier, men langt fra alle studiene har gode studiedesign, er representative, randomiserte, placebo-kontrollerte og tar for seg både effekt og eventuelle bivirkninger. Mitt mål med denne prosjektoppgaven var å undersøke,
oppsummere og evaluere relevante studier og artikler for å vurdere dupilumabs kliniske effekt og sikkerhet i behandling av atopisk eksem sett i lys av nåværende klinisk
praksis, i sær lys- og topikal behandling.
Jeg valgte dette temaet fordi jeg de siste årene har jobbet som assistent ved en
hudklinikk hvor jeg blant annet har vært delansvarlig for deres lysbehandling. Denne jobben førte til at jeg ble interessert og nysgjerrig på hvor godt begrunnelsesgrunnlag man egentlig har for ulik behandling av atopisk eksem.
Metode:
Artikkelen bygger på publiserte kliniske studier og oversiktsartikler identifisert ved ikke-systematiske søk i PubMed og Cochrane Library. Søkene ble utført uten
datobegrensninger i januar 2017, juni 2017, og januar 2018. Søkeordene jeg har brukt har vært: atopic dermatitis, atopic eczema, atopic dermatitis AND topical therapy, atopic dermatitis AND heliotherapy, atopic dermatitis AND ciclosporin, atopic dermatitis AND phototherapy, atopic dermatitis AND topical therapy AND phototherapy, atopic dermatitis AND systemic therapy, atopic dermatitis AND
biological therapy og atopic dermatitis AND dupilumab. Utfra en impact factor over 3, som er et mål på antall siteringer et tidsskrift har fått de to foregående årene, plukket jeg ut de mest relevante artikler fra de viktigste internasjonale tidsskrifter. Unntaksvis måtte jeg på de lite beskrevne tematikkene helioterapi og sammenligningsstudier mellom lys- og topikal behandling, velge tre enkeltartikler fra mindre renommerte tidsskrifter for å kunne besvare hele oppgaven. I tillegg valgte jeg å ta med en systematisk
oversiktsartikkel om dupilumab fra et tidsskrift med impact factor like under 3, da jeg anså den for å ha stor relevans for oppgaven. Kun engelskspråklige artikler ble
inkludert. Til slutt sto jeg igjen med 40 artikler fra etter 1990, hvorav 28 originalartikler og 12 oversiktsartikler.
2017 Journal Impact Factor (JIF):
Rangering Tidsskrift JIF
2 New England Journal of Medicine 72.406
5 Lancet 47.831
137 Journal of Allergy and Clinical Immunology 13.081 399 Journal of the American Academy of Dermatology 7.002
500 Journal of Investigative Dermatology 6.287
534 Cochrane Database of Systematic Reviews 6.124
885 British Journal of Dermatology 4.706
1527 Acta Dermato-Venereologica 3.653
1644 Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology
3.528
2216 Expert Opinion on Emerging Drugs 3.062
2697 American Journal of Clinical Dermatology 2.755
4660 Journal of Dermatological Treatment 1.890
5010 European Review for Medical and Pharmacological Sciences
1.778
5748 International Journal of Dermatology 1.560
Bakgrunn:
I bakgrunnsdelen har jeg, etter en kortere innføring i patogenesen, tatt med et utvalg studier for å vise de senere års behandling av atopisk eksem. For videre å besvare oppgaven, kunne jeg kun finne fire studier som sammenlignet lys- og topikal behandling. Disse, samt fire ferske, viktige studier om dupilumab, er beskrevet i resultatdelen.
Patogenese og klinikk:
Atopisk eksem skyldes samspillet mellom arv og miljø. Dagens forståelse av
patogenesen starter med at en defekt i hudens barrierefunksjon resulterer i dysregulering av immunsystemet med utløsing av en påfølgende kronisk inflammatorisk kaskade, som dessuten kan forverres av ulike triggerfaktorer (2). Herunder hører trolig endogene faktorer som hudtørrhet, dårligere svettefunksjon, defekt hudbarriere, lav kløeterskel, forhøyet IgE og muligens økt forekomst av Staphylokoccus aureus. Mange mener dessuten at hudforandringene utvikles uavhengig av andre atopiske manifestasjoner som astma og allergier.
Videre anses atopisk eksem, som psoriasis, primært å være en T-celle mediert sykdom.
Således bremser de mest brukte terapier T-celle-aktiviteten. Det gjelder både kortikosteroider og lysbehandling, såvel som ciklosporin og calcineurinhemmerne takrolimus og pimekrolimus. De nye biologiske legemidlene virker på de samme signalveiene, men er langt mer målrettede.
Patogenesen ved atopisk eksem er nært knyttet til aktivering av Th2-respons, ikke bare i lesjonell, men også i klinisk uaffisert hud. Særlig i akutte lesjoner, men også i kroniske eksemer, er det påvist økt mengde IL-4 og IL-13 som støtter B-lymfocytters IgE- produksjon, og som kjemotaktisk påvirker eosiniofile granulocytter og proteiner av betydning for barrierefunksjonen. Økt antall umodne Th2-celler er også påvist i AD- lesjoner sammenlignet med frisk kontrollhud (3).
I et forsøk på å standardisere klinikken og mest mulig objektivt vurdere eksemers alvorlighetsgrad, har skåringsmodeller som EASI (Eczema Area and Severity Index) og SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) blitt tatt stadig mer i bruk de senere årene.
Faktorer som vurderes kan blant annet være eksemets utbredelse, intensitet og subjektive plager.
