Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for
gynekologisk kreft
NASJONAL FAGLIG RETNINGSLINJE
IS-3005
Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft
Utgitt juni 2021
1. utgave 19.09.2016 – IS-2462 2. utgave 20.05.2020 – IS-2854 3. utgave
Bestillingsnummer IS-3005 ISBN 978-82-8081-642-9
Utgitt av Helsedirektoratet Avdeling spesialisthelsetjenester Postadresse
Pb. 220 Skøyen 0213 Oslo Besøksadresse
Vitaminveien 4, 0485 Oslo E-post [email protected] Design Itera as
Nettadresse
https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/
gynekologisk-kreft-handlingsprogram
Innhold
FORORD ... 12
FORLØPSTIDER FOR GYNEKOLOGISK KREFT ... 13
1 LIVMORKREFT (ENDOMETRIECANCER) ... 16
1.1 Innledning ... 17
1.2 Definisjon ... 17
1.3 Forekomst og prognose ... 17
1.3.1 Etiologi (epidemiologi) ... 19
1.3.2 Risikofaktorer ... 19
1.4 Tidlig diagnostikk/screening ... 19
1.4.1 Kvinner som tar tamoxifen ... 19
1.5 Diagnostikk og utredning ... 19
1.5.1 Symptomer ... 19
1.5.2 Utredning ... 20
1.5.2.1 Klinisk undersøkelse ... 20
1.6 Bildediagnostikk ... 20
1.6.1 Utredningen skal kartlegge ... 20
1.6.2 Differensialdiagnoser ... 21
1.7 Stadieinndeling ... 21
1.8 Behandling... 21
1.8.1 Primærbehandling ... 21
1.8.2 Antatt stadium I/II ... 22
1.8.3 Antatt stadium III/IV ... 22
1.8.4 Restaging ... 22
1.8.5 Adjuvant behandling ... 23
1.9 Komplikasjoner ... 24
1.10 Vaktpostlymfeknuteteknikk ... 24
1.11 Pasientinformasjon ... 25
1.11.1 Preoperativ informasjon bør omfatte ... 25
1.11.2 Postoperativ informasjon bør omfatte ... 25
1.11.3 Organisering av behandling ... 25
1.12 Oppfølging og kontroller etter primærbehandling ... 25
1.12.1 Kontroller og prøvetaking ... 25
1.12.2 Postoperativ hormonsubstitusjon ... 26
1.13 Behandling av tilbakefall (residivbehandling) ... 26
1.13.1 Kirurgi... 26
1.13.2 Strålebehandling ... 26
1.13.3 Medikamentell behandling ... 27
1.13.3.1 Hormonbehandling ... 27
1.13.3.2 Kjemoterapi ... 27
1.13.3.3 Persontilpasset behandling ... 27
1.13.3.4 Organisering av behandling ... 28
1.13.4 Fertilitetsbevarende behandling ... 28
1.14 Genetikk ... 29
1.14.1 Diagnostisk gentest ... 30
1.14.2 Kontrollopplegg ved påvist mutasjon ... 30
1.14.3 Risikoreduserende tiltak ... 30
1.14.4 Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer ... 31
1.15 Sjeldne svulster ... 31
1.15.1 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 31
2 ENDOMETRIEHYPERPLASI ... 32
2.1 Bakgrunn ... 33
2.2 Definisjon ... 33
2.2.1 WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering ... 33
2.2.2 D-score-metoden ... 33
2.3 Endometriepolypper ... 34
2.4 Forekomst ... 34
2.5 Risikofaktorer ... 35
2.6 Diagnostikk ... 35
2.6.1 Undersøkelser ... 35
2.7 Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse ... 35
2.8 Tiltak/behandling ... 36
2.8.1 Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling ... 36
2.8.1.1 Konservativ behandling med progestin ... 36
2.8.2 Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling ... 36
2.8.2.1 Kirurgisk behandling ... 37
2.9 Forløp og prognose ... 37
2.9.1 Oppfølging ... 37
2.10 Komplikasjoner ... 38
2.10.1 Bivirkning av progestinhormoner ... 38
2.11 Råd til primærlegen ... 38
2.12 Pasientinformasjon ... 38
3 EGGSTOKK-, EGGLEDER- OG BUKHINNEKREFT (OC) ... 39
Epitelial ovarial-, tube- og peritonealcancer ... 39
3.1 Histopatologi ... 40
3.1.1 Maligne epiteliale svulster ... 40
3.1.2 Maligne blandete mesenkymale og epiteliale svulster ... 41
3.2 Forekomst ... 41
3.2.1 Etiologi ... 41
3.3 Risikofaktorer ... 41
3.3.1 Økt risiko ... 41
3.3.2 Redusert risiko ... 42
3.4 Screening ... 42
3.5 Prognose ... 42
3.6 Symptomer ... 42
3.7 Diagnostikk ... 43
3.7.1 Forslag henvisningsmal ... 43
3.8 Utredning ... 44
3.8.1 Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner ... 45
3.8.2 Differensialdiagnoser ... 45
3.8.3 Spredningsmønster ... 45
3.9 Stadieinndeling ... 46
3.10 Behandling... 46
3.10.1 Kirurgi... 47
3.10.2 Anbefalt kirurgisk prosedyre ... 47
3.10.2.1 Primær kirurgi ... 47
3.10.3 Forsinket primærkirurgi ... 50
3.10.4 Recidiv kirurgi ... 50
3.11 Medikamentell behandling ... 50
3.11.1 Primærbehandling/1. linjebehandling ... 51
3.11.2 Neoadjuvant behandling ... 53
3.11.3 Type medikamentell behandling ... 53
3.12 Recidivbehandling ... 55
3.12.1 Definisjoner... 55
3.12.2 Platinum sensitiv sykdom ... 55
3.12.2.1 Kirurgi ... 55
3.12.2.2 Medikamentell behandling ... 56
3.12.2.3 Vedlikeholdsbehandling ... 56
3.12.3 Platinum resistent sykdom ... 56
3.13 Oppfølging og kontroller ... 57
3.13.1 Formål med oppfølgning ... 57
3.13.2 Hormonsubstitusjon ... 58
3.14 Genetikk ... 58
3.14.1 Livstidsrisiko ... 58
3.14.1.1 Hereditær brystkreft (BC)- ovarialcancer (OC) (HBOC)... 58
3.14.1.2 Lynch syndrome (før Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer HNPCC)... 59
3.14.1.3 Annen arvelig årsak til ovarialcancer ... 59
3.14.2 Diagnostisk gentest (BRCA1, BRCA2) ... 59
3.14.3 Genetisk utredning og veiledning ved genetiker ... 60
3.14.4 Oppfølging ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon ... 60
3.14.4.1 Bryster ... 60
3.14.4.2 Ovarier/salpinges/peritoneum ... 60
3.14.4.3 Gynekologisk oppfølging /kontroller før operasjon ... 61
3.14.5 Risikoreduserende tiltak ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon ... 61
3.14.5.1 Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSO) ... 61
3.14.5.2 Risikoreduserende salpingektomi ... 62
3.14.5.3 P-piller ... 62
3.14.5.4 Annet ... 62
3.14.6 Hormon erstatning (HRT) etter RR-BSO ... 62
3.14.7 Onkologisk behandling av arvelig ovarialcancer ... 63
4 SJELDEN (IKKE EPITELIAL) OVARIALCANCER ... 64
Germinalcelle- og stromale svulster ... 64
4.1 Innledning ... 65
4.1.1 Definisjon ... 65
4.1.2 Histopatologi ... 65
4.1.3 Forekomst og overlevelse ... 65
4.1.4 Germinalcelletumorer ... 66
4.1.5 Stromacelletumores ... 67
4.1.6 Etiologi (epidemiologi) ... 67
4.1.7 Risikofaktorer ... 67
4.2 Diagnostikk ... 67
4.2.1 Symptomer ... 67
4.2.2 Preoperative undersøkelser ... 67
4.2.3 Differensialdiagnoser ... 68
4.3 Behandling... 68
4.3.1 Kirurgi ved germinalcelletumorer ... 68
4.3.2 Kirurgi ved stromacelletumorer ... 68
4.3.3 Kjemoterapi ... 69
4.3.4 Germinalcelletumor stadium I ... 69
4.3.5 Germinalcelletumor stadium II–IV ... 69
4.3.6 Residiv av germinalcelletumorer ... 69
4.3.7 Stromacelletumorer... 70
4.3.8 Residiv av stromacelletumorer ... 70
4.3.9 Komplikasjoner ... 70
4.4 Oppfølging og kontroller ... 70
