Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft

(1)

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for

gynekologisk kreft

NASJONAL FAGLIG RETNINGSLINJE

IS-2854

(2)

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft

Utgitt mai 2020

1. utgave 19.09.2016 – IS-2462 2. utgave 20.05.2020 – IS-2854

Bestillingsnummer IS-2854 ISBN 978-82-8081-607-8

Utgitt av Helsedirektoratet Avdeling spesialisthelsetjenester Postadresse

Pb. 220 Skøyen 0213 Oslo Besøksadresse

Vitaminveien 4, 0485 Oslo

Telefon 47 47 20 20

E-post [email protected] Design Itera as

Nettadresse

https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/

gynekologisk-kreft-handlingsprogram

(3)

Innhold

FORORD ... 10

FORLØPSTIDER FOR GYNEKOLOGISK KREFT ... 11

1 LIVMORKREFT (ENDOMETRIECANCER) ... 14

1.1 Innledning ... 15

1.1.1 Definisjon ... 15

1.1.2 Forekomst ... 15

1.1.3 Etiologi (epidemiologi) ... 15

1.1.4 Risikofaktorer ... 16

1.2 Tidlig diagnostikk/screening ... 16

1.2.1 Kvinner som tar tamoxifen ... 16

1.3 Diagnostikk og utredning ... 16

1.3.1 Symptomer ... 16

1.3.2 Utredning ... 16

1.3.2.1 Klinisk undersøkelse ... 16

1.3.2.2 Generelt om undersøkelser ... 17

1.3.2.3 Følgende undersøkelser kan være aktuelle ... 17

1.3.2.4 Utredningen skal kartlegge ... 17

1.3.2.5 Differensialdiagnoser ... 17

1.3.3 Stadieinndeling ... 17

1.4 Genetikk ... 18

1.4.1 Kriterier for genetisk utredning hos kvinner med EC ... 19

1.4.2 Kontrollopplegg ved påvist mutasjon ... 19

1.4.3 Risikoreduserende tiltak ... 19

1.4.4 Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer ... 19

1.5 Behandling ... 19

1.5.1 Kirurgi ... 19

1.5.1.1 Hovedbehandling ... 19

1.5.1.2 Adjuvant behandling ... 20

1.5.1.3 Behandling i henhold til stadium ... 20

1.5.2 Pasientinformasjon ... 22

1.5.2.1 Preoperativ informasjon bør omfatte ... 22

1.5.2.2 Postoperativ informasjon bør omfatte ... 22

1.5.3 Organisering av behandling ... 22

1.6 Oppfølging og kontroller etter kurativ behandling ... 22

1.6.1 Kontroller og prøvetaking ... 22

1.6.2 Postoperativ hormonsubstitusjon ... 23

1.7 Behandling av tilbakefall (residivbehandling) ... 23

1.7.1 Strålebehandling ... 24

1.7.2 Medikamentell behandling ... 24

1.7.2.1 Hormonbehandling ... 24

1.7.2.2 Kjemoterapi ... 24

1.7.3 Organisering av behandling ... 24

1.8 Sjeldne svulster ... 24

1.9 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram ... 24

(4)

2 ENDOMETRIEHYPERPLASI ... 25

2.1 Bakgrunn ... 26

2.2 Definisjon ... 26

2.2.1 WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering ... 26

2.2.2 D-score metoden ... 27

2.2.3 Endometriepolypper ... 27

2.3 Forekomst ... 28

2.4 Risikofaktorer ... 28

2.5 Diagnostikk ... 28

2.5.2 Undersøkelser ... 28

2.6 Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse ... 29

2.7 Tiltak/behandling ... 29

2.7.1 Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling ... 29

2.7.1.1 Konservativ behandling med progestin ... 29

2.7.2 Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling ... 29

2.7.2.1 Kirurgisk behandling ... 30

2.8 Forløp og prognose ... 30

2.8.1 Oppfølging ... 30

2.9 Komplikasjoner ... 31

2.9.1 Per/postoperative ... 31

2.9.2 Bivirkning av progestinhormoner ... 31

2.10 Råd til primærlegen ... 31

2.11 Pasientinformasjon ... 31

3 EGGSTOKK-, EGGLEDER- OG BUKHINNEKREFT (OC) ... 32

Epitelial ovarial-, tube- og peritonealcancer 3.1 Histopatologi ... 33

3.1.1 Maligne epiteliale svulster ... 33

3.1.2 Maligne blandete mesenkymale og epiteliale svulster ... 34

3.2.1 Etiologi ... 34

3.3.1 Økt risiko ... 34

3.3.2 Redusert risiko ... 35

3.4 Screening ... 35

3.5 Prognose ... 35

3.6 Symptomer ... 35

3.7.1 Forslag henvisningsmal ... 36

3.8 Utredning ... 37

3.8.1 Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner ... 38

3.8.2 Differensialdiagnoser ... 38

3.8.3 Spredningsmønster ... 38

3.9 Stadieinndeling ... 39

3.10.1 Kirurgi ... 40

3.10.2 Anbefalt kirurgisk prosedyre ... 40

3.10.2.1 Primær kirurgi ... 40

3.10.3 Forsinket primærkirurgi ... 43

3.10.4 Recidiv kirurgi ... 43

3.11 Medikamentell behandling ... 43

3.11.1 Primærbehandling/1. linjebehandling ... 44

3.11.2 Neoadjuvant behandling ... 47

3.11.3 Type medikamentell behandling ... 47

3.12 Recidivbehandling ... 48

(5)

3.12.1 Definisjoner ... 49

3.12.2 Platinum sensitiv sykdom ... 49

3.12.2.1 Kirurgi ... 49

3.12.2.2 Medikamentell behandling ... 49

3.12.2.3 Vedlikeholdsbehandling ... 49

3.12.3 Platinum resistent sykdom ... 50

3.13 Oppfølging og kontroller ... 51

3.13.1 Formål med oppfølgning ... 51

3.13.2 Hormonsubstitusjon ... 51

3.14 Genetikk ... 52

3.14.1 Livstidsrisiko ... 52

3.14.1.1 Hereditær brystkreft (BC)- ovarialcancer (OC) (HBOC) ... 52

3.14.1.2 Lynch syndrome (før Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer HNPCC) ... 52

3.14.1.3 Annen arvelig årsak til ovarialcancer ... 53

3.14.2 Diagnostisk gentest (BRCA1, BRCA2) ... 53

3.14.3 Genetisk utredning og veiledning ved genetiker ... 53

3.14.4 Oppfølging ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon ... 54

3.14.4.1 Bryster ... 54

3.14.4.2 Ovarier ... 54

3.14.4.3 Screening ... 54

3.14.5 Risikoreduserende tiltak ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon ... 54

3.14.5.1 Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSO) ... 54

3.14.5.2 Salpingektomi ... 55

3.14.5.3 P-piller ... 55

3.14.5.4 Annet ... 55

3.14.6 Hormon erstatning (HRT) etter RR-BSO ... 55

3.14.7 Onkologisk behandling av arvelig ovarialcancer ... 56

4 SJELDEN (IKKE EPITELIAL) OVARIALCANCER ... 57

Germinalcelle- og stromale svulster 4.1 Innledning ... 58

4.1.2 Histopatologi ... 58

4.1.3 Forekomst og overlevelse ... 58

4.1.4 Germinalcelletumorer ... 59

4.1.5 Stromacelletumores ... 60

4.1.6 Etiologi (epidemiologi) ... 60

4.2.2 Preoperative undersøkelser ... 60

4.3.1 Kirurgi ved germinalcelletumorer ... 61

4.3.2 Kirurgi ved stromacelletumorer ... 61

4.3.3 Kjemoterapi ... 62

4.3.4 Germinalcelletumor stadium I ... 62

4.3.5 Germinalcelletumor stadium II–IV ... 62

4.3.6 Residiv av germinalcelletumorer ... 62

4.3.7 Stromacelletumorer ... 62

4.3.8 Residiv av stromacelletumorer ... 63

4.3.9 Komplikasjoner ... 63

(6)