Fuktighetskremer:
Mykgjørende kremer, gjerne kalt fuktighetskremer, brukes som basis i behandlingen av atopisk eksem. Kremene reduserer tørrhet og kløe, og kan med det bedre hudens
nedsatte barrierefunksjon, som er et vesentlig problem blant pasienter med atopisk eksem. Gjennom sine virkninger kan fuktighetskremene virke steroidbesparende, noe som hos de fleste skjer uten bivirkninger. For best virkning anbefales det å smøre på kremene etter et varmt bad eller dusj. Kremene er vannløselige, og må derfor tilsettes konserveringsmidler som enkelte vil kunne reagere på.
Fra 1. april 2016 har pasienter med moderat eller alvorlig atopisk eksem kunnet få fuktighetskremen Canoderm 5% på blå resept. Kremen inneholder 5% karbamid, som
har evne til å binde væske. Da personer rammet av atopisk eksem ofte kan bruke opptil flere kilo fuktighetskrem i året, er denne blåreseptrefusjonen viktig.
Topikale kortikosteroider:
Kortikosteroider har, med sin godt dokumenterte effekt, siden 1950-tallet vært førstevalget i behandlingen av atopisk eksem. De virker ved å binde seg til en intracellulær glukokortikoidreseptor og nedsette antallet og funksjonen til
betennelsesceller som bl.a. T-celler og makrofager. I takt med økende styrkegrad reduserer dessuten kortikosteroider mengden Staphylococcus aureus som regelmessig finnes i områder med atopisk eksem (4). Basert på styrkegrad klassifiseres de i fire grupper ut ifra deres evne til å fremkalle vasokonstriksjon. For å minimere bivirkninger som hudatrofi, brukes de sterkere kortikosteroidene i begrensete perioder, gjerne ved oppbluss av et eksem. Det er viktig å fortsette smøring også etter synlig bedring og avtrappe gradvis da eksemet ellers vil ha tendens til raskt å blusse opp igjen. Dette gjøres enten ved å smøre den gjeldene kremen på sjeldnere eller å gå over på en svakere krem. For brå seponering, som f.eks. kan skyldes steroidfrykt, er en vanlig feil blant pasientene. På grunn av faren for hudatrofi brukes vanligvis bare gruppe 1 og 2
steroider på henholdsvis ansikt og kropp hos barn. For å gjøre det enklere for pasienten å måle den viktige riktige mengden steroider, har man brukt begrepet ”Adult fingertip unit”, som første gang ble anvendt av CC Long og AY Finlay i 1991. En ”adult
fingertip unit” er ca 0,5 gram, og skal dekke en hudoverflate tilsvarende to håndflater.
Topikale calcineurinhemmere:
Calcineurinhemmerne er relativt nye på markedet. Det er i dag to godkjente produkter:
takrolimus (salve) og pimekrolimus (krem). Gjennom å hemme en calciumavhenigig fosfatase reduserer de interleukin-2-frigjøringen fra aktiverte T-celler.
Calcineurinhemmerne har vist seg å ha lignende klinisk effekt som gruppe 1-2 steroider.
Da de ikke gir hudatrofi, kan de også brukes i ansiktet og andre områder med tynn hud.
Det gjør også at de kan brukes over lengere tid (5). Calcineurinhemmerne kan gi en lokal svie i starten, men denne går raskt over. På et tidlig stadium var man redd for at calcineurinhemmerne kunne være karsinogene gjennom systemisk immunsuppresjon, noe som fremdeles gjelder for oralt administrerte calcineurinhemmere. Enkeltstudier hadde dessuten vist en økt forekomst av hudkreft hos personer som hadde blitt behandlet med topikale calcineurinhemmere. Her viste det seg dog i etterkant en feildiagnostisering ved at flere av tilfellene man hadde trodd var atopisk eksem, i virkeligheten var maligne tilstander som Bowens sykdom, Pagets sykdom og parasporiasis en plaque. Siden har det blitt publisert mange studier om calcineurinhemmernes sikkerhet, og man mener nå at de ikke gir systemisk immunsuppresjon (6). Den samme skepsisen er likevel årsaken til at
calcineurinhemmerne ikke er godkjente for barn < 2 år.
Antimikrobielle midler:
På grunn av hudens nedsatte barrierefunksjonen ved atopisk eksem, ser man at huden hos ca. 90% av pasientene er kolonisert med Staphylococcus aureus. Til sammenligning er dette kun tilfellet hos ca. 10% av dem uten atopisk eksem. Mens Staphylococcus aureus bakteriene er harmløse hos friske, har man ment at disse kan føre til oppbluss hos
tendens til å øke i takt med klinisk alvorlighet (7). Som følge har antimikrobiell
behandling vært mye brukt de senere årene. Det er dog uvisst om Stafylococcus aureus faktisk bidrar til selve sykdomsprosessen eller om bakteriene kun kommer til sekundært.
En Cochrane review av 21 randomiserte kontrollerte studier viste ingen signifikant klinisk fordel ved bruk av antimikrobielle midler ved Staphylococcus aureus kolonisering sammenlignet med andre terapiformer som topikale steroider eller antiseptiske bad (8). Hertil kommer dessuten faren for resistensutvikling, og
langtidsbruk er derfor ikke anbefalt. Usikkerhet rundt nytteverdien gjelder riktignok ikke for bruk av systemisk antibiotika ved klart klinisk infisert atopisk eksem.