4.5 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 70
5 BORDERLINE OVARIALTUMOR (BOT) ... 71
5.1 Definisjon ... 72
5.2 Histopatologi ... 72
5.3 Anbefalt klassifikasjon ... 72
5.4 Forekomst (alle referanser er i forhold til gammel BOT klassifikasjon <2014) ... 72
5.5 Etiologi... 73
5.6 Risikofaktorer ... 73
5.6.1 Screening ... 73
5.7 Forløp ... 74
5.8 Prognose ... 74
5.9 Diagnostikk ... 74
5.9.1 Symptomer ... 74
5.9.2 Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner ... 74
5.9.3 Differensialdiagnoser ... 74
5.10 Stadieinndeling FIGO 2014 ... 74
5.11 Behandling... 75
5.11.1 Kirurgi... 75
5.11.2 Kjemoterapi ... 75
5.11.3 Restaging ... 75
5.11.4 Fertilitetsbevarende behandling ... 76
5.11.5 Tilbakefall ... 76
5.11.6 Behandling av tilbakefall ... 77
5.11.7 Oppfølging og kontroll ... 77
5.12 Genetikk ... 77
6 LIVMORHALSKREFT (CERVIXCANCER) ... 78
6.1 Epidemiologi ... 79
6.2 Definisjon ... 79
6.3 Forekomst ... 79
6.4 Etiologi og genetikk ... 80
6.5 Histologi ... 80
6.6 Risikofaktorer ... 80
6.7 Forebygging ... 80
6.8 Screening ... 80
6.9 Pakkeforløp ... 81
6.9.1 Kvalitetsregister/ kreftmelding ... 81
6.10 Diagnostikk og utredning ... 81
6.10.1 Symptomer ... 81
6.10.2 Utredning ... 81
6.10.2.1 Klinisk undersøkelse ... 81
6.10.2.2 Bildediagnostiske undersøkelser ... 81
6.10.2.3 Supplerende undersøkelser ... 82
6.10.2.4 Histologisk undersøkelse ... 82
6.10.3 Differensialdiagnoser ... 84
6.11 Stadieinndeling ... 84
6.11.1 Formål ... 84
6.11.2 FIGO staging og TNM ... 85
6.12 Prognose ... 87
6.13 Multidisiplinære team ... 87
6.14 Behandling i primærsituasjonen ... 87
6.14.1 Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved tidlig stadium ... 87
6.14.2 Kirurgisk behandling av lokalisert sykdom... 87
6.14.3 Vaktpostlymfeknute (Sentinel Node (SN)) ... 89
6.14.4 Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom ... 89
6.14.4.1 Introduksjon ... 89
6.14.4.2 Behandlingstid ... 90
6.14.4.3 Ekstern strålebehandling ... 90
6.14.4.3.1 Forberedelser ... 90
6.14.4.3.2 Inntegning av volumer ... 91
6.14.4.3.3 Fraksjonering ... 94
6.14.4.3.4 Beregningsalgoritmer og energi... 95
6.14.4.3.5 Strålebehandlingsteknikker ... 95
6.14.4.3.6 Normering ... 95
6.14.4.3.7 Toleransedoser ... 96
6.14.4.3.8 Gjennomføring av behandlingen ... 98
6.14.4.4 Brakyterapi ... 98
6.14.4.4.1 Bildeopptak for 3D-planlegging ... 99
6.14.4.4.2 Inntegning av volumer og definering av punkter ... 99
6.14.4.4.3 Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi ... 100
6.14.4.4.4 Fraksjonering ... 100
6.14.4.4.5 Toleransedoser ... 101
6.14.4.5 Konkomitant kjemoterapi ... 101
6.14.5 Postoperativ radiokjemoterapi ... 102
6.14.6 Akutte bivirkninger under stråleterapi ... 103
6.14.7 Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi ... 105
6.14.8 Palliativ behandling i primærsituasjonen ... 106
6.14.8.1 Strålebehandling ... 106
6.14.8.2 Kjemoterapi ... 107
6.14.9 Spesielle grupper ... 107
6.14.9.1 Cervixcancer under graviditet ... 107
6.14.9.2 Neuroendokrine tumores ... 108
6.14.9.3 Stumpcancer ... 109
6.14.10Oppfølging og etterkontroller etter avsluttet kurativt rettet behandling ... 109
6.14.10.1 Innledning ... 109
6.14.10.2 Responsevaluering ... 109
6.14.10.3 Oppfølging etter endelig responsevaluering ... 109
6.14.10.3.1 Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom ... 110
6.14.10.3.2 Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom ... 110
6.14.10.3.3 Utforming av kontrollopplegget etter endelig responsevaluering for pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom ... 110
6.14.10.4 Seneffekter etter sykdom og behandling ... 111
6.14.10.4.1 Seneffekter etter kirurgisk behandling ... 111
6.14.10.4.2 Seneffekter etter radiokjemoterapi ... 111
6.14.10.4.2.1 Tarmfunksjonen ... 112
6.14.10.4.2.2 Blærefunksjonen ... 112
6.14.10.4.2.3 Genitalia og seksualitet ... 113
6.14.10.4.2.4 Muskel/skjelett ... 114
6.14.10.4.2.5 Lymfødem ... 114
6.14.10.4.2.6 Fatigue ... 114
6.14.10.4.2.7 Kjemoterapi indusert nevrotoksisitet ... 114
6.15 Residiv ... 115
6.15.1 Utredning ... 115
6.15.2 Residiv behandling ... 115
6.15.2.1 Bekkenresidiv ... 115
6.15.2.1.1 Isolert, sentralt bekkenresidiv uten affeksjon av bekkenveggen ... 115
6.15.2.1.1.1 Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere
strålebehandlete ... 115
6.15.2.1.1.2 Bekkenresidiv i tidligere strålebehandlet område ... 115
6.15.2.1.2 Residiv som affiserer laterale bekkenvegg ... 115
6.15.2.1.2.1 Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlet ... 115
6.15.2.1.2.2 Bekkenresidiv i tidligere kurativt strålebehandlet område ... 115
6.15.2.2 Residiv utenfor bekkenet ... 116
6.15.2.2.1 Isolerte lymfeknute residiver ... 116
6.15.2.2.2 Andre lokalisasjoner ... 116
6.16 Palliativ behandling ... 116
6.16.1 Kjemoterapi ... 116
6.16.2 Strålebehandling ... 116
6.16.2.1 Re-bestråling ... 116
6.16.2.2 Protoner ... 117
7 PREMALIGNE LIDELSER I CERVIX UTERI ... 118
7.1 Innledning ... 119
7.1.1 Forekomst ... 119
7.1.2 Etiologi og risikofaktorer... 120
7.1.3 Risikofaktorer ... 120
7.1.4 Forløp/prognose ... 120
7.2 Diagnostikk ... 121
7.2.1 Oppfølging av Livmorhalsprøver ... 121
7.2.2 Kolposkopi ... 122
7.2.3 Portiobiopsi ... 123
7.2.4 Cervikal abrasio ... 123
7.2.5 Oppfølging etter portiobiopsier og cervikal abrasio ... 123
7.2.6 Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi ... 124
7.2.7 Indikasjon for HPV-testing ... 124
7.2.8 Adenocarcinoma in situ ... 124
7.2.9 Gravide ... 125
7.2.10 Differentialdiagnoser ... 126
7.3 Behandling... 126
7.3.1 Generelt ... 126
7.3.2 Konisering ... 127
7.3.3 Hysterektomi ... 127
7.3.4 Komplikasjoner etter konisering ... 128
7.4 Oppfølging og kontroller ... 129
7.4.1 Oppfølging etter konisering ... 129
7.4.2 Oppfølging etter hysterektomi ... 130
7.5 HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+ ... 130
7.6 Profylakse ... 131
7.6.1 HPV-vaksinering ... 131
7.6.2 HPV og cervix cancer ... 131
7.7 Pasientinformasjon ... 132
7.8 Forkortelser/ordforklaringer ... 132
8 VULVACANCER ... 134
8.1 Bakgrunn ... 135
8.1.1 Definisjon ... 135
8.1.2 Forekomst ... 135
8.1.3 Prognostiske faktorer ... 135
8.2 Etiologi og risikofaktorer ... 136
8.2.1 Etiologi ... 136
8.2.2 Risikofaktorer ... 136
8.2.3 Spredningsmønster ... 136
8.3 Histologi ... 137
8.4 Diagnostikk ... 138
8.4.1 Symptomer ... 138
8.4.2 Kliniske funn... 138
8.4.3 Utredning ... 138
8.4.3.1 Klinisk undersøkelse ... 138