5 BORDERLINE OVARIALTUMOR (BOT) ... 64

5.2 Histopatologi ... 65

5.3 Anbefalt klassifikasjon ... 65

5.4 Forekomst (alle referanser er i forhold til gammel BOT klassifikasjon <2014) ... 65

5.5 Etiologi ... 66

5.6.1 Screening ... 66

5.7 Forløp ... 67

5.8 Prognose ... 67

5.9.2 Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner ... 67

5.10 Stadieinndeling FIGO 2014 ... 67

5.11.1 Kirurgi ... 68

5.11.2 Kjemoterapi ... 68

5.11.3 Restaging ... 68

5.11.4 Fertilitetsbevarende behandling ... 69

5.11.5 Tilbakefall ... 69

5.11.6 Behandling av tilbakefall ... 70

5.11.7 Oppfølging og kontroll ... 70

5.12 Genetikk ... 70

6 LIVMORHALSKREFT (CERVIXCANCER) ... 71

6.1 Epidemiologi ... 72

6.1.3 Etiologi ... 72

6.2 Forebygging ... 73

6.3 Screening ... 73

6.4 Diagnostikk og utredning ... 73

6.4.2 Utredning ... 73

6.4.2.2 Utredning av primær sykdom ... 74

6.4.2.3 Histologisk undersøkelse ... 74

6.4.2.4 Utredning ved mistanke om residiv ... 75

6.4.3 Stadieinndeling ... 76

6.4.3.1 Formål ... 76

6.4.3.2 Stadieinndeling, FIGO 2014 ... 76

6.5 Genetikk ... 78

6.6 Behandling av lokalisert sykdom/kurativ behandling ved senter for gynekologisk kreft ... 78

6.6.1 Kirurgi ved stadium Ia til Ib ... 78

6.6.1.1 Stadium IA1 ... 78

6.6.1.2 Stadium IA2 ... 78

6.6.1.3 Stadium IB1 ... 78

6.6.1.4 Stadium IB2 ... 78

6.6.1.5 Stadium IIA ... 78

6.6.1.6 Stadium IIB ... 78

6.6.1.7 Stadium IIIA, IIIB og IVA ... 78

6.6.1.8 Stadium IVB ... 79

(7)

6.6.1.9 Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved

tidlig stadium ... 79

6.6.1.10 Neuroendokrine tumorer (inkl karsinom med neuroendokrin differensiering) ... 80

6.6.1.11 Verrucøst karsinom ... 80

6.6.1.12 Fertilitetsbevarende behandling ... 80

6.6.1.13 Cervixcancer under graviditet ... 81

6.6.1.14 Residivbehandling ... 81

6.6.1.14.1 Isolert, sentralt bekkenresidiv uten affeksjon av bekkenveggen ... 81

6.6.1.14.2 Residiv som affiserer laterale bekkenvegger ... 82

6.6.1.14.3 Residiv utenfor bekkenet ... 82

6.6.2 Strålebehandling ... 82

6.7.1 Oppfølging ... 82

6.7.3 Komplikasjoner ... 83

6.7.3.1 Radikal hysterectomi med bekkenlymfeknuter ... 83

6.7.3.2 Radikal hysterectomi med bekkenlymfeknuter + strålebehandling ... 83

6.7.4 Kombinert extern og intracavitær strålebehandling ... 83

6.7.5 Prognose ... 84

7 PREMALIGNE LIDELSER I CERVIX UTERI ... 85

7.1 Innledning ... 86

7.1.2 Etiologi og risikofaktorer ... 87

7.1.4 Forløp/Prognose ... 87

7.2.1 Oppfølging av Livmorhalsprøver ... 88

7.2.2 Kolposkopi ... 89

7.2.3 Portiobiopsi ... 90

7.2.4 Cervikal abrasio ... 90

7.2.5 Oppfølging etter portiobiopsier og cervikal abrasio ... 90

7.2.6 Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi ... 91

7.2.7 Indikasjon for HPV-testing ... 91

7.2.8 Gravide ... 91

7.2.9 Differential diagnoser ... 92

7.3.1 Generelt ... 92

7.3.2 Konisering ... 92

7.3.3 Hysterektomi ... 93

7.3.4 Komplikasjoner etter konisering ... 93

7.4.1 Oppfølging etter konisering ... 94

7.4.2 Oppfølging etter hysterektomi ... 95

7.5 HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+ ... 95

7.6 Profylakse ... 96

7.6.1 HPV-vaksinering ... 96

7.6.2 HPV og cervix cancer ... 96

7.7 Pasientinformasjon ... 97

7.8 Forkortelser/ordforklaringer ... 97

(8)

8 VULVACANCER ... 99

8.1 Bakgrunn ... 100

8.1.2 Forekomst ... 100

8.1.3 Prognostiske faktorer ... 100

8.2 Etiologi og risikofaktorer ... 101

8.2.1 Etiologi ... 101

8.3 Histologi ... 102

8.4.1 Symptomer ... 103

8.4.2 Kliniske funn ... 103

8.4.3 Utredning ... 103

8.4.3.2 Kolposkopi av vulva ved suspekte lesjoner ... 104

8.4.3.3 Biopsi ... 104

8.4.3.4 Supplerende undersøkelser ... 104

8.5 Stadier ... 104

8.6.1 Behandling – vulva ... 106

8.6.1.1 Primærtumor ... 106

8.6.1.2 Inoperable tilfeller ... 106

8.6.2 Behandling – lymfeknuter ... 107

8.6.2.1 Hovedprinsipper ... 107

8.6.2.2 Sentinel node (SN)-vaktpostlymfeknute-teknikk ... 108

8.7 Adjuvant behandling ... 110

8.8 Behandling av residiv ... 110

8.8.1 Strålebehandling ved residiv ... 111

8.8.2 Palliativ strålebehandling ... 111

8.9 Malignt melanom ... 111

8.10 Sarkom ... 111

8.11 Bartholini karsinom (adenokarsinom) ... 111

8.12 Pagets sykdom ... 111

8.13 Prognose plateepitelkarsinom ... 112

8.13.1 5-års totaloverlevelse ... 112

8.13.2 5-års overlevelse ikke-plateepitel vulvacancer ... 112

8.15 Psykoseksuelle aspekter ... 112

9 VULVAR INTRAEPITELIAL NEOPLASI (VIN) ... 114

9.1 Bakgrunn ... 115

9.4 Prognose ... 116

9.5 Etiologi ... 116

9.7 Histologi ... 117

9.8.1 Symptomer ... 117

9.8.2 Kliniske funn ... 117

9.9 Differensial diagnoser ... 118

(9)

9.10 Forebygging ... 118

10 TROFOBLASTSYKDOM ... 120

10.1 Innledning/bakgrunn ... 121

10.3 Risikofaktorer/årsaker ... 122

10.4 Inndeling ... 122

10.4.1 Blæremola – Trofoblastsykdom med usikkert eller ukjent malignitetspotensiale ... 123

10.4.1.1 Genetikk ... 123

10.4.1.2 Histologi ... 123

10.4.2 Maligne trofoblastsvulster ... 124

10.5 Stadier ... 124

10.6.1 Undersøkelser/funn ... 125

10.7 Differensialdiagnoser ... 126

10.8.1 Behandling av mola ... 126

10.8.2 Behandling av persisterende mola, invasiv mola, choriokarsinom ... 126

10.11 Oppfølging etter behandling ... 128

10.11.1Graviditet etter trofoblastsykdom ... 128

11 PROSESS OG METODE ... 129

11.1 Hva er nasjonale faglige retningslinjer? ... 130

11.2 Kunnskapsbasert prosess ... 131

11.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget i første utgave av handlingsprogrammet (2016) ... 131

11.4 Bakgrunn og arbeidsprosess ved første utgave av handlingsprogrammet (utgitt 2016) ... 132

11.5 Oppdatering av retningslinjene ... 133

11.6 Arbeidsgruppen og forfattere av kapitlene i andre utgave av handlingsprogrammet ... 134

REFERANSER ... 137

(10)

Forord

Nasjonale handlingsprogram med faglige retningslinjer for kreft skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er leger og legespesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi, patologi og fastleger. De vil også være av interesse for andre faggrupper som er involvert i behandling og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende.

