A análise da expressão, no tecido tumoral, da isoforma 1 da IDO, mostrou que a enzima estava 1,5 vezes mais expressa no grupo controle (20% de células marcadas) do que no grupo deprimido (13,5% de células marcadas), conforme consta na figura 20. Esse resultado (contrariamente ao esperado), embora não seja estatisticamente significante, pode evidenciar um mecanismo diferente para a ação dessa enzima na comorbidade depressão-câncer.
Há uma variabilidade no que diz respeito ao nível de expressão da enzima em tecidos tumorais. Essa variação depende amplamente do tipo de tumor analisado. Estudos anteriores mostram que a proporção de tumores que compreendem células tumorais IDO-1 positivas varia de zero (como no carcinoma de células renais) a cerca de 30% (como nos carcinomas endometrial e cervical) (THEATE et al., 2015). Esses resultados prévios vão de encontro com a taxa de expressão da enzima observada na figura 20.
De acordo com MUNN e colaboradores (2005), a privação de triptofano em células T, causada por ativação excessiva de IDO, que o consome para a síntese de quinureninas (ver figura 3), promove a acumulação de seu tRNA nas células. Esse acúmulo causa ativação da proteína cinase de resposta ao estresse, GCN2, que depois fosforila e inibe o fator de iniciação da tradução 2α (eIF2α), bloqueando a síntese de proteínas e inibindo a proliferação celular.
Esse mecanismo pode estar ocorrendo nos tumores do grupo controle, justificando o tamanho reduzido dos mesmos. No grupo deprimido, a baixa expressão
da enzima (quando comparado com o grupo controle), pode estar inibindo a expressão de GCN2, o que pode acarretar em aumento da síntese proteica e proliferação celular.
Figura 20 - Expressão citoplasmática de Indoleamina-2,3-dioxigenase 1 no tecido tumoral.
Os scores obtidos foram analisados pelo teste “t” de Student não pareado. As lâminas foram fotografadas para análise qualitativa por meio de microscopia óptica com aumento de 400x.
No entanto, em 2012, Metz e colaboradores mostraram que camundongos com deficiência de GCN2 desenvolviam papilomas (tumor benigno de pele) após administração do carcinógeno DMBA (que promove inflamação, causando, portanto, ativação de IDO), sugerindo que outras vias poderiam estar envolvidas nesse mecanismo. Assim, ao explorar outras vias de sinalização celular que a IDO poderia afetar, considerou-se a via mTOR devido ao seu papel-chave como um sensor de nutrientes, sendo fortemente influenciado pela deficiência de aminoácidos, como o triptofano (INOKI, KIM & GUAN, 2012).
Quando os aminoácidos são suficientes e a via do Akt está ativa, mTOR (complexo 1) é ativado, fosforilando os reguladores ribossomais de tradução S6k e
C + T S M + T 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 ID O - c é lu la s p o s it iv a s ( % ) C+T SM+T
4EBP1, ativando e inibindo, respectivamente, suas atividades na célula. Dessa forma, descobriu-se que o catabolismo excessivo do triptofano, mediado pela IDO, também inibe quinases imunoregulatórias, como mTOR e pKc-Θ, além dos efeitos sobre GCN2 (METZ et al., 2012).
A inibição de mTOR (complexo 1) induz a ativação de LC3II e, consequentemente, promove morte celular por autofagia, bem como bloqueio da tradução proteica via S6k. Esses efeitos foram prontamente revertidos através de tratamento com 1-metil-D-triptofano (um inibidor competitivo da IDO), que restabeleceu os níveis de triptofano e da atividade de mTOR (METZ et al., 2012).
O mecanismo supracitado pode estar ocorrendo com o tumor presente nos animais do grupo controle. Contrariamente, a baixa expressão de IDO-1 encontrada nos tumores dos animais do grupo deprimido permite que o triptofano não seja degradado, funcionando como um estímulo para mTOR, um efetor a jusante da via PI3-K/Akt.