8.4.3.2 Kolposkopi av vulva ved suspekte lesjoner ... 139
8.4.3.3 Biopsi ... 139
8.4.3.4 Supplerende undersøkelser ... 139
8.4.3.5 Differensialdiagnoser ... 139
8.5 Stadier ... 139
8.6 Behandling... 141
8.6.1 Behandling – vulva ... 141
8.6.1.1 Primærtumor ... 141
8.6.1.2 Inoperable tilfeller ... 141
8.6.1.2.1 Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom ... 141
8.6.1.2.1.1 Behandlingstid ... 142
8.6.1.2.1.2 Forberedelser ... 142
8.6.1.2.1.3 Inntegning av volumer ... 142
8.6.1.2.1.4 Inntegning av risikoorganer ... 143
8.6.1.2.1.5 Fraksjonering... 144
8.6.1.2.1.6 Beregningsalgoritmer og energi ... 145
8.6.1.2.1.7 Strålebehandlingsteknikker ... 145
8.6.1.2.1.8 Normering ... 145
8.6.1.2.1.9 Dosefordeling i CTVn ... 145
8.6.1.2.1.10 Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene ... 145
8.6.1.2.1.11 Toleransedoser for risikoorgan ... 145
8.6.1.2.1.12 Gjennomføring av behandlingen ... 146
8.6.2 Behandling – lymfeknuter... 146
8.6.2.1 Hovedprinsipper ... 146
8.6.2.2 Sentinel node (SN)-vaktpostlymfeknute-teknikk ... 148
8.7 Adjuvant behandling ... 150
8.7.1 Inntegning av volumer ... 151
8.7.2 Fraksjonering ... 152
8.7.3 Beregningsalgoritmer og energi ... 152
8.7.4 Strålebehandlingsteknikker ... 152
8.7.5 Normering ... 152
8.7.6 Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene ... 152
8.7.7 Toleransedoser for risikoorgan ... 152
8.7.8 Gjennomføring av behandlingen ... 153
8.8 Behandling av residiv ... 153
8.8.1 Strålebehandling ved residiv ... 153
8.8.2 Palliativ strålebehandling... 153
8.9 Malignt melanom ... 153
8.10 Sarkom ... 153
8.11 Bartholini karsinom (adenokarsinom) ... 154
8.12 Pagets sykdom ... 154
8.13 Prognose ... 154
8.13.1 5-års totaloverlevelse for plateepitelkarsinom ... 154
8.13.2 5-års overlevelse for ikke-plateepitel vulvacancer ... 154
8.14 Komplikasjoner ... 154
8.15 Psykoseksuelle aspekter ... 155
8.16 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 155
8.17 Oppfølging og kontroller ... 155
9 VULVAR INTRAEPITELIAL NEOPLASI (VIN) ... 156
9.1 Bakgrunn ... 157
9.2 Definisjon ... 157
9.3 Forekomst ... 157
9.4 Prognose ... 158
9.5 Etiologi... 158
9.6 Risikofaktorer ... 158
9.7 Histologi ... 159
9.8 Diagnostikk ... 159
9.8.1 Symptomer ... 159
9.8.2 Kliniske funn... 159
9.8.3 Undersøkelser ... 160
9.8.4 VaIN ... 160
9.8.4.1 Definisjon/histologi ... 160
9.8.4.2 Insidens ... 160
9.8.4.3 Risikofaktorer... 160
9.8.4.4 Symptomer/Undersøkelse ... 161
9.8.4.5 Behandling ... 161
9.8.4.6 Kontroll ... 161
9.9 Differensialdiagnoser ... 161
9.10 Forebygging ... 162
9.11 Behandling... 162
9.12 Komplikasjoner ... 162
9.13 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 162
9.14 Oppfølging og kontroller ... 162
10 TROFOBLASTSYKDOM ... 163
10.1 Innledning/bakgrunn ... 164
10.2 Forekomst ... 165
10.3 Risikofaktorer/årsaker ... 165
10.4 Inndeling ... 165
10.4.1 Blæremola – Trofoblastsykdom med usikkert eller ukjent malignitetspotensiale ... 166
10.4.1.1 Genetikk ... 166
10.4.1.2 Histologi ... 166
10.4.2 Maligne trofoblastsvulster ... 167
10.5 Stadier ... 167
10.5.1 Spredningsmønster ... 168
10.6 Diagnostikk ... 168
10.6.1 Undersøkelser/funn ... 168
10.7 Differensialdiagnoser ... 169
10.8 Behandling... 169
10.8.1 Behandling av mola ... 169
10.8.2 Behandling av persisterende mola, invasiv mola, choriokarsinom ... 169
10.9 Komplikasjoner ... 170
10.10 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 171
10.11 Oppfølging etter behandling ... 171
10.11.1Graviditet etter trofoblastsykdom ... 171
11 PROSESS OG METODE ... 172
11.1 Hva er nasjonale faglige retningslinjer? ... 173
11.2 Kunnskapsbasert prosess ... 174 11.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget i første utgave av handlingsprogrammet (2016) 174
11.4 Bakgrunn og arbeidsprosess ved første utgave av handlingsprogrammet (utgitt 2016) ... 175 11.5 Oppdatering av retningslinjene ... 176 11.6 Arbeidsgruppe og forfattere av kapitlene i andre utgave av handlingsprogrammet –
juni 2020 ... 177 11.8 Arbeidsgruppe og forfattere av kapitlene i tredje utgave av handlingsprogrammet –
juni 2021 ... 180 REFERANSER ... 183
Forord
Nasjonale handlingsprogram med faglige retningslinjer for kreft skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er leger og legespesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi, patologi og fastleger. De vil også være av interesse for andre faggrupper som er involvert i behandling og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende.
Nasjonale faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap. De nasjonale faglige retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forvarlighet og god kvalitet i tjenesten.
Nasjonale faglige retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale faglige
retningslinjer, vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale faglige retningslinjene, bør en dokumentere dette, og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale faglige retningslinjene kan følges.
Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogram- met. Vi håper handlingsprogrammet vil være et nyttig arbeidsredskap ved behandling av pasienter med gynekologisk kreft. Innholdet i den nasjonale retningslinjen for gynekologisk kreft vil vurderes årlig, og om nødvendig oppdateres.
I dette handlingsprogrammet er alle kapitler unntatt kapittel 5 (BOT) og 10 (Trofoblastsykdom) oppdatert. Handlingsprogrammet er publisert den 28.6.2021.
Bjørn Guldvog helsedirektør
Forløpstider for
gynekologisk kreft
Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for livmorkreft (1), Pakkeforløp for eggstokkreft (2) og Pakkeforløp for livmorhalskreft (3) innført i helsetjenesten. Disse tre pakkeforløpene kom i reviderte utgaver i juni 2015 og ble implementert fra 1. september 2015. Den 1. september 2016 kom alle pakkeforløpene i reviderte, oppdaterte utgaver.
Om Pakkeforløp for kreft
Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika- sjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider.
Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.
Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning,
diagnostikk, behandling og rehabilitering.
Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.
De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pas- ientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven (4) § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester (5). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.