Nasjonale faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap. De nasjonale faglige retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale faglige retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale faglige

retningslinjer, vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale faglige retningslinjene, bør en dokumentere dette, og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale faglige retningslinjene kan følges.

Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet. Vi håper handlingsprogrammet vil være et nyttig arbeidsredskap ved behandling av pasienter med gynekologisk kreft. Innholdet i den nasjonale retningslinjen for gynekologisk kreft vil vurderes årlig, og om nødvendig oppdateres.

Disse nasjonale faglige retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med gynekologisk kreft har fått et nytt kapittel 2, Endometriehyperplasi. Videre er kapittel 1, 3, 5, 7 og 8 revidert. Handlingsprogrammet er publisert den 20.5.2020.

Bjørn Guldvog helsedirektør

(11)

Forløpstider for

gynekologisk kreft

(12)

Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for livmorkreft (1), Pakkeforløp for eggstokkreft (2) og

Pakkeforløp for livmorhalskreft (3) innført i helsetjenesten. Disse tre pakkeforløpene kom i

reviderte utgaver i juni 2015 og ble implementert fra 1. september 2015. Den 1. september 2016 kom alle pakkeforløpene i reviderte, oppdaterte utgaver.

Om Pakkeforløp for kreft

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et

standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika- sjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider.

Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning,

diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pas- ientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven (4) § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester (5). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

Forløpstider for livmorkreft, eggstokkreft og livmorhalskreft

I Pakkeforløp for livmorkreft (1), Pakkeforløp for eggstokkreft (2) og Pakkeforløp for livmorhalskreft (3) er det følgende forløpstider:

Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling

6 kalenderdager Fra første fremmøte i utredende avdeling til

avsluttet utredning (beslutning tas)

16 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Kirurgisk behandling 14 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Medikamentell behandling 8 kalenderdager Fra avsluttet utredning til start behandling Strålebehandling 14 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling 36 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Medikamentell behandling 30 kalenderdager Fra henvisning mottatt til start behandling Strålebehandling 36 kalenderdager

(13)

Pakkeforløp for livmorkreft, Pakkeforløp for eggstokkreft og Pakkeforløp for livmorhalskreft

finnes på Helsedirektoratets nettsider Se www.helsedirektoratet.no

Det er egne Diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no

Det er også pasientinformasjonsskriv om Pakkeforløp for kreft, som finnes på

www.helsedirektoratet.no

(14)

1 Livmorkreft

(endometriecancer)

(15)

1.1 Innledning

ICD-10

C54 Ondartet svulst i livmorlegeme C54.1 Livmorslimhinne (endometrium) C54.0 Nedre uterinsegment (isthmus uteri) C54.3 Fundus uteri

C54.8 Overlappende svulst i livmorlegeme C54.9 Livmorlegeme (corpus uteri) uspesifisert C55 Ondartet svulst i livmor, uspesifisert del

1.1.1 Definisjon

Cancer utgående fra livmorslimhinnen.

1.1.2 Forekomst

Insidens: ca. 16,1 nye tilfeller per 100.000 kvinner per år i Norge (6) Årlig diagnostiseres 716 (2008–12) nye tilfeller i Norge

Sykdommen rammer i hovedsak eldre kvinner, men forekommer også hos premenopausale.

Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 65 år

1.1.3 Etiologi (epidemiologi)

Sporadisk form: Ukjent, se risikofaktorer

Arvelig form: Nedarvet mutasjon i DNA reparasjonsgener (Lynch syndrom/HNPCC) (hMLH1,

hMSH2, hMSH6, hPMS2) (7) (B)

(16)

1.1.4 Risikofaktorer

Risikofaktorer (8–10):

•

Langvarig, økt (endogent/eksogent), ensidig østrogenstimulering

•

Høy alder

•

Lav paritet

•

Overvekt

•

Diabetes mellitus

•

Polycystisk ovariesyndrom

•

Østrogenproduserende svulster

•

Antiøstrogen-behandling (Tamoxifen)

1.2 Tidlig diagnostikk/screening

Endometrie cancer gir oftest symptomer og oppdages i ett tidlig stadium hvor det er en stor sannsynlighet for helbredelse. Det er ikke dokumentasjon for noen gevinst av masseunder- søkelse for endometriecancer.

1.2.1 Kvinner som tar tamoxifen

Klinikere bør informere postmenopausale kvinner som tar tamoxifen om risikoen for endo- metrieproliferasjon, endometriehyperplasi og livmorkreft. Rutinemessig gynekologisk undersø- kelse med ultralyd er ikke nødvendig hos kvinner uten gynekologiske symptomer. Ved unormal vaginalblødning, blodig utflod (og lignende) bør pasienten henvises til gynekolog. Anbefaling basert på Committee Opinion no 601, June 2014 (11).

1.3 Diagnostikk og utredning

1.3.1 Symptomer

•

Postmenopausal blødning

•

Menometroragi

•

Utflod

1.3.2 Utredning

Ved symptomer undersøkes pasienten med vaginal ultralyd og det tas prøve til histologisk vurdering.

Undersøkelsene bør avklare histologisk type, differensieringsgrad og affeksjon av livmorhals.

Dersom endometriebiopsien er for sparsom, må det utføres fraksjonert abrasio.

Preoperativ vurdering av tumoraffeksjon av livmorhals kan best påvises med MR (12).

(Fraksjonert abrasio gir ofte ikke korrekt svar).

MR gir et inntrykk av hvor dypt tumor infiltrerer i uterinveggen og av eventuell nedvekst i livmorhals, samt kartlegger lymfeknuter i bekkenet og para-aortalt.

1.3.2.1 Klinisk undersøkelse

•

Gynekologisk undersøkelse

•

Vaginal ultralydundersøkelse

•

Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse (se under)

(17)

•

Røntgenundersøkelse av thorax (sløyfes ved utført CT-thorax)

•

MR gir mest detaljert kartlegging av primærtumor

•

CT thorax/abdomen/bekken gir best kartlegging ved metastaser

1.3.2.2 Generelt om undersøkelser

Den primære diagnostikken er basert på histologisk undersøkelse av endometriet. Det er ønskelig med så mye materiale som mulig for god reproduserbarhet.

Sensitivitet for abrasio- og endometriebiopsi-undersøkelsene varierer i ulike studier, men ligger på 91–99 % (13) (IIb)

Kombinasjon med vaginal ultralydundersøkelse gir bedre sensitivitet (14) (B) 1.3.2.3 Følgende undersøkelser kan være aktuelle

Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser, bør dette kartlegges og tas vevsprøver fra affiserte områder

Nytteverdien av hysteroskopi ved diagnostikk av endometriecancer er uavklart, og spredning av cancerceller til tube eller bukhule, er en mulighet. Det er ikke vist om det påvirker

prognosen

1.3.2.4 Utredningen skal kartlegge

•

Sykdommens utbredelse

– infiltrasjonsdybde i myometriet – infiltrasjon i cervixstroma – infiltrasjon i andre naboorganer – metastaser

•

Histologisk subtype, differensieringsgrad og eventuelt ploidi (15)

•

Det er viktig at utredningen er tilstrekkelig for å identifisere pasienter i henhold til risikogrupper

•

Høy og mellomrisiko pasienter videresendes gyn.onk. avdeling

1.3.2.5 Differensialdiagnoser Endometriehyperplasi med atypi

Primær ovarialcancer eller tubecancer med spredning til endometriet Primær cancer i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet To primærcancere i genitalia interna samtidig

Inflammatoriske forandringer i endometriet

1.3.3 Stadieinndeling

Stadium er basert på patologisk anatomisk undersøkelse av operasjonspreparat, bildedia-

gnostikk og funn ved operasjon (revidert av FIGO; the International Federation of Gynecology

and Obstetrics i 2009 (16)).