Ciklosporin:
Ciklosporin er en oral calcineurinhemmer som kan brukes mot alvorlig terapiresistent atopisk eksem. Tilsvarende de topikale calcineurinhemmerne, hemmer ciklosporin transkripsjonen av interleukin-2 fra aktiverte T-celler. På grunn av medikamentets renale toksisitet, er anbefalt lengde på sammenhengende behandling begrenset til maks 6-9 måneder (6). Jevnlige blodprøver er nødvendige. Videre gjør legemiddelets
immunsupprimerende virkning at samtidig bruk av lysbehandling er frarådet.
Lysbehandling:
Ultraviolet strålebehandling, gjerne kalt lysbehandling, har eksistert lenge og har vært et andrevalg først og fremst ved terapiresistent atopisk eksem. Fra slutten av 1970-årene var det UVB, bølgelengde 280-315 nm og UVA, bølgelengde 315-400 nm, som ble anvendt. Senere kunne studier av blant annet Jekler og Larkö fra 1990 og Jekler fra 1992 vise at kombinasjonen av UVA og UVB, UVAB, var gunstigere (9,10). Siden har andre studier vist at smalspektret UVB (Narrow band UVB = NBUVB), bølgelengde 311-313 nm, og langspektret UVA (UVA1), bølgelengde 340-400 nm, gir den beste effekten. Disse har derfor mange steder erstattet bredspektret UVB og UVA og UVAB (11).
Behandling med høydose UVA1 ble særlig populært i Tyskland på 1990-tallet, der Krutmann et al. viste at dette var signifikant bedre enn UVA/UVB. UVA1 induserer apoptose av T-celler og nedsetter antall Langerhans- og mastceller i dermis (12,13).
Siden viste en studie av Tzaneva et al. ingen signifikant effektforskjell mellom høy- og mellomdose UVA1 (14). Derimot viste en annen studie av Kowalzick et al. at
mellomdose UVA1 hadde bedre effekt enn lavdose UVA1 (15). Grunnet lavere
bivirkningsfare ved mellomdose enn høydose UVA1 er det hovedsakelig dette som har blitt værende i bruk siden. Bivirkninger man er redd for, er særlig solbrenthet,
varmeutvikling og karsinogenese.
Som nevnt har også behandling med smalspektret UVB blitt mye brukt de senere årene.
I en studie av Gambichler et al. viste NBUVB å gi signifikant klinisk bedring jevngod med mellomdose UVA1 (16). Videre er NBUVB generelt svært tolererbart blant pasientene, og varmeutvikling er langt mindre enn med UVA1. I en studie av Darné et al. fra 2014, der 29 barn med atopisk eksem mottok behandling med NBUVB, var det kun en pasient som utviklet tilstrekkelig erytem til å måtte stå over den neste
behandlingen. Den samme studien viste dessuten en signifikant forskjell mellom de som hadde fått NBUVB og de ubestrålte kontrollene. Dette var også tilfellet seks måneder etter endt behandling (17). Disse resultatene støttes blant annet av en studie av George
et al. med 21 voksne med alvorlig atopisk eksem. Studien viste en 68%-reduksjon av den kliniske skåren (modifisert Costa et al.) og 88%-reduksjon i bruk av topikale steroider. Seks måneder etter endt behandling var bruken av potente topikale steroider fremdeles mer enn halvert sammenlignet med før behandlingsstart (18).
NBUVBs virkningsmekanismer er foreløpig ikke fullstendig kartlagt, men man mener at NBUVB induserer T-celle-apoptose og hemmer Langerhans celle-funksjon i tillegg til å indusere antiinflammatoriske og immunsupprimerende cytokiner (19). Dessuten har studier vist at NBUVB har positiv effekt på Staphylococcus aureus koloniseringen.
Betydningen av det siste er som tidligere nevnt riktignok usikker.
Det er dog vanskelig å trekke helt klare konklusjoner fra de ovenfor nevnte studiene, da de har vært veldig ulike i oppbygning, med reelle usikkerhetsmomenter, og ikke
nødvendigvis har anvendt den optimale dosen for den gjeldene modaliteten.
Helioterapi:
Pasienter med alvorlig atopisk eksem kan tilbys behandlingsreiser til Svartehavet eller Gran Canaria. Denne helioterapien består hovedsakelig av soling, men har også andre viktige komponenter som saltvann, stressreduksjon og opplæring, og klinikkene kan vise til gode resultater. En finsk studie med 216 pasienter fra 2002 kunne vise til en gjennomsnittlig SCORAD-reduksjon på 70% etter to ukers behandling på Gran Canaria, som også var 45% lavere 3 måneder etter endt behandling (20). En annen tilsvarende finsk studie fra 2008 viste også samme SCORAD-reduksjon (21). Og en retrospektiv studie fra 2000 med 1718 pasienter, som hadde blitt behandlet ved Svartehavet i 4 uker eller lenger, kunne vise til >95% clearence av eksemet (22). Slik sykdomsbedring under samtidig opphold av steroider, vil kunne ha positiv effekt på mulige steroidbivirkninger og -restriksjoner.
Allikevel er det i Norge per i dag kun barn og ungdom med atopisk eksem som kan søke om slike behandlingsreiser. Til forskjell fra psoriasis gjelder nemlig ikke dette
behandlingstilbudet for voksne.