Forløpstider for livmorkreft, eggstokkreft og livmorhalskreft
I Pakkeforløp for livmorkreft (1), Pakkeforløp for eggstokkreft (2) og Pakkeforløp for livmorhalskreft (3) er det følgende forløpstider:
Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling
6 kalenderdager Fra første fremmøte i utredende avdeling til
avsluttet utredning (beslutning tas)
16 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Kirurgisk behandling 14 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Medikamentell behandling 8 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Strålebehandling 14 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling 36 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Medikamentell behandling 30 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Strålebehandling 36 kalenderdager
Pakkeforløp for livmorkreft, Pakkeforløp for eggstokkreft og Pakkeforløp for livmorhalskreft finnes på Helsedirektoratets nettsider Se www.helsedirektoratet.no
Det er egne Diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no
Det er også pasientinformasjonsskriv om Pakkeforløp for kreft, som finnes på www.helsedirektoratet.no
1 Livmorkreft
(endometriecancer)
1.1 Innledning
ICD-10
C54 Ondartet svulst i livmorlegeme C54.0 Nedre uterinsegment (isthmus uteri) C54.1 Livmorslimhinne (endometrium) C54.2 Muskulatur i livmorvegg (myometrium) C54.3 Fundus uteri
C54.8 Overlappende svulst i livmorlegeme C54.9 Livmorlegeme (corpus uteri) uspesifisert C55 Ondartet svulst i livmor, uspesifisert del
1.2 Definisjon
Cancer utgående fra livmorslimhinnen
1.3 Forekomst og prognose
Livmorkreft, også kalt endometriecancer (EC), er den vanligste gynekologiske kreftsykdommen i den vestlige verden. Det er den 5. hyppigste kreftformen hos kvinner i Norge (etter bryst-, colon-, lunge- og hudkreft). Insidens: 27,7 nye tilfeller per 100.000 kvinner per år i Norge (6).
Årlig diagnostiseres 762 (2014–2018) nye tilfeller i Norge. Sykdommen rammer i hovedsak eldre kvinner, men forekommer i økende grad også hos premenopausale. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 65 år. Mortaliteten er lav.
EC er tradisjonelt delt inn i to typer:
Type I: Endometroid
Type II: Ikke-endometroid (serøs og klarcellet).
Type I utgjør 80–90 % av alle EC mens type II utgjør 10–20 % av tilfellene, med følgende fordeling: Endometroid: 70–80 %, Serøs: 5–10 %, Klarcellet: 3 %. Ca 80 % av type I diagnostiseres ved stadium I, for klarcellede EC er dette 50 %, og for serøse EC 37 %.
Prognose
Relativ 5-års overlevelse for hele gruppen er 84,4 % og 10-års overlevelse på 83,1 % (2014–
2018) (6). Ved antatt lokalisert sykdom er relativ 5-års overlevelse 96.3 %, og ved fjernmetastaser 39.3 % (2014–2018) (6).
Kjente prognostiske faktorer (7):
• Alder, paritet (8).
• FIGO stadium, tumorstørrelse (9)
• Histologisk type og grad, karinfiltrasjon (10;11)
• Hormonreseptorkonsentrasjon (12;13)
• Proliferativ aktivitet i tumor (Ki-67), patologisk uttrykking av tumorsuppressorgenet p 53 (11) (IIb)
• De siste årene har flere studier beskrevet 4 distinkte molekylære sub-grupper av EC, med ulik risikoprofil for tilbakefall og progresjonsfri overlevelse. Enn så lenge finnes ingen resultater fra prospektive studier hvor disse molekulære risikogruppene er lagt til grunn for behandling (14).
1.3.1 Etiologi (epidemiologi)
Ca. 5 % av tilfeller av EC er arvelig betinget, de fleste av disse er assosiert med Lynch syndrom.
De resterende tilfellene av EC er sporadiske.
Sporadisk form: Ukjent etiologi, se risikofaktorer.
Arvelig form: Nedarvet mutasjon i DNA reparasjonsgener (Lynch syndrom/HNPCC) (hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2) (15) (B)
1.3.2 Risikofaktorer
• Langvarig, økt (endogent/eksogent), ensidig østrogenstimulering (16-18)
• Høy alder
• Lav paritet (19)
• Overvekt (20)
• Diabetes mellitus (21)
• Polycystisk ovariesyndrom (22)
• Østrogenproduserende svulster (23)
• Antiøstrogen-behandling hos postmenopausale (Tamoxifen) (24)
1.4 Tidlig diagnostikk/screening
Endometriecancer gir ofte symptomer i form av vaginal blødning, og oppdages vanligvis i et tidlig stadium hvor det er stor sannsynlighet for helbredelse. Det er ikke dokumentert gevinst av masseundersøkelse for endometriecancer (25-27).
1.4.1 Kvinner som tar tamoxifen
Den amerikanske gynekologiforening oppdaterte i 2014 sine retningslinjer vedrørende gynekologisk oppfølgning ved tamoxifenbruk (24). Norsk Bryst Kreft Gruppe (NBCG) og Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi (NFGO) har gjennomgått anbefalingene og støtter disse.
Anbefalingen har grunnlag i at det ikke er påvist økt risiko for endometriecancer ved bruk av Tamoxifen hos premenopausale, kun postmenopausale. Hos pasienter uten symptomer er det ikke funnet nytteverdi av screening for endometriecancer med gynekologisk undersøkelse, inkludert transvaginal ultralydundersøkelse (24).
Klinikere bør informere postmenopausale kvinner som tar tamoxifen om økt risiko for endometrieproliferasjon, endometriehyperplasi, polypp og livmorkreft. Rutinemessig gynekologisk undersøkelse med ultralyd er ikke nødvendig hos kvinner uten gynekologiske symptomer. Ved unormal vaginalblødning, blodig utflod, mellomblødninger eller lignende bør pasienten henvises til gynekolog.
1.5 Diagnostikk og utredning
1.5.1 Symptomer
• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter
1.5.2 Utredning
Symptomatiske kvinner bør henvises til og utredes hos gynekolog med gynekologisk
undersøkelse, transvaginal ultralyd og endometriebiopsi til histologisk vurdering. Ved påvist cancer utløses pakkeforløp endometriecancer. Hensikten med videre preoperativ utredning er å undersøke om det er tegn til ekstrauterin spredning samt klassifisere pasienter i antatt stadium I i henhold til risiko-grupper mtp risiko for glandelmetastaser.
Alle kvinner med EC bør screenes for Lynch Syndrom. Pasienter hvor patogen MMR variant er detektert, henvises til genetisk veiledning og ytterligere testing, se egent avsnitt om Lynch syndrom.
1.5.2.1 Klinisk undersøkelse
• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse
1.6 Bildediagnostikk
• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken kan tas i tilfeller hvor transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges.
(28).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom. (28).
PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter, hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (29;30).
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder.
1.6.1 Utredningen skal kartlegge
• Sykdommens utbredelse:
– infiltrasjonsdybde i myometriet – infiltrasjon i andre naboorganer – metastaser
• Histologisk subtype og differensieringsgrad (31).
• Det er viktig at utredningen er tilstrekkelig til å identifisere pasienter i henhold til preoperative risikogrupper.
Pasienter med antatt stadium I som tilhører høy- og mellomrisikogrupper, dvs stadium IA, G3, st. IB, G2/G3, og st IA og IB klarcellet, serøs papilær, carcinosarcom og udifferensiert karsinom skal alltid henvises til avdelinger for gynekologisk kreft, samt pasienter med mistanke om ekstrauterin sykdom (stadium >I).
I helseregioner hvor vaktpostlymfeknute teknikk er implementert gjelder egne henvisningskriterer for alle risikogrupper (se pkt. 1.10).
1.6.2 Differensialdiagnoser
• Inflammatoriske forandringer i endometriet
• Endometriehyperplasi
• Primær ovarialcancer, tubecancer eller andre organer med spredning til endometriet
• Primær cancer i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet
1.7 Stadieinndeling
Stadium er basert på patologisk anatomisk undersøkelse av operasjonspreparat,
bildediagnostikk og funn ved operasjon (revidert av FIGO; the International Federation of Gynecology and Obstetrics i 2009 (32).
FIGO stadium, 2009
Stadium settes etter bildediagnostikk, funn ved operasjon og patologisk undersøkelse, og er i henhold FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics).
Stadium I
Tumor begrenset til corpus uteri
Stadium 1A: Tumor infiltrasjon <50 % av myometriet.
Stadium 1B: Tumor infiltrasjon ≥50 % av myometriet Stadium II
Tumor infiltrasjon i cervixstroma, men ikke utenfor livmor.