(18)

Stadium I

Tumor begrenser til corpus uteri

Stadium IA Tumor infiltrasjon < 50 % av myometriet# Infiltrasjon av kun slimhinnen i cervicalkanalen inkluderes i IA

Stadium IB Infiltrasjon ≥50 % av myometriet

Stadium II

Tumor infiltrasjon i cervical stroma

Stadium III

Lokal eller regional spredning av tumor Stadium IIIA Infiltrasjon av serosa og/eller adnexene Stadium IIIB Infiltrasjon i vagina og/eller parametriet

Stadium IIIC Metastaser til bekken- og/eller paraaortale lymfeknuter IIIC1 Metastase til lymfeknute i bekkenet

IIIC2 Metastase til paraaortal lymfeknute

Stadium IV

Tumor infiltrerer blære og/eller tarmslimhinne, og/eller fjernmetastaser Stadium IVA Infiltrasjon av blære og/eller tarm slimhinne

Stadium IVB Fjernmetastaser inkludert intraabdominale metastaser og/eller metastaser til inguinale lymfeknuter

Råd til primærlegen

•

Indisert med vevsprøve fra endometriet ved postmenopausal blødning, metroragi, endret blødningsmønster perimenopausalt

•

Anbefaler liberal henvisningspraksis ved postmenopausal blødning

1.4 Genetikk

Arvelig endometriecancer er en del av Lynch syndrom (LS). Syndromet gir nedarvet økt risiko for hovedsaklig colorectal- og endometriecancer, men også for cancer i gastrointestinaltractus (ventrikkel, duodenum, tynntarm), ovarier og øvre urinveier.

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som er forårsaket av en germline mutasjon i en av flere DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) og EPCAM (17–19).

Livstidsrisiko: for EC varierer fra 27–71 %., og risiko varierer mellom de ulike gener.

Gjennomsnittsalder: 46–54 år (20–22), gjennomsnittlig debut alder er 50 år.

Omlag 25% av mutasjonsbærere debuterte med EC i alderen> 60 år, og ved aldersgrense for genetisk testing på 50 år vil bare 25–40% av tilfellene bli fanget opp (23).

Kvinner med LS har 40–60% sjanse for å debutere med EC som første kliniske manifestasjon.

Hvis de identifiseres som LS, vil det påvirke tidlig deteksjon, screening og forebygging av andre LS-assosierte kreftformer. Kontrollopplegg vil ta sikte på å enten hindre kolorectalcancer (CRC) eller oppdage det tidlig. Dødeligheten av CRC er høyere enn ved EC (24–26).

Tumor screening anbefales av alle EC for å identifisere pasienter med LS (27). Kombinert MSI-,

metylering- og IHC-analyse er nyttig, for enkelte bærere har en MSI-positiv tumor uten IHC- defekt (28;29).

Det er så langt ikke tatt stilling til om alle med EC bør få tilbud om testing av DNA mismatch

reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6. PMS2 og EPCAM) i forbindelse med behandling.

(19)

1.4.1 Kriterier for genetisk utredning hos kvinner med EC

•

1 familiemedlem med EC eller CRC < eller lik 50 år

•

2 familiemedlemmer med EC uansett alder

•

1 kvinne med både EC og CRC uansett alder

•

1 kvinne med EC som har minst 1 førstegradsslektning (foreldre, søsken eller barn) med CRC

•

I tilfeller der affisert slektning ikke er tilgjengelig

1.4.2 Kontrollopplegg ved påvist mutasjon

Nytte av screening for endometrie cancer er dokumentert for tidlig diagnose, men ikke for overlevelse (30;31).

Årlig gynekologisk undersøkelse fra 35 årsalder (32).

– Vaginal ultralydundersøkelse av endometriets tykkelse og av ovarier.

– Endometriebiopsi på indikasjon eller ved usikre funn (16) – CA125, HE4, CEA

Urin stix hos fastlege årlig fra 30 års alder.

Koloskopi hvert annet år fra 25 år. Ved påvist adenomatøs polypp, kontroll etter ett år. Viser for øvrig til Handlingsprogram tykk- og endetarmskreft kap. 4.

1.4.3 Risikoreduserende tiltak

Gestagen spiral reduserer risiko for endometriecancer, særlig type I tumor. Ved alder > 35 år er dette anbefalt (32)

Effekt av p-pille som riskoreduserende tiltak er ikke dokumentert.

Hysterektomi, bilateral salpingektomi evt med bilateral oophorectomi kan vurdereres ved 45–

50 års alder, avhengig av familiehistorie/type mutasjon. Beslutning tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

1.4.4 Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer Cowden syndrom: EC kan også skyldes genfeil i PTEN (Cowden syndrom).

Det er få data angående dette sjeldne syndromet; tilgjengelige studier rapporterer en livstidsrisiko for EC fra 13–28% (33;34).

1.5 Behandling

1.5.1 Kirurgi

1.5.1.1 Hovedbehandling

•

Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi (35) (D).

•

Det er god evidens for at laparoskopisk operasjon er trygg ved stadium I (31;36). Prøve til

cytologi av bukskyllevæske tas ved operasjonens start.

(20)

•

Lymfeknutesampling for stadieinndeling vurderes i henhold til risikogrupper (37;38).

Informasjon om lymfeknutestatus vil sannsynligvis gi et tryggere grunnlag for å vurdere behov for adjuvant behandling særlig i mellomrisikogruppen; definert i kap. 1.5.1.3 (37).

•

Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) i bekkenet og paraaortalt (39) (B).

Omentreseksjon ved seropapillære og klarcellete tumorer.

1.5.1.2 Adjuvant behandling

Adjuvant behandling vil vanligvis være Carboplatin (AUC 5) og Paclitaxel 175 mg/m

²

. Dette gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer.

Adjuvant kjemoterapi er særlig aktuell for høyrisikopasienter (40) (Ia eller bare A). En randomi- sert fase III studie av stadium I høyrisiko endometriecancer pasienter (NSGO-EC-9501/EORTC 55991) tyder på at kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling er bedre enn

strålebehandling alene (41) (1b).

Adjuvant strålebehandling har vært mye brukt for å motvirke bekkenresidiv, men effekten på overlevelse for stadium I er ikke dokumentert (42–44) (A).

Adjuvant behandling med progestagener har ikke dokumentert effekt (45;46) (A).

1.5.1.3 Behandling i henhold til stadium

Stadium I

Risiko for sykdomstilbakefall

FIGO IA FIGO IB

Endometrioid adenocarcinom, middels/høyt differensiert

Lav risiko Middels risiko Endometrioid adenocarcinom, lite differensiert Middels risiko Høy risiko Klarcellet, serøs papillært eller udifferensiert

carcinom, carcinosarcomer

Høy risiko Høy risiko

Ved lavrisiko endometriecancer følger man hovedbehandlingen som beskrevet ovenfor.

Ved middels risiko anbefales i tillegg lymfeknutesampling, ploidiundersøkelse og hormon- reseptorstatus. DNA-ploidi (47) og hormonreseptorstatus (48;49) er en etablert og veldokumentert prognostisk markør ved endometriecancer.

Ved høy risiko bør det vurderes lymfeknutetoilette i bekkenet og paraaortalt dersom pasienten kan tåle det, selv om effekten på overlevelse ikke er dokumentert (50;51) (C).

Omentreseksjon anbefales ved seropapillære og klarcellete tumorer.

Adjuvant kjemoterapi anbefales for høyrisikogruppe. Anbefalt kjemoterapi er Carboplatin/Paclitaxel (se kap. 1.5.1.2).

Maligne celler i ascites/peritonealskyllevæske endrer ikke behandlingsvalg.

(21)

Stadium II

Ved preoperative holdepunkter for stadium II kan utvidet hysterektomi ad modum Wertheim med lymfeknutetoilette og paraaortal lymfeknutesampling vurderes.

Adjuvant behandling med kjemoterapi ved stadium II (høy risiko for mikrometastaser).

Standard kjemoterapi er Carboplatin/Paclitaxel.

Ved utført enkel hysterektomi uten staging kan det vurderes strålebehandling i tillegg. Dette vil ofte være kombinert strålebehandling med ekstern bekkenfelt og inten brachyterapi mot vaginaltoppen.

Stadium III og IV

•

Det tilstrebes radikal kirurgi med fjernelse av all makroskopisk tumor.