Biologisk behandling – Dupilumab:
Dupilumab er navnet på det helt nye biologiske legemiddelet mot atopisk eksem. Det ble henholdsvis FDA- og EU-godkjent så sent som i mars og september 2017, og ble med dette det første godkjente biologiske legemiddelet mot atopisk eksem. Dupilumab er et humant monoklonalt antistoff som blokkerer interleukin-4 og interleukin-13 fra Th2-celler. Legemiddelet hadde tidligere vist god effekt på alvorlig astma og nasale polypper. Da interleukin-4 og interleukin-13 er de to viktigste mediatorene i Th2-aksen, bekrefter samtidig dupilumabs særdeles gode effekt viktigheten av Th2-aksen for patogenesen ved atopisk eksem.
Da de fleste eksisterende legemidlene har begrenset effekt på moderat-alvorlig atopisk eksem, er nye potensielle effektive legemidler særdeles kjærkomne. Dette gjelder ikke minst for legemidler som også er egnet for langtidsbruk, da kraftigere
behandlingsformer som høypotente steroider og andre immunsuppressiva er lite egnet for slik bruk på grunn av bivirkningene.
Resultater fra sammenlignende studier og dupilumabstudier:
Når man ønsker å se på studier som sammenligner smøre- og lysbehandling, er det ikke mange av disse. Gjennom søk kunne jeg kun finne fire studier som tar for seg denne problemstillingen. I tillegg har jeg tatt for meg fire viktige, store publikasjoner om dupilumab.
Den beste sammenlignende studien er studien ”High-dose UVA1 therapy for atopic dermatitis: Results of a multicenter trial” av Krutmann et al. fra 1998. Dette var en randomisert, multisenter studie med 53 pasienter med akutt, alvorlig atopisk eksem.
Pasientene var fordelt på tre grupper, som i 10 dager daglig mottok enten høy-dose UVA1, UVAB eller topikalt kortikosteroid (fluorcortolone). Resultatet, basert på et skåringssystem av Costa et al., var en signifikant bedre effekt av høydose UVA1 og fluorcortolone enn UVAB. Etter 10 dager var det dessuten signifikant bedre effekt av høydose UVA1 vis-à-vis flourcortolone (23).
En studie av Valkova og Velkova ønsket å se om kombinasjonsterapi med topikalt kortikosteroid og lysbehandling eller lysbehandling alene ville være best. De 31 pasientene i studien ble tilfeldig fordelt på to grupper, der 17 pasienter fikk UVAB alene, mens 14 pasienter fikk dette i kombinasjon med et gruppe 2 steroid (fluticasone propionate). Begge gruppene mottok lysbehandling fem ganger ukentlig, mens
pasientene i gruppe 2 i tillegg smurte kortikosteroid på de affiserte områdene to ganger daglig. Også i denne studien ble skåringssystemet av Costa et al. anvendt. I begge gruppene ble den kliniske skåren jevngodt redusert til om lag en tiendedel av den opprinnelige skåren. Dog førte tilskuddet av kortikosteroid til signifikant reduksjon av den gjennomsnittlige UVB-dosen og antall lysbehandlinger. Remisjonstiden og antallet bivirkninger var derimot lik for begge behandlingsregimene (24).
Mens de to ovenfor nevnte studiene ønsket å undersøke kortikosteroid med eller uten lysbehandling, gjorde de to neste det tilsvarende for calcineurinhemmere. Osmola- Manowska et al. sammenlignet topikal takrolimus med mellomdose UVA1 hos 20 pasienter. Denne studien valgte å bruke EASI-score for å vurdere resultatene. Studien konkluderte med at begge behandlingsformene ga signifikant reduksjon av EASI uten innbyrdes forskjell (25).
Den siste studien av Tzung et al. sammenlignet henholdsvis pimekrolimus og NBUVB med kombinasjonen av disse. 26 barn med moderat-alvorlig atopisk eksem ble tilfeldig delt i to grupper som halvsidig mottok ulik behandling i seks uker. Legene som utførte skåringen var blindet. Begge monoterapiene og kombinasjonsterapien reduserte EASI og kløe, men det var ingen signifikant forskjell dem imellom. På grunn av mangelen på additiv effekt i tillegg til den ukjente langtidsrisikoen, konkluderte forfatterne av studien med å fraråde kombinasjonsterapi (26). Dette støtter de nåværende retningslinjene, som sier at kombinasjonsterapi med pimekrolimus eller takrolimus og lysbehandling skal unngås (27,28).
Videre har jeg som nevnt tatt for meg fire viktige, store publikasjoner om det nye biologiske legemiddelet dupilumab. Alle disse studiene ble kun utført på voksne.
Den første studien er fra 2014 og publisert i New England Journal of Medicine, og er en firearmet, tidlig-fase studie med til sammen 207 pasienter, som primært ønsket å teste dupilumabs sikkerhet. I studiens kombinasjonsdel, hvor samtidig bruk av topikale
steroider eller calcineurinhemmere var tillatt, så man at 50%-reduksjon av EASI ble oppnådd hos 100% i dupilumab-gruppen sammenlignet med 50% i placebogruppen.
Samtidig hadde placebogruppen brukt over dobbelt så mye kortikosteroider som dupilumab-gruppen. Markant bedring av kløe fulgte dessuten med. Forbedringene i de andre delene av studien, hvor dupilumab ble gitt som monoterapi, var dose-avhengige.
Viktig var det dessuten at studien viste tilfredsstillende sikkerhet med nasofaryngitt og hodepine som vanligste bivirkninger (29).
Den andre artikkelen er fra 2016, og også i publisert i New England Journal of
Medicine. Den bygger på to identiske multisenter, blindete, kontrollerte fase 3 studier med til sammen 1379 pasienter med alvorlig atopisk eksem. Etter 16 uker viste studien signifikant flere 75%-reduksjoner av EASI for de som mottok dupilumab sammenlignet med placebogruppen. Dessuten viste studien en signifikant reduksjon av subjektive symptomer som kløe, søvn, angst og depresjon. Denne studien var uten samtidig bruk av topikale steroider eller calcineurinhemmere (30).