(Infiltrasjon av kun slimhinnen i cervicalkanalen inkluderes i stadium 1A) Stadium III
Lokal og/eller regional spredning av tumor
Stadium IIIA: Infiltrasjon i uterus serosa og/eller adnex Stadium IIIB: Infiltrasjon i vagina og/eller parametriet
Stadium IIIC: Metastase til retroperitoneale lymfeknuter i bekkenet (IIIC1) og eller paraaortalt (IIIC2).
Stadium IV
Tumor infiltrerer blære og eller tarmslimhinner og eller fjernmetastaser Stadium IVA: Infiltrasjon i blære eller tarmslimhinner
Stadium IVB: Fjernmetastaser inkludert intraabdominale metastaser og/eller metastaser til inguinale lymfeknuter
1.8 Behandling
1.8.1 Primærbehandling
Primærbehandling av endometriecancer er tilpasset stadium og risiko for tilbakefall.
Inklusjon i studier skal alltid tilstrebes der det er mulig.
1.8.2 Antatt stadium I/II
• Man anbefaler minimal invasiv kirurgi hos pasienter med endometriecancer (33-35).
• Total laparoskopisk hysterektomi (TLH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO) for lavrisiko- pasienter, evt med vaktpostlymfeknute.
• TLH, BSO og glandelevaluering for mellom- og høyrisiko-pasienter.
– Vaktpostlymfeknute-teknikk (SLN) sidestilles med lymfeglandeltoilette (se pkt. 1.10).
• Vaginal hysterektomi med BSO kan vurderes hos pasienter hvor anbefalt prosedyre (over) ikke kan gjennomføres pga komorbiditet, og hos selekterte pasienter med lavrisiko endometriecancer.
• Man kan vurdere å la ovariene stå igjen hos pasienter < 45 år med grad 1 endometroid adenocarcinom stadium 1A uten opplagt ovarial eller ekstrauterin sykdom. Tubene bør fjernes.
• Man anbefaler ikke å la ovariene stå igjen hos pasienter med familiehistorie som gir økt risiko for ovarial cancer (BRCA mutasjon, Lynch syndrom etc.).
• Omentreseksjon anbefales ved høyrisiko EC dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner.
• Prøve til cytologi av bukskyllevæske kan tas ved operasjonens start.
• Hos kvinner som ikke vil tåle adjuvant behandling, slik at staging ikke anses som relevant, eller hvor det kirurgiske inngrepet skal være så skånsomt som mulig, kan individuell vurdering mtp å avstå fra fjerning av lymfeknuter og omentektomi gjøres. Disse pasientene kan, etter å ha vært diskutert ved regionalt MDT møte, eventuelt opereres ved lokalsykehus med total laparoskopisk hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi.
• Hos kvinner som ikke antas å tåle kirurgi, kan strålebehandling eller hormonbehandling vurderes.
• For fertilitetsbevarende behandling, se kapittel 9.
1.8.3 Antatt stadium III/IV
Pasienter vurdert operable:
• Cytoreduktiv kirurgi med mål å fjerne all synlig sykdom, inkludert forstørrede glandler, dersom null restsykdom kan oppnås.
Pasienter vurdert inoperable primært:
Hos denne pasientgruppen kan man, etter diskusjon på tumormøte og med pasienten, tilby neoadjuvant kjemoterapi (i hovedsak i form av 3 kurer Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175 mg/m2) med påfølgende vurdering med billeddiagnostikk og diskusjon på tumormøte etter 3 kurer mtp forsinket primærkirurgi.
I enkelte tilfeller kan palliativ kirurgi utføres for å redusere plager og symptomer.
1.8.4 Restaging
Restaging gjøres kun hos pasienter hvor det vil ha betydning mtp beslutning vedrørende administrasjon av adjuvant behandling, eller inklusjon i studier. Det skal foreligge CT
thorax/abdomen/bekken. Restaging i form av glandeltoilette (og omentektomi på indikasjon) med minimalinvasiv kirurgi anbefales.
1.8.5 Adjuvant behandling
Risikogrupper som veiledning for adjuvant behandling Risikogruppe
Lav risiko • Stadium 1, endometrioid, grad 1–2, <50 % myometrieinfiltrasjon Intermediær risiko • Stadium 1, endomerioid, grad 1–2
>=50 % myometrieinfiltrasjon
• Stadium 1 endometrioid, grad 3
<50 % myometrieinfiltrasjon Høy risiko • Stadium 1, endometrioid, grad 3,
>50 % myometrieinfiltrasjon
• Stadium 1, serøs, klarcellet, carcinosarcom, udifferensiert og dedifferensiert
• Stadium > 1
•
•
•
Adjuvant behandling gis til pasienter i høyrisiko-gruppen samt pasienter med >st I. Adjuvant behandling vil vanligvis være Carboplatin (AUC 5) og Paclitaxel 175 mg/m2. Dette gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer. Adjuvant kjemoterapi er aktuell for høyrisikopasienter med følgende histologi: Endometrioid adenocarcinom st 1B, grad 3, serøs, klarcellet og karsinosarkomer (36) samt pasienter med ekstrauterin spredning (37).
Adjuvant strålebehandling brukes i andre land for å motvirke bekkenresidiv, men effekten på overlevelse for stadium I er ikke dokumentert (38-40). Det er signifikant toksisitet forbundet med strålebehandling. Vi anbefaler derfor ikke adjuvant strålebehandling som rutine.
Hos kvinner med stadium II, og knapp margin, kan adjuvant strålebehandling vurderes (41).
Individuelle vurderinger gjøres hos pasienter hvor adjuvant kjemoterapi ikke kan
administreres, eller hvor det er behov for kombinasjonsbehandling (se adjuvant kjemoterapi).
Adjuvant behandling med progestagener har ikke dokumentert effekt (42;43).
Som nevnt i pkt. 1.8.3, kan neoadjuvant kjemoterapi (NACT) etterfulgt av kirurgi eller
supplerende stråleterapi vurderes i hvert enkelt tilfelle hvor pasienten ikke er vurdert operabel primært. Påfølgende kirurgi, stråleterapi eller videre kjemoterapi avhenger av respons på NACT og på sykdomsbildet. Individuelle vurderinger gjøres.
Palliativ strålebehandling er aktuelt ved blødning hos pasienter som ikke er kandidater for kirurgi.
Ved hormonreseptorpositive tumorer kan hormonbehandling være aktuelt hos denne pasientgruppen.
1.9 Komplikasjoner
Peroperative
• Blødning: Skade på store kar (spesielt ved lymfeknutefjerning); diffus blødning (38) (A)
• Blære-/tarm-skade
• Allergisk reaksjon på tracer (brukt ved SLN)
• Anestesikomplikasjoner Postoperative
• Hematom
• Infeksjon, overfladisk og dyp (antibiotikaprofylakse gis peroperativt)
• Tromboemboliske. Alle skal ha tromboseprofylakse
• Blæreparese, spesielt ved utvidet hysterektomi (nerveskade)
• Lymfødem etter lymfeknutetoilette i 5–40 %
• Lymfecyster på bekkenveggen
• Brokk
• Vaginaltopp dehiscence
• Fisteldannelse
1.10 Vaktpostlymfeknuteteknikk
Fjerning av lymfeknuter for stadieinndeling vurderes tradisjonelt i henhold til risikogrupper (44;45). (se også pkt. 1.6.1). Lymfadenektomi har ikke vist økt overlevelse (46;47).
Vaktpostlymfeknuteteknikk (Sentinel node, SLN) har vist høy sensitivitet og spesifisitet mtp å detektere lymfeknutemetastaser hos kvinner med endometriecancer for alle risikogrupper (48- 51), og er sidestilt med lymfadenektomi mtp staging. Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) i bekkenet og paraaortalt skal foretas (52).
I helseregioner hvor SLN teknikk er innført skal pasienter henvises til sykehus med regionalt ansvar for behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale retningslinjer tilsier annen pasientflyt.
SLN prosedyre
Ved SLN prosedyre må en etablert SLN algoritme følges (53). Indocyaneen green (ICG) er gullstandard for SLN ved minimal invasiv kirurgi.
ICG 1.25 mg/ml, dvs 25 mg ICG pulver fortynnes i 20 ml sterilt vann. Fire ml ICG-blanding injiseres i cervix; 0.5–1 ml dypt i stroma og 0.5–1 ml submucosalt kl 3 og 9 før applikasjon av vaginal-rør. Sakte injeksjon.