•

Kjemoterapi med Carboplatin/Paclitaxel evt. i kombinasjon med operasjon (40;52).

Andre medikamenter er doksorubicin.

•

All tumorrettet behandling skal følges opp i forhold til respons på behandling og vanligvis avsluttes ved progresjon.

•

Ved inoperabel sykdom individualiseres behandling.

•

Hormonbehandling (særlig ved reseptorpositive svulster).

•

Palliativ strålebehandling, evnt aktuelt ved blødning.

Komplikasjoner

Peroperative

Blødning: Skade på store kar (spesielt ved lymfeknutefjerning); diffus blødning (43) (A) Blære-/tarm-skade

Anestesikomplikasjoner

Postoperative

Hematom

Infeksjon, overfladisk og dyp (antibiotikaprofylakse gis peroperativt) Tromboemboliske. Alle skal ha tromboseprofylakse

Blæreparese, spesielt ved utvidet hysterektomi (nerveskade)

Lymfødem etter lymfeknutetoilette i 5–10 % Lymfecyster på bekkenveggen Fisteldannelse

Forløp

Relativ 5-årsoverlevelse for hele gruppen er 83.5 % (6) (C)

Ved antatt lokalisert sykdom er relativ 5-årsoverlevelse 92.8 %, og ved fjernmetastaser 41.7 % (6).

Prognose

Kjente prognostiske faktorer (35):

Alder, paritet

FIGO stadium, tumorstørrelse

Histologisk type og grad, karinfiltrasjon (53;54) Ploidi (47), hormonreseptorkonsentrasjon (48;49;55)

Proliferativ aktivitet i tumor (Ki-67), patologisk uttrykking av tumorsuppressorgenet p53 (54)

(IIb)

(22)

1.5.2 Pasientinformasjon

1.5.2.1 Preoperativ informasjon bør omfatte

Funn som er gjort (ved vevsprøver og andre preoperative undersøkelser).

Plan for videre behandling; planlagt inngrep (operasjonssnitt) med presisering av hvilke organer som skal fjernes (livmor, eggledere, eggstokker, ev. oment, lymfeknuter), muligheten for utvidelse av inngrepet utover det planlagte dersom sykdomsutbredelsen tilsier dette (f.eks.

tarmoperasjon, utlagt tarm).

Komplikasjoner til inngrepet, se eget avsnitt.

Man bør også opplyse om forhold knyttet til den postoperative fasen, som behov for innlagt blærekateter, intravenøs væsketilførsel, samt antatt liggetid i avdelingen og behov for sykemelding.

1.5.2.2 Postoperativ informasjon bør omfatte Forløp av og funn gjort ved primæroperasjonen.

Plan for videre behandling dersom dette er aktuelt, samt planlagt oppfølging når histologisk svar foreligger.

Fordeler og ulemper og dokumentasjonsgrunnlaget for ev. tilleggsbehandling bør særlig diskuteres med pasienter der det kan være tvil om indikasjonen.

Aktuelle studier for inklusjon av pasienten.

Forholdsregler vedrørende karbad, samleie og fysisk aktivitet. Forholdsregler for å forebygge utvikling av lymfødem dersom pasienten har fått utført lymfadenektomi, samt informasjon om nytte av fysioterpi/lymfødembehandling ved lymfødem.

1.5.3 Organisering av behandling

Høy og mellomrisikopasienter i antatt FIGO stadium I og alle pasienter med FIGO stadium > I bør fortrinnsvis henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

1.6 Oppfølging og kontroller etter kurativ behandling

1.6.1 Kontroller og prøvetaking

Gevinsten av skjematiske rutinekontroller etter behandling for endometriecancer er dårlig dokumentert (30).

Oppfølgning er viktig for de med kurativ intensjon på residivbehandlingen. Det er især lav- og mellomrisikogruppen og de som får vaginale residiver.

Det er vist at rutinekontroller i liten grad fanger opp asymptomatiske residiv (56) (C).

Pasientene får sjelden strålebehandling nå (nasjonal oppfølgingsstudie pågår (57)).

Det anbefales individuelt tilpasset oppfølging der hensynet til pasientens livskvalitet vektlegges (58) (C), særlig der residiv ikke kan ha et kurativt siktemål.

Kvinnene bør, uavhengig av kontrollopplegg, informeres om å ta kontakt med lege ved

blødning i intervallene mellom kontrollene

(23)

Rutinekontroller kan i samråd med pasienten gjennomføres hos fastlege, gynekolog eller spesialavdeling.

Grupper som utfra tidligere behandling, alder og allmenntilstand potensielt kan tilbys kurativ behandling ved et lokalt residiv, bør kontrolleres av gynekolog.

Veiledende kontrollintervall, særlig de med et kurativt sikte for residivbehandlingen:

•

1. og 2. år: 3–4 kontroller årlig

•

3. til 5. år: hver 6 mnd

•

deretter årlig kontroll eller individuell tilpasning

Kontrollen består av klinisk undersøkelse, inkludert gynekologisk undersøkelse.

Klinisk undersøkelse kan suppleres med CT på indikasjon.

Ved residivmistanke tas biopsi.

1.6.2 Postoperativ hormonsubstitusjon

Per oral hormonsubstitusjon er omdiskutert, men med lite dokumentasjonsgrunnlag. Der finnes en pågående protokoll i Cochrane Reviews, men den er enda ikke publisert.

Det er ikke vist at risikoen for residiv eller total overlevelse påvirkes av hormonsubstitusjon etter behandling for endometriecancer (59).

For kvinner radikalt behandlet for endometriecancer Stadium I med klimakterielle plager bør hormonsubstitusjon vurderes.

Det er ikke dokumentert at man bør vente et visst tidsrom etter avsluttet behandling før hormoner gis.

Det er ikke vist at bruk av kombinasjonen østrogen-gestagen har noen fordeler sammenliknet med bruk av bare østrogen.

Det er mindre motforestillinger mot lokal behandling med østriol, da det gjennom godt østrogeniserte slimhinner er minimal absorbsjon av medikamentet.

1.7 Behandling av tilbakefall (residivbehandling)

Residivbehandling

Før oppstart av behandling: Klargjøre om denne har kurativ, livsforlengende eller palliativ intensjon (60).

Kirurgi.

Bekkeneksenterasjon kan være aktuelt ved isolert lokalt, sentralt residiv i tidligere strålebehandlet område.

Vurderes ved solitær hjerne-, lunge-, og levermetastase.

Aktuell palliativ kirurgi:

•

Avlastende stomi fra urinveier / tarmsystemet

•

Ved truende fraktur

(24)

1.7.1 Strålebehandling

Aktuelt ved lokoregionalt bekkenresidiv hos pasienter uten tidligere strålebehandling.

Behandlingen vil være kombinert vaginal brachyterapi og ekstern strålebehandling.

Aktuelt ved metastaser (skjelett, lunge, lymfeknuter, CNS).

1.7.2 Medikamentell behandling 1.7.2.1 Hormonbehandling

Høydose gestagenbehandling er ofte første valg ved høyt og middels differensierte reseptorpositive adenocarcinom.

Medroxyprogesteron.

Megestrol.

Andre medikamenter med anti-østrogen effekt (tamoxifen) eller aromatase-hemmere (letrozole) er også alternativer.

Reseptorpositive svulster vil oftere respondere på hormonbehandling, ved reseptornegative svulster anbefales kjemoterapi til pasienter som kan tåle slik behandling.

Behandlingen vil vanligvis pågå inntil progresjon. Behandlingen har få bivirkninger.

1.7.2.2 Kjemoterapi

Gevinst av behandling med kjemoterapi utover første linje er enda mer usikker (61).

For andrelinje behandling kjemoterapi foreligger ingen etablert klinisk standard for behand- ling. Platinum baserte regimer, antracykliner og taxaner er mest vanlig brukt alene eller i kombinasjoner (62).

Tumorrespons er godt dokumentert og gir lengre tid til progresjon, men det er usikker effekt på overlevelse. Studiene viser betydelig toksisitet. Hensynet til pasientens allmenntilstand og livskvalitet må derfor veie tungt (52).