Den tredje er en 1-årig, randomisert, dobbel-blindet, placebo-kontrollert fase 3 studie med 623 pasienter på hele 161 forskjellige institusjoner. Pasientene var, i tillegg til kontrollgruppen, delt inn i to grupper med ulike dupilumab-doser. Studien var designet for å undersøke langtidseffekten og -sikkerheten av dupilumab, og da i kombinasjon med topikale steroider eller calcineurinhemmere som alle pasientene i studien brukte.
Allerede etter 16 uker så man at henholdsvis 64% og 69% av de som hadde fått dupilumab hver eller annenhver uke, hadde oppnådd EASI-reduksjon på minst 75%. I kontrollgruppen, som bare hadde fått placebo sammen med topikale steroider eller calcineurinhemmere, gjaldt dette kun for 23%. Sammen med den kliniske forbedringen fulgte tydelig reduksjon av symptomer som kløe, angst og depresjon (31).
Den fjerde studien er en helt ny studie av de Bruin-Weller et al. fra 2017 hvor 390 pasienter, som tidligere enten ikke hadde tolerert ciklosporin, hadde hatt dårlig effekt av ciklosporin eller på grunn av medisinsk grunnlag var uegnet for ciklosporin, ble
behandlet med dupilumab og topikale steroider. Blant denne vanskelige pasientgruppen opplevde signifikant flere 75%-bedring av EASI sammenlignet med kontrollgruppen som mottok placebo sammen med kortikosteroider. Placebogruppen brukte dessuten signifikant mere topikale steroider enn dupilumab-gruppen (32).
Diskusjon:
Når man skal velge den optimale behandlingen for pasienten er det mange forhold som må tas hensyn til. Herunder finner man bl.a. eksemets alvorlighetsgrad, hvor godt pasienten tolerer ulike typer behandling, pasientens alder, årstid for behandlingen, hudtype, individuelle preferanser og ikke minst behandlingens kostnad.
For å velge artikler til å besvare denne problemstillingen og belyse potensialet ved dupilumab, valgte jeg å anvende impact factor-systemet. Dette er imidlertid et system som har blitt kritisert på flere grunnlag. Kritikken går både på nytten av
siteringsstatistikk generelt og måter faktoren kan manipuleres på. Fordi impact-factor kun er et mål på hvor mye tidsskriftets artikler i gjennomsnitt blir sitert, kan det bli problematisk når fordelingen av siteringer som regel er svært homogen. Ofte vil en liten andel innflytelsesrike publikasjoner få flesteparten av siteringene, mens flertallet av
oversiktsartikler generelt få flere siteringer og dermed en høyere impact factor enn tidsskrifter som bare publiserer originalartikler. I tillegg er sitering i seg selv ikke alltid et kvalitetstegn. Følgelig er det foreløpig ingen automatisk sammenheng mellom høy impact factor og kvaliteten på enkeltartikler i et tidsskrift.
Som tidligere nevnt er kortikosteroider på grunn av sin godt dokumenterte effekt dagens førstevalg i behandlingen av atopisk eksem. Samtidig er kortikosteroider ikke frie for bivirkninger. Blant de vanligste bivirkningene finner man hudatrofi, striae,
teleangiektasier og sjeldnere systemiske bivirkninger. Et annet problem med bruken av kortiskosteroider er dårlig compliance utover vanlig forsømmelse av behandlingen grunnet steroidfrykt.
Mens kortikosteroider har vært i bruk i lang tid, gjør calcineurinhemmernes relativt korte bruk at eventuelle langtidsbivirkninger er mer usikre. Dessuten er
calcineurinhemmerne vesentlig dyrere enn kortikosteroidene.
Lysbehandling er en annen relativt mye brukt behandlingstype. Samtidig med sin gode effekt på atopisk eksem, innebærer behandlingsformen også en del begrensninger. For det første, er ikke alle egnet for behandlingen, da ca. 10% faktisk blir verre av sol og lys. Videre gir lysbehandling på grunn av sin immunsupressive virkning og DNA-skade en viss risiko for hudkreft, og er derfor sterkt frarådet hos transplanterte og andre immunsupprimerte.
Til forskjell fra topikale midler, der behandlingen kan foregå i hjemmet, begrenses bruken av lysbehandling av tilgjengeligheten til sykehus og klinikker som tilbyr dette. I større byer vil dette være et mindre problem, selv om reisetid også her vil bygge seg opp over tid. På mindre steder, med store avstander og dårligere infrastruktur, vil derimot behandling to-tre ganger i uken i praksis ikke kunne gjennomføres.
UVA1, som sammen med NBUVB er den mest effektive modaliteten, er beheftet med en del ytterligere problemer. UVA1-utstyret er særdeles dyrt, noe som sterkt har bidratt til å begrense utbredelsen. Behandlingen tar også lenger tid, og varer fra 10 minutter helt opp til én time per gang. Dessuten gir UVA1 vesentlig mer varmeutvikling enn NBUVB. Dette resulterer i svette og kløe, som raskt kan forverre den sårbare atopiske eksem-huden. Ifølge de nåværende retningslinjene skal dessuten UVA1, av
sikkerhetsmessige hensyn, ikke brukes på pasienter <18 år. Behandlingsformen er med andre ord uaktuell for flesteparten av atopikere.