Hos pasienter hvor SLN og patologisk ultrastaging er gjennomført regnes følgende som positive lymfeknuter (st IIIC):
• Makrometastaser (>2.0 mm) og micrometastaser (<0.2 mm – 2.0 mm).
• Isolerte tumor celler (ITCs) regnes ikke som metastatisk sykdom da det ikke er konsensus internasjonalt mtp behov/indikasjon for adjuvant behandling (54-56).
1.11 Pasientinformasjon
1.11.1 Preoperativ informasjon bør omfatte
• Funn som er gjort (ved vevsprøver og andre preoperative undersøkelser)
• Plan for videre behandling; planlagt inngrep (operasjonssnitt) med presisering av hvilke organer som skal fjernes (livmor, eggledere, eggstokker, eventuelt oment, lymfeknuter), muligheten for utvidelse av inngrepet utover det planlagte dersom sykdomsutbredelsen tilsier dette (f.eks. konvertering til laparotomi, tarmoperasjon, utlagt tarm)
• Komplikasjoner til inngrepet (se pkt. 1.9)
• Man bør også opplyse om forhold knyttet til den postoperative fasen, som behov for innlagt blærekateter, intravenøs væsketilførsel, samt antatt liggetid i avdelingen og behov for sykemelding.
1.11.2 Postoperativ informasjon bør omfatte
• Forløp av og funn gjort ved primæroperasjonen
• Plan for videre behandling dersom dette er aktuelt, samt planlagt oppfølging når histologisk svar foreligger
• Fordeler og ulemper og dokumentasjonsgrunnlaget for ev. tilleggsbehandling bør særlig diskuteres med pasienter der det kan være tvil om indikasjonen
• Aktuelle studier for inklusjon av pasienten
• Forholdsregler vedrørende karbad, samleie og fysisk aktivitet. Forholdsregler for å fore- bygge utvikling av lymfødem dersom pasienten har fått utført lymfadenektomi, samt informasjon om nytte av fysioterapi/lymfødembehandling ved lymfødem.
1.11.3 Organisering av behandling
Høy- og mellomrisikopasienter i antatt FIGO stadium I og alle pasienter med FIGO stadium >I skal henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft. I regioner som tilbyr vaktpostlymfeknuteteknikk skal alle risikogrupper henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale
retningslinjer tilsier annen pasientflyt (1).
1.12 Oppfølging og kontroller etter primærbehandling
1.12.1 Kontroller og prøvetaking
Gevinsten av skjematiske rutinekontroller etter behandling for endometriecancer er dårlig dokumentert (57). Det er vist at rutinekontroller i liten grad fanger opp asymptomatiske residiv (58) (C). Det er liten evidens for verdien av dagens oppfølgningsrutiner, og det pågår for tiden en studie ved 10 norske sykehus som skal se nærmere på dette (59).
Det anbefales individuelt tilpasset oppfølging der hensynet til pasientens livskvalitet vektlegges (60) (C), særlig der residiv ikke kan ha et kurativt siktemål.
Kvinnene bør, uavhengig av kontrollopplegg, informeres om å ta kontakt med lege ved blødning i intervallene mellom kontrollene.
Rutinekontroller kan i samråd med pasienten gjennomføres hos fastlege, gynekolog eller spesialavdeling.
Grupper som utfra tidligere behandling, alder og allmenntilstand potensielt kan tilbys kurativ behandling ved et lokalt residiv, bør kontrolleres av gynekolog.
Veiledende kontrollintervall inntil nye retningslinjer foreligger:
1. og 2. år: 3–4 kontroller årlig 3. til 5. år: hver 6 mnd
Kontrollen består av klinisk undersøkelse, inkludert gynekologisk undersøkelse med UL. Klinisk undersøkelse kan suppleres med CT og MR bekken på indikasjon.
Ved mistanke om residiv tas biopsi.
1.12.2 Postoperativ hormonsubstitusjon
Peroral hormonsubstitusjon er omdiskutert, men med lite dokumentasjonsgrunnlag.
Det er ikke vist at risikoen for residiv eller total overlevelse påvirkes av hormonsubstitusjon etter behandling for endometriecancer (61;62).
For kvinner radikalt behandlet for endometriecancer Stadium I med klimakterielle plager bør hormonsubstitusjon vurderes.
Det er ikke dokumentert at man bør vente et visst tidsrom etter avsluttet behandling før hormoner gis.
Det er ikke vist at bruk av kombinasjonen østrogen-gestagen har noen fordeler sammenliknet med bruk av bare østrogen.
Det er mindre motforestillinger mot lokal behandling med østriol, da det gjennom godt østrogeniserte slimhinner er minimal absorbsjon av medikamentet (63)
1.13 Behandling av tilbakefall (residivbehandling)
Før oppstart av behandling skal residiv verifiseres histologisk med biopsi.
Det skal klargjøres om behandlingen har kurativ, livsforlengende eller palliativ intensjon (64).
Inklusjon i studier skal alltid etterstrebes hvis mulig.
1.13.1 Kirurgi
Kirurgi vurderes for selekterte pasienter.
Bekkeneksenterasjon kan være aktuelt ved isolert lokalt, sentralt residiv i tidligere strålebehandlet område dersom fri margin kan oppnås.
Kirurgi vurderes ved solitær hjerne-, lunge-, og levermetastase, eller ved residiv i lymfeknuter.
Aktuell palliativ kirurgi:
• Avlastende stomi fra urinveier / tarmsystemet
• Ved truende fraktur
1.13.2 Strålebehandling
Strålebehandling med kurativ intensjon er indisert hos pasienter som har et isolert vaginalt residiv etter kirurgi. Strålebehandling er også indisert for palliasjon av symptomer relatert til lokale residiv og systemisk sykdom.
1.13.3 Medikamentell behandling
1.13.3.1 Hormonbehandling
Biopsi av residivsvulst bør gjøres da det kan være forskjell i hormonreseptorstatus i primær og residiv svulst. Grad 1 eller 2 endometroide svulster har størst sannsynlighet for å være
reseptor positive, og har følgelig størst sannsynlighet for behandlingsrespons. Behandlingen kan pågå til progresjon. Det er få bivirkninger (65).
Man kan oppnå ca samme responsrate med endokrin behandling som med kjemoterapi ved ER/PR positivitet.
• Megace: Eneste gestagen på markedet i Norge godkjent for cancerbehandling (Megace, Megestrolacetat, 160 mg x1).
• Provera, Medroxyprogesteron, 200 mg x1.
Aromatasehemmer
• Femar, Letrozole, 2.5 mg x1
• Aromasin, Eksemestan, 25 mg x1
1.13.3.2 Kjemoterapi
Gevinst av behandling med kjemoterapi utover førstelinje er usikker (66). For andrelinje behandling kjemoterapi foreligger ingen etablert klinisk standard for behandling. Ved residiv er platinumbaserte regimer, antracykliner og taxaner mest vanlig brukt alene eller i
kombinasjoner (67). Tumorrespons er godt dokumentert og gir lengre tid til progresjon, men det er usikker effekt på overlevelse. Studiene viser betydelig toksisitet. Hensynet til pasientens allmenntilstand og livskvalitet må derfor veie tungt (68).
Kombinasjonsbehandling:
Carboplatin + Paclitaxel x 6 er førstevalg.
Doxorubicin + Cisplatin har vist høyere responsrate og PFS enn Doxorubicin singel (69), således kan Doxorubicin + Cisplatin eller Carboplatin gis til pasienter som vil tåle dublett-behandling, hvor Taxol er kontraindisert.
Enkeltstoffer:
Enkeltstoff har responsrate på 15–40 %.
Enkeltstoff gis til pasienter med recidiv som oppstår <6 mnd etter avsluttet primærbehandling, eller som ikke tåler kombinasjonsbehandling. De mest brukte stoffene er:
Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin 1.13.3.3 Persontilpasset behandling
I Norge i dag er det ikke tilbud om persontilpasset behandling av kvinner med endometriecancer.
Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Carboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (70).
Keynote 158-studien viste lovende responsrate og sykdomskontroll ved behandling med Pembrolizumab hos kvinner med MSI-H tumores og tilbakefall etter tidligere behandling av EC (71).