Considerando isso, realizou-se análise da expressão de mTOR fosforilado (serina 2448) no tecido tumoral. Conforme gráfico da figura 21, observou-se um aumento na marcação citoplasmática de mTor no grupo que passou pelo estresse neonatal (scores de 4,31) quando feito a comparação com o grupo controle (scores de 2,91), mostrando indícios de ativação da via do Akt, resultado que pode estar relacionado com a via da IDO.
Além de atuar como sensor de nutrientes, mTOR é ativado por outros estímulos, como fatores de crescimento e estresse, a fim de controlar o crescimento celular, proliferação e sobrevivência. A desregulação de múltiplos elementos da via mTOR, como amplificação ou mutação de PI3K, perda de função de PTEN, superexpressão de Akt, S6K1 e 4EBP1 é bem relatada em muitos tipos de cânceres, particularmente o melanoma. Essas alterações apresentam significantes efeitos sobre a progressão tumoral (PÓPULO, LOPES & SOARES, 2012).
Figura 21 – Expressão citoplasmática de mTOR fosforilado (S2448) no tecido tumoral.
Os scores obtidos foram analisados pelo teste de Mann Whitney. As lâminas foram fotografadas para análise qualitativa por meio de microscopia óptica com aumento de 100 e 400x. C+: carcinoma de tecido mamário; C-: tonsilas palatinas.
H is to s c o re s (m a rc a ç ã o c it o p la s m á ti c a ) C+ T SM + T 0 2 4 6 8 1 0 p = 0 ,0 1 4 7 C+T SM+T 100x 100x 400x 400x C+
Os resultados do mecanismo acima descrito foram obtidos em culturas de células tumorais (HeLa e MCF7 – adenocarcinoma cervical e de glândula mamária, respectivamente), sendo necessário, dessa forma, a condução de estudos in vivo para confirmar esses achados. Ademais, o mecanismo de ação narrado pode explicar os resultados apresentados no presente trabalho.
Curiosamente, o resultado da IDO-1 (figura 20) pode ser correlacionado com o resultado encontrado para a IL-6 (figura 17), já que a expressão constitutiva de IDO em cânceres humanos é sustentada por sinalização autócrina envolvendo IL-6, STAT-3 e AHR (Aryl hydrocarbon receptor) (LITZENBURGER et al., 2014). Células e tecidos tumorais que expressam IDO mostram fosforilação e acetilação de STAT-3, o que representa um estímulo para a ativação da transcrição de IDO, conforme demonstrado em células dendríticas (SUN et al., 2009).
Além disso, verificou-se que a inibição de IL-6 ou STAT-3 reduz o mRNA para IDO, bem como a sua expressão proteica e a respectiva formação de quinureninas. Ademais, a ativação de AHR, mediado por IDO, induz a expressão de IL-6 (LITZENBURGER et al., 2014). Assim, pode-se inferir que a via AHR-IL6-STAT3 não é a única que está influenciando no resultado observado na figura 20, já que a maior expressão de IL-6 foi encontrada no tumor dos animais que passaram pela separação materna, enquanto que a maior expressão de IDO foi observada no tumor do grupo controle, embora o resultado não seja estatisticamente significante.
O presente trabalho apresenta algumas limitações, como a falta de investigação dos níveis dos metabólitos do triptofano, bem como da marcação de enzimas como a IDO2 e TDO, além do receptor AhR. Com estes resultados seria mais fácil discutir os achados em relação à via da IDO e uma possível mudança de curso nesta via nos animais inoculados com melanoma e exposto a separação materna.
De todo modo, a identificação da participação da via supracitada em cânceres humanos desenvolvidos em virtude de quadros clínicos de depressão pode revelar novos alvos terapêuticos para essa comorbidade.
5 CONCLUSÃO
Os animais submetidos ao estresse neonatal por separação materna desenvolveram comportamento tipo depressão e apresentaram maior progressão do melanoma, com aumento na capacidade proliferativa e comprometimento dos processos de morte celular. As alterações fisiopatológicas observadas, como o aumento na expressão de IL-6 e mTOR, são indícios que mostram que o estado tipo depressivo promove base para sustentar o crescimento de tumores, a exemplo do melanoma.
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