Mens man ved lysbehandling kan stille inn riktig UV-dose på apparatet, er
standardisering av behandlingen langt vanskeligere ved helioterapi. Det fører til at pasientene både lett kan bli brent eller få for dårlig behandling. Det er også en mulig feilkilde for forskningen på området. Et annet problem med studiene på helioterapi er at store deler av resultatene baserer seg på spørreskjemaer. Dette vanskeliggjør
objektiviteten, og byr på problemer når pasientene i det ene øyeblikket svarer i en stressende hverdag, og i det neste øyeblikket svarer etter å ha vært på en to ukers lang
”sydenferie”. Her må man trolig kunne anta en mer enn normal tilbøyelighet til å svare i overkant positivt på slike spørreskjema etter endt behandling, muligens også motivert av et ønske om å opprettholde behandlingstilbudet.
Når det gjelder kreftrisikoen ved helioterapi gjør motstridene forskning det vanskelig å trekke klare konklusjoner. For eksempel undersøkte Frentz et al. kreftrisikoen blant 1738 danske psoriatikere som hadde blitt behandlet med helioterapi mellom 1972 og 1993. Studien viste en nesten fem ganger økt risiko for non-melanom hudkreft
sammenlignet med den øvrige danske befolkningen (33). Som et svar utførte David et al. en studie på 460 israelske psoriatikere. Studien viste ingen økt kreftrisiko (34). De sprikende tallene kan for eksempel i den danske studien skyldes at pasientene var selektert til helioterapi på bakgrunn av tidligere god effekt av soling, som regel i
kombinasjon med økte solvaner. Dermed vil disse pasientene godt mulig ha en forhøyet risiko for non-melanom hudkreft uavhengig av helioterapien. En annen mulig forklaring er at UV-strålene, på grunn av Dødehavets posisjon ca. 400 meter under havoverflaten.
har et gunstigere spekter der. Forskjellene kan også skyldes at israelske pasienter har bedre naturlig beskyttelse i huden enn nordiske. Sterkt økt epidermalt melanin vil filtrere bort langt flere UV-stråler. For eksempel vil epidermis hos mennesker med veldig mørk hud kun slippe gjennom 7,4% og 17,5% av henholdsvis UVB og UVA sammenlignet med henholdsvis 24% og 55% for kaukasiere (35).
Samtidig vet man at det er en sterk sammenheng mellom soling og både non-melanom og melanom hudkreft, i tillegg til generell fotoaldring. Forbrenninger, særlig i
barnealder, er sterkt assosiert med malignt melanom, mens kronisk/kumulativ soleksponering tilsynelatende særlig disponerer for plateepitelkarsinom (36,37). Til tross for varsom opptrapping av stråledosen, vil pasienter uunngåelig av og til bli brent, og den kumulative stråledosen blir fort høy etter år med behandling. På bakgrunn av dette, kan man trolig anta at også lysbehandling og helioterapi vil kunne bidra til de ovenfor nevnte prosesser.
Helioterapiens intensive stråling er uansett dårlig egnet for mennesker med hudtype I, en hudtype som er relativt vanlig i landene med minst sol og dermed i utgangspunktet mest nytte av slik behandling.
Mens topikal behandling og eventuell lysbehandling vanligvis er effektivt mot mildere atopisk eksem, vil en del pasienter med moderat-alvorlig sykdom ofte trenge
immunmhemmenede legemidler som ciklosporin, som inntil nå har vært beheftet med betydelig risiko for bivirkninger. Effekten har heller ikke uten videre vært
tilfredsstillende.
Dupilumab er på det nåværende tidspunktet det eneste biologiske legemiddelet med god dokumentert effekt mot atopisk eksem. Riktignok begrenses verdien av studiene noe av at de kun har sammenlignet dupilumab med placebo og ikke med nåværende
behandlingsformer. Samtidig har pasientene i studiene tidligere forsøkt annen
behandling uten tilfredsstillende effekt. En annen begrensning ved studienes verdi, er at de kun er utført på voksne. Studier på barn vil sannsynligvis også komme etter hvert.
Uansett er dupilumab trolig bare det første legemiddelet i en rekke av biologiske legemidler mot atopisk eksem, og allerede nå har bl.a. nemolizumab, tralokinumab og lebrikizumab vist lovende resultater, men ytterligere forskning er nødvendig (38).
Ikke minst må de biologiske legemidlenes sikkerhet undersøkes nærmere. Foreløpig har allergisk konjunktivitt vært den vanligste bivirkningen, hvorav riktignok 90% av
tilfellene var milde. Som ved andre biologiske legemidler gjelder en generell mulighet for immunsuppresjon, infeksjon i injeksjonsstedet og lymfoproliferative sykdommer. En
helt ny metaanalyse om risiko ved behandling med dupilumab, bestående av 8 RCT´er og 2706 pasienter, viste 46% redusert risiko for bakterielle hudinfeksjoner
sammenlignet med placebo, i tillegg til gode tegn på redusert risiko for superinfeksjon med herpes simplex virus (eczema herpeticum). Forfatterne konkluderte med at funnene trolig bare indirekte skyldtes dupilumab gjennom eksembedring, men at flere studier trengs (39).
Uansett er langtidsstudier helt nødvendige. Ved psoriasis måtte efalizumab trekkes fra markedet etter tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Senere måtte alefacept trekkes på grunn av fall i CD4-tall (40).
Selv om dupilumab måtte vise seg å ha en god sikkerhetsprofil, vil trolig uansett den høye prisen i hvert fall i første omgang begrense bruken til de dårligste pasientene.