Kombinasjon av Lenvatinib (tyrosinkinasehemmer) og Pembrolizumab (PD-1 hemmer) har vist klinisk signifikant responsrate hos kvinner med tilbakefall av corpuscancer uavhengig av MSI- status (72).
Dostarlimab (PD-1 hemmer) har i en fase 1 studie vist responsrate hos 42 % av kvinner med avansert corpuscancer (stadium III, IV) eller tilbakefall, med deficient mismatch mutation repair mechanism (dMMR) (73).
ENGOT-EN3/NSGO-PALEO, en fase-II-studie, viste at Palbociclib (CDK4/6 hemmer) i tillegg til Letrozol gav økt PFS og sykdomskontroll enn Letrozol pluss placebo, hos kvinner med østrogenreseptor-positiv, residiverende eller avansert (stadium IV) EC (74).
Kvinner kan henvises til ekspertpanelet for vurdering av ovennevnte behandling.
1.13.3.4 Organisering av behandling
Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.
1.13.4 Fertilitetsbevarende behandling
Endometriecancer hos fertile kvinner er sjeldent. Bare 4 % av pasienter med endometriecancer er under 40 år (75). Yngre og premenopausale kvinner med endometriecancer har en bedre prognose enn eldre fordi de oftere blir diagnostisert med tidlig stadium og lavgradig sykdom (75).
Konservativ behandling av endometriecancer er basert på medisinsk behandling med progesteron. Det aller viktigste for å kunne vurdere konservativ behandling ved endometrie- cancer er klinisk og patologisk tumorkarakterstikk samt velge riktig medisinsk behandling.
Indikasjoner for fertilitetsbevarende behandling:
• Endometroid adenokarsinom grad 1. Re-gransket av gynonkologisk patolog.
• Sykdom begrenset til endometriet.
• Ingen infiltrasjon i myometriet på MR
• Ingen tegn til ekstrauterin spredning
• Alder 40 år, relativ indikasjon.
• Sterkt ønske om å bevare fertilitet.
• Ingen kontraindikasjon for medisinsk behandling med progesteron
• Informert samtykke med en forståelse at dette ikke er standard behandling og gir høyere residiv risiko.
• Pasienten skal henvises gyn-onkologisk avdeling.
Det anbefales fraksjonert abrasio fremfor endometriebiopsi for bedre bedømmelse av tumorgrad (76). MR tas for å bedømme infiltrasjon i myometriet samt vurdere adenex og bekkenglandler. Pasienten må akseptere tett oppfølging under behandlingen. Det må informeres om at det anbefales senere hysterektomi etter evt svangerskap eller ved behandlings svikt.
Behandling
• Megestrol acetat (MA) 160–320 mg/dag (77). (Megace).
• Hormonspiral (78).
Behandlingsvarighet: 6 mdr før ny kontroll med fraksjonert abrasio og gynekologisk undersøkelse.
Responsrate ved konservativ behandling av endometriekarsinom er ca 75 % (79;80).
Residivfrekvens er 30–40 % (80).
Standard behandling med hysterektomi bør utføres hos de som ikke responderer på
behandlingen. Kontinuerer ytterligere 6 mdr med progesteron hos de med respons som ønsker å utsette evt graviditet (81).
Selv om progesteron reseptor status kan predikere behandlingsrespons, er det ikke nødvendig med rutine progesteron status da 50 % av progesteron negative pasienter også responderer på progesteron behandling (82).
Graviditet er assosiert med redusert risiko for endometriecancerresidiv. Ved behandlings- respons etter 6 mdr behandling med progesteron anbefales å forsøke å bli gravid raskt evt.
henvise til infertilitetsbehandling.
Det anbefales hysterektomi og BSOE etter graviditet. Å evt beholde eggstokker kan vurderes i hvert enkelt tilfelle, avhengig av pasientens alder og genetiske risikofaktorer.
1.14 Genetikk
Arvelig endometriecancer er en del av Lynch syndrom (LS). Syndromet gir nedarvet økt risiko for hovedsaklig colorectal- og endometriecancer, men også for prostatacancer, ovarialcancer, cancer i øvre urinveier og øvrige gastrointestinaltractus.
LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som er forårsaket av germline mutasjon i ett av flere DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) og EPCAM (83-85).
Livstidsrisiko: for EC varierer fra 43–57 %., og risiko varierer mellom de ulike gener (86).
Gjennomsnittsalder: 46–54 år (86-88), gjennomsnittlig debut alder er 50 år.
Kvinner med LS har 40–60 % sjanse for å debutere med EC som første kliniske manifestasjon.
Ved å tilby rutinemessig analyse av svulstvev fra endometriecancere, vil dette øke deteksjon av LS, noe som er hensiktsmessig for å fremme tidlig deteksjon, screening og forebygging av andre LS-assosierte kreftformer. Kontrollopplegg vil ta sikte på å enten hindre kolorectalcancer (CRC) eller oppdage det tidlig. Dødeligheten av CRC er høyere enn ved EC (89-91).
Tumor screening anbefales av alle EC for å identifisere pasienter med LS (92;93). Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse er nyttig, for enkelte bærere har en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (94;95).
1.14.1 Diagnostisk gentest
Alle med EC kan tilbys diagnostisk gentest av DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 og EPCAM) i forbindelse med behandling. Omlag 25 % av LS mutasjonsbærere debuterte med EC i alderen> 60 år, og ved aldersgrense for genetisk testing på 50 år vil bare 25–40 % av tilfellene bli fanget opp (96). Kriterier for genetisk utredning ved EC i familien
• 1 familiemedlem med EC eller CRC ≤ 50 år
• 2 familiemedlemmer med EC uansett alder
• 1 kvinne med både EC og CRC uansett alder
• 1 kvinne med EC som har minst 1 førstegradsslektning (foreldre, søsken eller barn) med CRC
• Påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) eller unormal immunhistokjemi (IHC) etter undersøkelse av svulstvev
– IH/MSI bør utføres rutinemessig i forbindelse med behandling av alle EC uavhengig av alder og histologisk subtype. Pasienten informeres av behandlende lege om at analysen kan avdekke arvelig årsak.
– Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse kan vise seg nyttig, da noen bærere kan ha en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (97).
– Ved påvist MSI skal BRAF V600E og/eller MLH1 promoter hypermetylering være utelukket
• I tilfeller der affisert slektning ikke er tilgjengelig, kan friske familiemedlemmer vurderes testet prediktivt etter genetisk veiledning.
1.14.2 Kontrollopplegg ved påvist mutasjon
Nytte av screening for endometrie cancer er dokumentert for tidlig diagnose, men ikke for overlevelse (35;57).
Årlig gynekologisk undersøkelse fra 35 årsalder (25).
• Vaginal ultralydundersøkelse av endometriets tykkelse og av ovarier.
• Endometriebiopsi på indikasjon eller ved usikre funn (32)
• CA125, HE4, CEA
Urin stix (hematuri) hos fastlege årlig fra 30 års alder.
Koloskopi hvert annet år fra 25 år. Ved påvist adenomatøs polypp, ny kontroll etter ett år.
Viser for øvrig til Handlingsprogram tykk- og endetarmskreft kap. 4.
1.14.3 Risikoreduserende tiltak
Gestagen spiral synes å reduserer risiko for endometriecancer, særlig type I tumor. Ved alder >
35 år er dette anbefalt i høyrisiko-gruppen, men er ikke dokumentert (25;98).
P-pille er vist å minske risiko for EC, men er ikke dokumentert i høyrisiko gruppen (99).
Hysterektomi, bilateral salpingektomi evt med bilateral oophorectomi kan vurdereres ved 45–
50 års alder, avhengig av familiehistorie/type mutasjon. Beslutning tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.
1.14.4 Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer
Cowden syndrom: EC kan også skyldes genfeil i PTEN (Cowden syndrom).
Det er få data angående dette sjeldne syndromet; tilgjengelige studier rapporterer en livstidsrisiko for EC fra 13–28 % (100;101).
1.15 Sjeldne svulster
Uterine sarkomer, se eget kapittel i Nasjonal veileder i Gynekologisk Onkologi (102);
http://www.legeforeningen.no/id/153883.0. Kommentar
1.15.1 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram
Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (103) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.