1.7.3 Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

1.8 Sjeldne svulster

Uterine sarkomer, se eget kapittel i Nasjonal veileder i Gynekologisk Onkologi (63):

https://www.legeforeningen.no/contentassets/04d0b3c134ac4b12aa1a03c3a2666585/veilede r-i-gynekologisk-onkologi-2009.pdf.

1.9 Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i

kreftomsorgen (64) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

(25)

2 Endometriehyperplasi

(26)

2.1 Bakgrunn

ICD-10

N85.0 Glandulær hyperplasi i endometrium (tilsvarer simpel hyperplasi) N85.1 Adenomatøs hyperplasi i endometrium

D07.0 Carcinoma in situ (preinvasivt carcinom) i endometrium

2.2 Definisjon

Endometriehyperplasi er overvekst av endometrieslimhinne og representerer en heterogen gruppe av morfologiske forandringer som dekker hele spekteret mellom proliferativt endometrium og høyt differensiert carcinom (65).

2.2.1 WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering

I WHO 2014 klassifisering inndeles hyperplasiene i to kategorier:

1. Endometriehyperplasi (EH)

2. Endometrial intraepitelial neoplasi (EIN)/Kompleks atypisk hyperplasi

Endometriehyperplasi defineres her som benign lesjon med svært lav risiko for malign utvikling. EIN defineres som premalign lesjon med endret cytologi i kjertelcellene og endret vevsarkitektur som tydelig skiller seg fra omkringliggende vev. Forandringen må være av en viss størrelse.

Klassifiseringen utføres lysmikroskopisk. Kategori 1 er forbundet med svært lav sannsynlighet for kreftutvikling. Kategori 2 har vist høy sannsynlighet for kreftutvikling eller ko-eksisterende kreft (opptil 60 %) (66–70).

WHO 2014 avløser WHO 1994 klassifikasjonen som tidligere har vært regnet som gullstandard.

Her deles hyperplasier inn i fire ulike kategorier (65;70).

1. Simpel hyperplasi

2. Kompleks hyperplasi uten atypi 3. Simpel atypisk hyperplasi 4. Kompleks atypisk hyperplasi

Kategoriene 1 og 2 regnes i henhold til 2014 klassifikasjonen som kategori 1. Kategoriene 3 og 4 regnes til kategori 2 i den nyeste klassifiseringen.

Studier har vist at disse histologiske klassifikasjonssystemene har hatt lav reproduserbarhet

blant patologer (71–73).

(27)

2.2.2 D-score metoden

Flere laboratorier benytter D-score metoden som beslutningsstøtte for risikovurdering og terapianbefaling i tillegg til WHO klassifikasjonen (74–83).

D-score metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametere (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:

•

D > 1: pasienten har lav risiko for kreftutvikling.

•

D 0–1: pasienten har lett økt risiko for kreftutvikling.

•

D < 0: pasienten har høy risiko for kreftutvikling (ca 60 %) samt risiko for ko-eksisterende cancer (>40 %) (69;84).

For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0.

Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN (79–81;85;86).

Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet. Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger (66;68;74–77;79–83). Tabell 1 viser sammenhengen mellom WHO2014 og D-score.

Tabell 1 Oversikt som viser WHO klassifisering sammenlignet med D-score-evaluering

WHO 2014 D-score

Endometriehyperplasi D-score ≥ 0

Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN D-score < 0

2.2.3 Endometriepolypper

Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bred- basede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometriepolypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningforstyrrelser og i opptil 12 % hos kvinner uten symptomer (121;122).

Hyperplasilignende forandringer forekommer ofte i polypper.

Endometriepolypper med hyperplasi (hyperplastiske polypper) kan mest sannsynlig vurderes

på samme måte som endometriehyperplasi uten polyppforandringer. Morfologiske forand-

ringer i hyperplastiske polypper svarer til de man finner i hyperplasier i ikke polyppøst endo-

metrium. Diagnostikk i henhold til WHO klassifikasjon og D-score kan derfor benyttes på

hyperplastiske polypper. Det finnes imidlertid foreløpig ingen studier som med sikkerhet viser

at hyperplastiske polypper har patogenese/ klinisk forløp som tilsvarer hyperplasi i endomet-

riet forøvrig. Oppfølgingsstudier pågår.

(28)

2.3 Forekomst

Det finnes ingen fullstendig nasjonal registrering av endometriehyperplasier i Norge. Med mer enn 750 tilfeller av endometriecancer per år anslår man antallet hyperplasier til mellom 3000 og 4000. Optimal diagnostikk og korrekt behandling av forstadier må derfor ansees å være av stor betydning. De fleste hyperplasier forekommer hos peri-og postmenopausale kvinner men kan forekomme i alle aldersgrupper (87).

2.4 Risikofaktorer

•

HRT (88–91)

•

Tamoxifen (92–94)

•

Overvekt (95;96)

•

Anovulasjon (97)

•

Østrogenproduserende svulster (98)

•

PCO (99;100)

•

Lynch (101;102)

Det finnes svært få studier som vurderer effekten av profylakse mot endometriehyperplasi, men forebyggende tiltak kan være aktuelt hos kvinner med særskilte risikofaktorer som f.eks.

betydelig adipositas eller kronisk anovulasjon. Hormonspiral kan vurderes (103).

2.5 Diagnostikk

2.5.1 Symptomer

Endometriehyperplasi har ingen spesifikke symptomer men gir som oftest blødningsforstyr- relser.

•

Postmenopausal blødning

•

Menometrorrhagi (104;105) – Krever individuell vurdering

2.5.2 Undersøkelser

•

Vaginal ultralydundersøkelse.

– Det er ingen absolutt endometrietykkelse som garanterer fravær av hyperplasi og cancer, men sannsynligvis lav risiko ved tykkelse under 4 mm og jevnt avgrenset endometrium (106).

•

Histologisk prøve fra endometriet.

– Endometriebiopsi/aspirasjon kan brukes primært (13)

– Fraksjonert abrasio anbefales (eventuelt med tillegg av hysteroskopi) ved ikke avklart diagnose (107). Transcervical reseksjon (TCR) er ikke egnet som diagnostisk metode for endometriehyperplasi grunnet varmeskade som endrer både enkeltceller og

vevsarkitektur.

•

Vurdere videre utredning ved mistanke om hormonproduserende tumor (mistenkes ved

histologisk funn av hyperplastisk endometrium hos langvarig postmenopausale kvinner

som ikke bruker hormonsubstitusjon).

(29)

2.6 Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse

Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometrie- hyperplasi:

•

Endometriecarcinom

•

Sekretoriske forandringer

•

Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelse

•

Graviditetsforandringer

•

Basale lag av endometriet

2.7 Tiltak/behandling

2.7.1 Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling

Pasienter med lav risiko for kreftutvikling (se tabell 2) kan behandles konservativt.

Tabell 2 Hyperplasier med lav risiko for kreftutvikling som kan behandles konservativt

WHO-2014 klassifikasjon D-score

Endometriehyperplasi D-score ≥ 0

2.7.1.1 Konservativ behandling med progestin

Det finnes ikke entydige retningslinjer i litteraturen med henblikk på dose, varighet og type av progestin og ulike regimer er fortsatt i bruk. I de senere årene er det kommer flere popula- sjonsbaserte studier som viser god effekt av hormonspiral som behandling ved endometrie- hyperplasi (66;108–110). Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den konsentrasjonen som er målt ved per oral behandling (111). En nylig publisert nasjonal RCT viste 100 % respons hos alle som fikk hormonspiral men bare 69 % respons hos som fikk lavdosert per oral progestin. Av de som fikk kontinuerlig per oral progestinbehandling hadde 96 % respons (82).

•

Eksempel på intrauterin behandling:

– Levonorgestrel hormonspiral. Behandlingen er vist å ha effekt etter 3–6 måneder, men kan med fordel kontinueres da det er vist at mer enn 40 % får tilbakefall etter

seponering (112). Spiralen bør skiftes hvert femte år. Forandringene i endometriet er de samme som ved høye doser progestin per oralt (82;83;113;114).