Dupilumab vil slik bli et alternativ til pasienter som ellers ville blitt tilbudt ciklosporin, systemiske steroider, andre systemiske immunmodulerende midler eller store mengder høypotente topikale steroider. Dupilumab vil muligens også bli et alternativ til
behandlingsreiser, samt bli brukt i større utstrekning på mindre steder uten mulighet for lysbehandling.
Studiekvaliteten blant RCT´ene var veldig ulik. De fleste av dem ga lite opplysninger om hvordan randomiseringen hadde foregått. Gjenkjenning av de ulike apparatene og behandlingsregimene blant lysbehandlingsstudiene vil raskt true blindingen. Eventuell kamuflering av apparater var som regel ikke nevnt. Studiene lot dessuten være å diskutere og ta hensyn til de naturlige sesongvariasjonene blant atopikere. Videre var det ulik praksis for samtidig bruk av topikale midler. Selv om pasienttubene ble veid og bruken loggført og dette er mer praksisnært, ville opphold under studie på annen
behandling trolig vært det riktigste. Generelt var det også lite dokumentasjon av bivirkninger.
Som allerede nevnt, begrenses verdien av enkeltstudiene av at de ikke nødvendigvis har brukt de beste terapeutiske dosene for de ulike behandlingsmodalitetene. Samtidig er sammenligning på tvers av studier vanskelig, da skåringsmodellene varierer. Dessuten er forskjeller i skåring mellom ulikt personell både innad på samme avdeling og mellom avdelinger trolig uunngåelige. Lite opplysninger om sykdomsvarighet ved
behandlingsstart gir også et dårlig sammenligningsgrunnlag.
Hva som er å anse for å være den beste behandlingsformen er vanskelig å si. Trolig har alle de nåværende behandlingstypene sin plass. Forskningen viser at både topikale midler og lysbehandling har god dokumentert effekt. Av studier som sammenligner lys- og topikal behandling, viste en studie mulig innbyrdes effektforskjell i favør
lysbehandling, men det svært begrensede studieantallet gjør flere studier helt
nødvendige for å kunne trekker gode konklusjoner. Uansett må man heller ikke glemme at ulike pasienter vil ha ulike preferanser. Noen vil foretrekke å smøre seg inn med krem flere ganger daglig, mens andre heller vil reise til og fra lysbehandling. Trolig vil det uansett være gunstig å variere og kombinere behandlingsmodalitetene for å redusere bivirkningsrisikoen. Hudtype, geografi og sesongvariasjoner spiller også inn.
Lysbehandling er trolig best egnet til litt mørkere hud i land med lite sol utenom sommermånedene.
Hva gjelder dupilumab, må det uansett være lov å håpe at det vil kunne bli atopisk eksems svar på psoriasis´ etanercept og tilsvarende biologiske legemidler. Den foreløpig overbevisende effekten gir grunn til optimisme for en behandlingsresistent
pasientgruppe. Som for psoriasis vil nemlig den høye prisen antakelig begrense bruken til de hardest rammede. For dem vil sannsynligvis behandlingen være lønnsom dersom totalkostnadene og bedringen av livskvalitet tas med i vurderingen. Dessuten vil nye og muligens forbedrede biologiske legemidler ventelig gradvis bidra til å presse prisen nedover. Det hele forutsetter dog at legemiddelets sikkerhetsprofil forblir på et velakseptabelt nivå, ikke minst hvis det etter hvert også skal kunne tilbys alvorlig plagete barn. Enn så lenge derimot, vil trolig ulik type smørebehandling forbli behandlingsfundamentet for det store flertallet av pasienter med atopisk eksem.
Litteraturliste:
1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivtitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368:
733-743
2. Bieber T: Atopic dermatitis. New Engl J Med 2008; 358: 1483-1494
3. Brunner PM, Guttmann-Yasky E, Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 65-76
4. Nilsson EJ, Henning CG, Magnusson J. Topical corticosteroids and Staphylococcus aureus in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 29-34
5. Cury Martins J, Martins C, Aoki V et al. Topical tacrolimus for atopic dermatitis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015; doi:
10.1002/14651858.CD009864.pub2.
6. Plötz S, Wiesender M, Todorova A, Ring J. What is new in atopic dermatitis/eczema?
Expert Opinion on Emerging Drugs 2014; 19:4: 441-458
7. Williams RE, Gibson AG, Atichison TC et al. Assessment of a contact-plate sampling technique and subsequent quantitative bacterial studies in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990; 123: 493-501
8. Bath-Hextall FJ, Birnie AJ, Ravenscroft JC et al. Interventions to reduce
Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema; an updated Cochrane review. Br J Dermatol 2010; 163(1): 12-26
9. Jekler J, Larkö O. Combined UVA-UVB versus UVB phototherapy for atopic dermatitis: a paired-comparison study. J Am Acad Dermatol 1990; 22(1): 49-53 10. Jekler J. Phototherapy for atopic dermatitis with ultravioldet radiation. Acta Derm
Venereol 1992; 171: 1-37
11. Garritsen F.M, Brouwer M.W.D, Limpens J, Spuls I. Photo(chemo)therapy in the management of atopic dermatitis: an updated systematic review with implications for practice and research. Br J Dermatol 2014; 170: 501-513
12. Krutmann J, Morita A. Mechanisms of Ultraviolet (UV)B and UVA Phototherapy. J Invest Dermatol Symposium Proceedings 1999; 4: 70-72
13. Grabbe J, Welker P, Humke S, Krutmann J et al. High-dose Ultraviolet A1 (UVA1), but Not UVA/UVB Therapy, decreases IgE-Binding Cells in Lesional Skin of Patients with Atopic Eczema. J Invest Dermatol 1996; 107: 419-422
14. Tzaneva S, Seeber A, Schwaiger M et al. High-dose versus medium-dose UVA1 phototherapy for patients with severe generalized atopic dermatitis. J Am Acad
15. Kowalzick L, Kleinheinz A, Weichenthal M et al. Low dose versus medium dose UV- A1 treatment in severe atopic eczema. Acta Derm Venereol 1995; 75(1): 43-45