2 Endometriehyperplasi
2.1 Bakgrunn
ICD-10
N85.0 Glandulær hyperplasi i endometrium (tilsvarer simpel hyperplasi) N85.1 Adenomatøs hyperplasi i endometrium
D07.0 Carcinoma in situ (preinvasivt carcinom) i endometrium
2.2 Definisjon
Endometriehyperplasi er overvekst av endometrieslimhinne og representerer en heterogen gruppe av morfologiske forandringer som dekker hele spekteret mellom proliferativt endometrium og høyt differensiert carcinom (104).
2.2.1 WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering
I WHO 2014 klassifiseringen inndeles hyperplasiene i to kategorier:
1. Endometriehyperplasi (EH)
2. Endometrial intraepitelial neoplasi (EIN)/Kompleks atypisk hyperplasi
Endometriehyperplasi defineres her som benign lesjon med svært lav risiko for malign utvikling. EIN defineres som premalign lesjon med endret cytologi i kjertelcellene og endret vevsarkitektur som tydelig skiller seg fra omkringliggende vev. Forandringen må være av en viss størrelse.
Klassifiseringen utføres lysmikroskopisk. Kategori 1 er forbundet med svært lav sannsynlighet for kreftutvikling. Kategori 2 har vist høy sannsynlighet for kreftutvikling eller ko-eksisterende kreft (opptil 60 %) (105-109).
WHO 2014 avløser WHO 1994 klassifikasjonen som tidligere har vært regnet som gullstandard.
Her deles hyperplasier inn i fire ulike kategorier (104;109).
1. Simpel hyperplasi
2. Kompleks hyperplasi uten atypi 3. Simpel atypisk hyperplasi 4. Kompleks atypisk hyperplasi
Kategoriene 1 og 2 regnes i henhold til 2014 klassifikasjonen som kategori 1. Kategoriene 3 og 4 regnes til kategori 2 i den nyeste klassifiseringen.
Studier har vist at disse histologiske klassifikasjonssystemene har hatt lav reproduserbarhet blant patologer (110-112).
2.2.2 D-score-metoden
Flere laboratorier benytter D-score-metoden som beslutningsstøtte for risikovurdering og terapianbefaling i tillegg til WHO klassifikasjonen (113-122).
D-score-metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametere (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:
D > 1: pasienten har lav risiko for kreftutvikling.
D 0–1: pasienten har lett økt risiko for kreftutvikling.
D < 0: pasienten har høy risiko for kreftutvikling (ca 60 %) samt risiko for ko-eksisterende cancer (>40 %) (108;123).
For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0.
Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN (118-120;124;125).
Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet. Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger (105;107;113-116;118-122). Tabell 1 viser sammenhengen mellom WHO2014 og D-score.
Tabell 2.1 Oversikt som viser WHO klassifisering sammenlignet med D-score-evaluering
WHO 2014 D-score
Endometriehyperplasi D-score ≥ 0
Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN D-score < 0
2.3 Endometriepolypper
Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bredbasede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometrie- polypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningforstyrrelser og i opptil 12 % hos kvinner uten symptomer (126;127).
Hyperplasilignende forandringer forekommer ofte i polypper.
Endometriepolypper med hyperplasi (hyperplastiske polypper) kan mest sannsynlig vurderes på samme måte som endometriehyperplasi uten polyppforandringer. Morfologiske forand- ringer i hyperplastiske polypper svarer til de man finner i hyperplasier i ikke polyppøst endo- metrium. Diagnostikk i henhold til WHO klassifikasjon og D-score kan derfor benyttes på hyperplastiske polypper. Det finnes imidlertid foreløpig ingen studier som med sikkerhet viser at hyperplastiske polypper har patogenese/ klinisk forløp som tilsvarer hyperplasi i
endometriet forøvrig. Oppfølgingsstudier pågår.
2.4 Forekomst
Det finnes ingen fullstendig nasjonal registrering av endometriehyperplasier i Norge. Med mer enn 750 tilfeller av endometriecancer per år anslår man antallet hyperplasier til mellom 3000 og 4000. Optimal diagnostikk og korrekt behandling av forstadier må derfor ansees å være av stor betydning. De fleste hyperplasier forekommer hos peri-og postmenopausale kvinner, men kan forekomme i alle aldersgrupper (128).
2.5 Risikofaktorer
• HRT (129-132)
• Tamoxifen (133-135)
• Overvekt (136;137)
• Anovulasjon (138)
• Østrogenproduserende svulster (139)
• PCO (140;141)
• Lynch (142;143)
Det finnes svært få studier som vurderer effekten av profylakse mot endometriehyperplasi, men forebyggende tiltak kan være aktuelt hos kvinner med særskilte risikofaktorer som f.eks.
betydelig adipositas eller kronisk anovulasjon. Hormonspiral kan vurderes (144).
2.6 Diagnostikk
Symptomer
Endometriehyperplasi har ingen spesifikke symptomer, men gir som oftest blødningsforstyrrelser.
• Postmenopausal blødning
• Menometrorrhagi (145;146) – Krever individuell vurdering
2.6.1 Undersøkelser
• Vaginal ultralydundersøkelse.
– Det er ingen absolutt endometrietykkelse som garanterer fravær av hyperplasi og cancer, men sannsynligvis lav risiko ved tykkelse under 4 mm og jevnt avgrenset endometrium (147).
• Histologisk prøve fra endometriet.
– Endometriebiopsi/aspirasjon kan brukes primært (148)
– Fraksjonert abrasio anbefales (eventuelt med tillegg av hysteroskopi) ved ikke avklart diagnose (149). Transcervical reseksjon (TCR) er ikke egnet som diagnostisk metode for endometriehyperplasi grunnet varmeskade som endrer både enkeltceller og
vevsarkitektur.
• Vurdere videre utredning ved mistanke om hormonproduserende tumor (mistenkes ved histologisk funn av hyperplastisk endometrium hos langvarig postmenopausale kvinner som ikke bruker hormonsubstitusjon).
2.7 Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse
Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometriehyperplasi:
• Endometriecarcinom
• Sekretoriske forandringer
• Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelse
• Graviditetsforandringer
• Basale lag av endometriet
2.8 Tiltak/behandling
2.8.1 Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling
Pasienter med lav risiko for kreftutvikling (se tabell 2) kan behandles konservativt.
Tabell 2.2 Hyperplasier med lav risiko for kreftutvikling som kan behandles konservativt WHO-2014 klassifikasjon D-score
Endometriehyperplasi D-score ≥ 0
2.8.1.1 Konservativ behandling med progestin
Det finnes ikke entydige retningslinjer i litteraturen med henblikk på dose, varighet og type av progestin og ulike regimer er fortsatt i bruk. I de senere årene er det kommer flere
populasjonsbaserte studier som viser god effekt av hormonspiral som behandling ved endometriehyperplasi (105;150-152). Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den
konsentrasjonen som er målt ved per oral behandling (153). En nylig publisert nasjonal RCT viste 100 % respons hos alle som fikk hormonspiral, men bare 69 % respons hos de som fikk lavdosert per oral progestin syklisk. Av de som fikk kontinuerlig per oral progestinbehandling hadde 96 % respons (121).
• Eksempel på intrauterin behandling:
– Levonorgestrel hormonspiral. Behandlingen er vist å ha effekt etter 3–6 måneder, men ved god toleransen kan den med fordel kontinueres, særlig hos premenopausale kvinner med vedvarende risikofaktorer, da det er vist at mer enn 40 % får tilbakefall etter seponering (154). Spiralen bør skiftes hvert femte år. Forandringene i endometriet er de samme som ved høye doser progestin per oralt (121;122;155;156).
• Eksempel på syklisk per oral behandling:
– Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os i 10–14 dager per syklus i 3–6 mnd. (157).
• Eksempel på kontinuerlig per oral behandling:
– Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os daglig 3–6 måned (158).
– Medroksyprogesteronacetat 30 mg per os daglig 3–6 måneder (157).
2.8.2 Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling
Pasienter med høy risiko for kreftutvikling (se tabell 3) behandles kirurgisk.
Tabell 2.3 Hyperplasier med økt risiko for kreftutvikling eller økt sannsynlighet for ko-eksisterende carcinom som bør behandles kirurgisk
WHO 2014 D-score
Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN D-score < 0
På grunn av høy risiko for ko-eksisterende cancer bør disse pasientene utredes preoperativt som endometriecancer (108;123).
Disse pasientene inngår i pakkeforløp.