•

Eksempel på syklisk per oral behandling:

– Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os i 10–14 dager per syklus i 3–6 mnd. (115).

•

Eksempel på kontinuerlig per oral behandling:

– Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os daglig 3–6 måned (116).

– Medroksyprogesteronacetat 30 mg per os daglig 3–6 måneder (115).

2.7.2 Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling

Pasienter med høy risiko for kreftutvikling (se tabell 3) behandles kirurgisk.

(30)

Tabell 3 Hyperplasier med økt risiko for kreftutvikling eller økt sannsynlighet for ko-eksisterende carcinom som bør behandles kirurgisk

WHO 2014 D-score

Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN D-score < 0

På grunn av høy risiko for ko-eksisterende cancer bør disse pasientene utredes preoperativt som endometriecancer (69;84).

Disse pasientene inngår i pakkeforløp.

2.7.2.1 Kirurgisk behandling

•

Hysterektomi eventuelt med bilateral salpingo-ooforektomi.

•

Endometrieablatio/TCER er ikke anbefalt primærbehandling av hyperplasi. Slik behandling kan vanskeliggjøre adekvat oppfølging. Histologi etter slik behandling er ofte lite represen- tativ pga. adheranser og tildekking av kjertelvev. Gjelder alle typer hyperplasi.

Dersom pasienten har kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling eller ønsker bevaring av fertilitet, kan høye doser progestin unntaksvis benyttes ved de alvorligste hyperplasiene (EIN/

kompleks hyperplasi med atypi, D- score <0) under tett oppfølging i samarbeid med gynekolo- gisk onkologisk senter (116;117). Slik behandling kan være intrauterin (hormonspiral) eller per oral (f.eks. Megace 160 mg /dag) (117).

2.8 Forløp og prognose

Det naturlige forløp av endometriehyperplasier har vært lite kjent (65). Dette skyldes blant annet at:

•

Klassifiseringen varierer og at reproduserbarheten at blant patologer ikke er optimal (71).

•

Lesjonene fjernes helt eller delvis ved abrasio, hormonell og/eller kirurgisk behandling.

Nye studier viser at hyperplasi vil residivere i betydelig grad etter primær behandlingsrespons etter at behandling seponeres (66;112;118;119). Kreftrisiko for de ulike gruppene av endo- metriehyperplasi er svært varierende i de ulike studier (2–50 %). De oppfølgingsstudiene som foreligger er ikke direkte sammenlignbare og oppfølging er kortvarig (65).

I en nylig publisert RCT med 2 års oppfølging etter avsluttet behandling (n=153) fikk mer enn 40 % av kvinnene tilbakefall av hyperplasi under oppfølgingsperioden.

Tilbakefallsfrekvensen var uavhengig av om kvinnene hadde fått hormonspiral eller per oral progestin (112). De fleste residiverte i løpet av de første 2 år etter seponering av behandling.

En populasjonsbasert studie (n=57) fra UNN med mer enn 15 års oppfølging etter avsluttet behandling viste at mer enn 20 % fikk residiv av hyperplasi mens en pasient utviklet endo- metriecancer i løpet av oppfølgingstiden (120).

2.8.1 Oppfølging

På bakgrunn av at det er påvist betydelig recidivfrekvens de 2 første årene etter behandling,

anbefales kontroller i 2 år etter avsluttet progestinbehandling.

(31)

Her gir vi forslag til oppfølging ut fra eksisterende kunnskap om alvorlighetsgrad og residiv.

•

Endometriehyperplasi (WHO 2014, type 1) og D-score ≥ 0 som responderer på progestin- behandling bør kontrolleres med histologisk prøve hver 6–12 måned i minst 2 år etter avsluttet behandling med normalisering av endometriet. Kontinuering av intrauterin progestin med hormonspiral bør overveies (112).

•

Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN (WHO 2014, type 2) og D-score < 0 som får konser- vativ behandling med progestiner, for eksempel ut fra ønske om bevart fertilitet, bør følges av lege med gynekologisk onkologisk kompetanse og med histologisk kontroll hver

3. måned. Kontroller etter normalisering individualiseres.

•

Ved persisterende hyperplasi bør behandling intensiveres ved øking av dose progestin eventuelt kirurgisk behandling.

2.9 Komplikasjoner

2.9.1 Per/postoperative

Se kap. endometriecancer.

2.9.2 Bivirkning av progestinhormoner

Mest uttalt ved høye doser.

•

Blødningsforstyrrelser

•

Vektøkning, væskeretensjon

•

Hodepine

•

Kvalme, dyspepsi

•

Mastalgi

•

Hirsutisme, akne

•

Svette, tremor, insomni, nedstemthet

•

Kardiovaskulære komplikasjoner

2.10 Råd til primærlegen

Vevsprøve fra endometriet ved postmenopausal blødning, menometrorrhagi eller endret blødningsmønster peri-menopausalt. Vurdere langvarig intrauterin progestinbehandling som profylakse til risikogrupper eller som langtids behandling ved hyperplasi dersom pasienten tolererer dette.

2.11 Pasientinformasjon

•

Informasjon bør omfatte:

– Funn som er gjort (Ultralyd, Histologisk prøve) og plan for videre behandling.

•

Ved hormonell behandling:

– Informasjon om bivirkninger og opplegg for kontroll av behandlingseffekt – Funn ved oppfølgingskontroll (histologisk prøve)

– Plan for videre behandling som f. eks fortsatt hormonterapi, utelukkende kontroll, eller (ved persistens/ forverring) operativ behandling

•

Ved operativ behandling: pre- og postoperativ informasjon: se kapittel om

endometriecancer.

(32)

3 Eggstokk-, eggleder- og bukhinnekreft (OC)

Epitelial ovarial-, tube- og peritonealcancer

(70)

(33)

C56

Ondartet svulst i eggstokk (Ca ovarii)

Definisjon: Malign tumor som utgår fra overflateepitelet i ovariet.

C57.0

Egglederkreft (Ca tubae)

Definisjon: Malign tumor som utgår fra tube (fimbrieenden 80 %) via ikke invasive karsinom (hos 60 %) «Serøst Tubart Intraepitelialt Carsinom» (STIC) til tubecancer.

Nyere studier har vist at tubene er origo for en vesentlig andel av høygradig serøs eggstokkreft (123–125).

Symptomer opptrer hyppigere og raskere pga peritoneal spredning. Man kan få mistanke om egglederkreft når det ikke foreligger stor ovarialtumor.

C48.2

Bukhinnekreft (Ca peritonei)

Definisjon: Primært peritonealt karsinom kan ikke skilles mikroskopisk fra et epitelialt serøst karsinom i tube eller ovarium. Følgende kriterier må oppfylles:

•

Det må ses mer tumor utenfor eggstokkene enn på eggstokkenes overflate.

•

Det må ikke kunne påvises eggstokktumor. Det må kun være tumorceller på overflaten uten stromal invasjon, eller maksimalt kortikal tumorvekst på 5 x 5 mm.

Diagnosen kan kun stilles når pasienten opereres primært uten forutgående kjemoterapi, ettersom ovenstående kriterier ikke kan vurderes for pasienter som har fått kjemoterapi.

3.1 Histopatologi

Anbefalt klassifikasjon i henhold til WHO 2014 (70):

De epiteliale svulstene klassifiseres som serøs, mucinøs, endometrioid, klarcellet, seromucinøs og Brenner tumor der alle kategorier har benigne, borderline og maligne svulster.

3.1.1 Maligne epiteliale svulster

•

Lavgradig og høygradig serøse karsinomer

•

Mucinøst karsinom (ikke etablerte kriterier for gradering)

•

Seromucinøst karsinom

•

Endometrioid karsinom, grad 1–3

•

Klarcellet karsinom (ikke etablerte kriterier for gradering)

•

Malign Brenner tumor

•

Blandete typer

•

Udifferensiert karsinom

(34)

3.1.2 Maligne blandete mesenkymale og epiteliale svulster

•

Adenosarkom (her er det bare den mesenkymale komponent som er malign)

•

Karsinosarkom (med eller uten heterologe elementer)

3.2 Forekomst

I Norge er ovarialcancer den 6. mest vanlige kreftformen blant kvinner. I 2015 og 2016 fikk henholdsvis 543 og 507 kvinner eggstokk-, eggleder og bukhinnekreft (126). Insidensen øker med alder. Livstidsrisiko for sykdommen hos norske kvinner: 1,2 % (22). Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunkt er 68 år. Insidensen varierer i ulike land fra 9–17/100 000 kvinner, høyest i I-land.