16. Gambichler T, Othlinghaus N, Tomi NS et al. Medium-dose ultraviolet (UV) A1 vs.
Narrowband UVB phototherapy in atopic eczema: a randomized crossover study. Br J Dermatol 2009; 160: 652-658
17. Darné S, Leech SN, Taylor AEM. Narrowband ultraviolet B phototherapy in children with moderate-to-severe eczema: a comparative cohort study. Br J Dermatol 2014;
170: 150-156
18. George SA, Bilsland DJ, Johnson BE, Ferguson J. Narrow-band (TL-01) UVB air- conditioned phototherapy for chronic severe adult atopic dermatitis. Br J Dermatol 1993; 128: 49-56
19. Ibbotson SH, Bilsland D, Cox NH et al. An update and guidance on narrowband ultraviolet B phototherapy: a British Dermatology Cohort Workshop Report. Br J Dermatol 2004; 151: 283-297
20. Autio P, Komulainen P, Larni HM. Heliotherapy in Atopic Dermatitis: A Prospective Study on Climatotherapy using the SCORAD Index. Acta Derm Venereol 2002; 82:
436-440
21. Vähävihu K, Ylianttila L, Salmelin R et al. Heliotherapy improves vitamin D balance and atopic dermatitis. Br J Dermatol 2008; 158: 1323-1328
22. Harari M, Shani S et al. Climatotherpy of atopic dermatitis at the Dead Sea:
demographic evaluation and cost-effectiveness. International Journal of Dermatology 2000; 39: 59-69
23. Krutmann J, Diepgen T, Luger T, et al. High-dose UVA1 therapy for atopic dermatitis: Results of a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 589-593 24. Valkova S, Velkova A. UVA/UVB phototherapy for atopic dermatitis revisited.
Journal of Dermatological Treatment 2004; 15:4: 239-244
25. Osmola-Manowska A, Polanska A, Silny W et al. Topical tacrolimus vs medium-dose ultraviolet A1 phototherapy in the treatment of atopic dermatitis – a preliminary study in relation to parameters of the epidermal barrier function and high-frequency
ultrasonography. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014;
18: 3927-393
26. Tzung T-Y, Lin C-B, Chen Ya-Hui et al. Pimecrolimus and Narrowband UVB as Monotherapy or Combination Therapy in Children and Adolescents with Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol 2006; 86: 34-38
27. Ring J1, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C, Gieler U, Lipozencic J, Luger T, Oranje AP, Schäfer T, Schwennesen T, Seidenari S, Simon D, Ständer S, Stingl G, Szalai S, Szepietowski JC, Taïeb A, Werfel T, Wollenberg A, Darsow U; European Dermatology Forum (EDF); European Academy of Dermatology and Venereology (EADV); European Federation of Allergy (EFA); European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD); European Society of Pediatric Dermatology (ESPD); Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN). Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1045-1060
28. Ring J1, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C, Gieler U, Lipozencic J, Luger T, Oranje AP, Schäfer T, Schwennesen T, Seidenari S, Simon D, Ständer S, Stingl G, Szalai S, Szepietowski JC, Taïeb A, Werfel T, Wollenberg A, Darsow U; European Dermatology Forum (EDF); European Academy of Dermatology and Venereology (EADV); European Federation of Allergy (EFA); European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD); European Society of Pediatric Dermatology (ESPD); Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN). Guidelines for
treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1176-1193
29. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD et al. Dupilumab treatment in adults with moderate- to-servere atopic dermatitis. N Engl J Med 2014; 371: 130-39
30. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348
31. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 2287-2303
32. De Bruin-Weller M, Thaci D, Smith CH et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase 4 clinical trial (Liberty AD CAFE). Br J Dermatol 2017 doi: 10.1111/bjd.16156
33. Frentz G, Olsen JH, Avrach WW. Malignant tumors and psoriasis: climatotherapy at the Dead Sea. Br J Dermatol 1999; 141: 1088-1091
34. David M, Tsukrov B, Adler B et al. Actinic damage among patients with psoriasis treated by climatotherpy at the Dead Sea. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 445-450 35. Gloster HM Jr, Neal K. Skin cancer in skin of color. J Am Acad Dermatol. 2006; 55:
741–760
36. Gilchrest BA, Eller MS, Geller AC et al. The pathogenesis of melanoma induced by ultraviolet radiation. N Engl J Med 1999; 340: 1341-1348
37. Preston DS, Stern RS. Nonmelanoma cancers of the skin. N Engl J Med 1992; 327:
1649-1662
38. Snast I, Reiter O, Hodak E et al. Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Clin Dermatol 2017,
doi:10.1007/s40257-017-0324-7
39. Fleming P, Drucker AM. Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 62-69
40. Tidwell WJ, Fowler Jr JF. T-cell Inhibitors fro Atopic Dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018, doi:10.1016/j.jaad. 2017.12.020