5 års overlevelse er 48,7 %, og mortaliteten er ca 240 dødsfall per år.

3.2.1 Etiologi

Ukjent hos 80–85 % (sporadisk form).

Nedarvete mutasjoner som gir øket risiko for kreft hos 15–20 % pga foundermutasjoner i enkelte geografiske områder. Se kap. 3.14, Genetikk.

3.3 Risikofaktorer

3.3.1 Økt risiko

Familiær opphoping utgjør 10–15 % av tilfellene, og skyldes oftest sykdomsgivende mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genene. En mindre andel skyldes Lynch syndrom med mutasjoner i

mismatch repair (MMR) genene MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (127).

Infertilitet, tidlig menarche og sen menopause og gjentatte eggløsninger med reparasjoner av overflateepitelet i østrogenrike follikler antas å gi økt risiko for epitelial eggstokkreft.

Østrogen-/progesteron-ubalanse og endometriose er etiologiske forklaringer (128;129).

OC risiko er assosiert med økende høyde og body mass index (BMI) (130).

(35)

3.3.2 Redusert risiko

Flere graviditeter og amming gir en viss beskyttelse, sannsynligvis på grunn av ovulasjons- hemning (131).

Bruk av p-piller i mer enn 5 år kan redusere risikoen for OC med > 50 %. Ved bruk av p-piller etter 30 års alder vedvarer risikoreduksjonen flere år etter avsluttet bruk (132).

Sterilisering og hysterektomi og lavdose aspirin reduserer risiko (133;134).

3.4 Screening

Det er ikke vist redusert mortalitet ved ulike screeningtiltak. Screening er anbefalt i høyrisiko- gruppene, se kap. 3.3.1.

3.5 Prognose

Viktige prognostiske faktorer er:

•

Stadium

– Stadium I: Komplett staging, differensieringsgrad, DNA ploiditet og tumorruptur (135;136).

– Stadium II–IV: Mengde resttumor etter primærkirurgi, allmenntilstand, albumin, (alder), histologisk type (137).

•

Klarcellet tumor (alle stadier) og mucinøs tumor med resttumor etter primær kirurgi har dårligere prognose enn andre histologiske typer (138;139).

•

Forhøyet CA125 etter 2 kurer kan indikere dårlig respons og prognose (140).

•

BRCA1 og 2 mutasjonsbærere synes å ha bedre prognose (141).

3.6 Symptomer

En norsk systematisk oversikt tyder på at 93 % har symptomer før diagnose (142).

Utflod og vaginalblødning kan være symptomer ved egglederkreft.

Abdominalplager

Trykk, endret avføringsmønster, smerter, utspilthet, akutte smerter (torkvering, ruptur, blødning)

Rask metthetsfølelse, vanskeligheter med spising*

Endret vannlatingsmønster*

Redusert allmenntilstand, vekttap Halsbrann, anoreksi, kvalme Vaginalblødning (sjeldent)

Symptom på DVT i underekstremiteter Dyspné (pleuravæske)

Paraneoplastiske fenomener

* Disse inngår i ovarialcancer symptomindeks.

(Sensitivitet: 57 % i tidlig stadium, 80 % i avansert. Spesifisitet 90 %) (143) (B)

(36)

3.7 Diagnostikk

3.7.1 Forslag henvisningsmal

Pakkeforløp eggstokkreft (ovarialcancer)

Det skal være mistanke om kreft i eggstokk/eggleder/bukhinne, RMI > 200.

Pasientdata

Pasientens navn:

Adresse:

Telefonnr:

Mobil:

Henviserdata

Henvisende sykehus:

Henvisende lege:

Hvem skal kontaktes hvis vi trenger mer informasjon:

Telefonnr:

Juridiske data

Ansennitetsdatum:

Frist helsehjelp og til hva dvs utredning eller utredning/behandling Datum for sent henvisning:

Pakkeforløp start:

Ventetid slutt:

Anamnese og status

Resymé av sykdommen:

Andre sykdommer / operasjoner: Obs hvis andre sykdommer som kan påvirke mulighet for

anestesi, utredes dette lokalt, f.eks. av kardiologisk / indre medisinsk type.

Kopi av aktuelle tilsynsnotater og resultater vedlegges.

Medisinliste:

Kort status presens: performance status (ECOG), høyde og vekt.

Undersøkelsesfunn:

•

GU med ultralyd/beskrivelse

•

CA 125, HE4 og CEA. Beregning av RMI

– Ved mistanke om germinalcelle tumor: inkl AFP og beta-HCG

– Ved mistanke om granulosacelletumor: inkl Inhibin B og Anti-Müllerian hormon.

•

Ved mistanke om tarmaffeksjon og/eller forhøyet CEA> 5 ng/ml: vurder kolonoskopi og

gastroskopi

(37)

CT thorax abdomen bekken (diagnostisk kvalitet; max 3 mm snitt i 3 plan, ikke stråle-

besparende protokoll, intravenøs og peroral kontrast), ikke eldre enn 4 uker.

• Beskrivelse med kortfattet relevante funn.

Påvisning av incidentalom i binyrer utredes med hormonprøver, ev. CT.

•

Bilder sendes elektronisk eller på CD.

Biopsi ved St III–IV er ønskelig, og må foreligge før neoadjuvant kjemoterapi. Histologi

vedlegges (inkludert immunundersøkelse: minimum P53, WT1, PAX8). Evnt cytologi ascites- og pleuravæske til «celleblokk».

Ved hydronefrose bør urinveier avlastes.

Tromboseprofylakse: Hvis store tumores eller avansert sykdom, vurder profylaktisk Fragmin.

3.8 Utredning

•

Funksjonstilstand (ECOG).

•

GU med ultralyd/beskrivelse.

•

CA 125, HE4 og CEA. Beregning av RMI.

•

Ved mistanke om germinalcelle tumor: inkl AFP og beta-HCG.

•

Ved mistanke om granulosacelletumor: inkl Inhibin B og Anti-Müllerian hormon.

•

Ved mistanke om tarmaffeksjon og/eller forhøyet CEA> 5 ng/ml, CA125/CEA >25 (144–

146): vurder kolonoskopi eller CT kolon og gastroskopi.

•

Beregning av RMI (Risk of Malignancy Index). Score > 200 gir høy sensitivitet for ovarialcancer (147).

•

CT TAB, rekonstruert til tynne snitt (max 3 mm) i tre plan. Viktig for best bildekvalitet;

derfor bør det ikke anvendes lav stråledose, selv på unge pasienter. Etter europeiske retningslinjer (ESUR) kan det gjøres multiparametrisk MR for å avklare usikre lesjoner i ovariene, det vil si lesjoner som er «indeterminate» etter vanlig utredning med tumor- markører og TVU. Påvisning av incidentalom i binyrer utredes med hormonprøver.

•

Biopsi ved St III-IV er ønskelig, og obligatorisk før neoadjuvant kjemoterapi. Histologi/

immunundersøkelse: minimum P53, WT1, PAX8. Ascites til stede: send rikelig med væske nok til «celleblokk»/immunundersøkelse, kan erstatte biopsi.

•

Hvis biopsi/histologi viser mucinøst karsinom, men immunundersøkelse er inkonklusiv, diskuter preoperativt med patolog og evnt gastrokirurg.

•

Hvis pleuravæske, ta cytologisk undersøkelse for stadium 4-dokumentasjon.

•

Genetisk testing for BRCA1 og BRCA2 mutasjon i germline tilbys alle. Det skal gis informa- sjon om risiko for annen kreft, for nytte av ny targeted terapi (PARP inhibitor) og kreftrisiko for øvrige familie hvis positiv test.