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A possibilidade de ocorrência de fratura atinge qualquer pessoa e em qualquer fase da vida, entretanto na vigência de certas doenças que acometem o metabolismo ósseo como a osteoporose, osteomalácia, hiperparatireoidismo e osteogênese imperfeita esse risco está aumentado (4)_{. A osteoporose apresenta elevada prevalência} na população mundial e portanto constitui o maior foco de estudo. O estudo da BMD relaciona claramente a ocorrência de fraturas com o grau de mineralização óssea. Entretanto, a BMD constitui uma análise pontual e estática que não traduz a exata condição metabólica que o tecido ósseo apresenta no momento do exame. Limitação essa que exige a busca de outro caminho alternativo para tal avaliação e que encontra suporte na escolha do uso de marcadores bioquímicos de remodelação que traduzem melhor sensibilidade e especificidade para se avaliar de forma dinâmica o risco de fratura (4) uma vez que o tecido ósseo apresenta uma atividade dinâmica de metabolismo que envolve reabsorção e formação óssea o tempo todo, resultado de um mecanismo acoplado que garante a manutenção da massa óssea. Uma alteração desse equilíbrio poderá resultar em ganho ou perda de massa óssea cujas alterações poderão ser identificadas por meio de técnicas de absorção de raios-X tanto de forma qualitativa, obtida por meio radiografias simples, como quantitativa representadas pela densitometria óssea ou tomografia computadorizada quantitativa, que se baseiam na presença maior ou menor de cristais radiopacos na estrutura óssea, mas que necessitam de um intervalo de tempo para que possam ser mensuradas enquanto que os marcadores bioquímicos de remodelação óssea podem informar de forma mais dinâmica e imediata a real situação metabólica do tecido ósseo (5).

Segundo Vieira (5)_{, os marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo podem ser} definidos como sendo substâncias que retratam a formação ou a reabsorção óssea.

Dessa forma os marcadores de formação óssea são relacionados à ação osteoblástica enquanto os de reabsorção relacionam-se à ação osteoclástica sobre a matriz óssea.

O emprego de marcadores bioquímicos de remodelação óssea tem sido utilizado de forma confiável para avaliar essa remodelação e podem ser classificados como sendo de formação ou de reabsorção óssea conforme sejam baseados na concentração de subprodutos relacionados à formação ou reabsorção óssea, respectivamente. Assim, a fosfatase alcalina total, a fosfatase alcalina óssea, a osteocalcina e o pró-peptídeo do colágeno tipo I são exemplos de marcadores de formação óssea.

Ao mencionar a OC como marcador de remodelação óssea, Vieira (5) relata ser um peptídeo secretado pelos osteoblastos maduros, condrócitos hipertrofiados e odontoblastos sendo depositado em expressivas quantidades na matriz óssea e constitui a proteína não-colágena mais abundante desta matriz. Essa proteína é formada por 49 aminoácidos dos quais três são ocupados, nas posições 17, 21 e 24, pelo ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) que tem a propriedade de se ligar ao cálcio e a cristais de hidroxiapatita. Embora outras funções sejam ainda desconhecidas, estudos

in vitro e in vivo demonstrem ter ação na indução de recrutamento e diferenciação

osteoclástica. Fato importante a ser mencionado é o de que a osteocalcina tem sua síntese estimulada pela 1,25 dihidroxivitamina D3 sendo que a vitamina K1 constitui um co-fator essencial para que ocorra a γ-carboxilação pós-traducional do resíduo glutamil que formará os resíduos γ-carboxiglutamil (Gla) (19)_.

Os marcadores bioquímicos de reabsorção óssea estão representados pelo cálcio urinário, hidroxiprolina urinária, fosfatase ácida tartarato-resistente e as moléculas interligadoras de colágeno tipo I (PYD e DPD). Essas últimas consideradas os melhores marcadores de reabsorção óssea devido à alta especificidade e sua relação direta com a reabsorção óssea principalmente quando ligadas aos telopeptídeos aminoterminais, NTX, e carboxiterminais, CTX, podendo ser sensíveis a pequenas alterações ósseas como as que ocorrem na vigência da osteoporose (5,73)_.

Durante a maturação do colágeno as fibrilas colágenas, depositadas extracelularmente, passam a se tornar estáveis quando ocorre a interligação de radicais lisina e hidroxilisina de diferentes cadeias que por mediação da enzima lisil- oxidase ocorre condensação dessas moléculas nas porções telopeptídicas do colágeno formando aldeídos com a molécula adjacente. Assim, resulta numa estrutura

interligadora (cross-link), cujo esquema de sua constituição acha-se representado na figura 3, por meio de ligações covalentes, denominadas de piridolidina (PYD) quando participam do processo três radicais hidroxilisina ou de deoxipiridinolina (DPD) quando o arranjo é constituído por uma lisina e duas hidroxilisinas (74)_{. Ocorre que quando há} reabsorção óssea os osteoclastos secretam proteases ácidas e neutras que fracionam as fibrilas colágenas em diferentes tamanhos os quais ganham a circulação liberando as moléculas interligadoras do colágeno na forma livre, cerca de 20%, e outras vezes carregando consigo fragmentos aminoterminais denominados NTX ou carboxiterminais denominados CTX na ordem de 80%. Tais fragmentos sofrem metabolização hepática e renal e contribuem para elevar, na urina, as formas livres em 40%, o que resulta em fragmentos ainda menores de difícil excreção renal por meio de filtração glomerular. Vale mencionar que as piridolidinas livres ou ligadas a fragmentos telopeptídicos são exclusivamente originárias de fibrilas colágenas extracelulares maduras e as DPDs estão mais relacionadas ao tecido ósseo mostrando melhor relação com a cinética do cálcio e histomorfometria óssea (4,75).

Telopeptídeos do Colágeno tipo I

Figura 3. Esquema de ligações cross-link formadas por moléculas PYD e DPD.

Um importante estudo realizado no Japão, Iki et al (76) teve por objetivo o uso de marcadores de remodelação óssea, entre eles o CTX plasmático para estabelecer valores de referência para a remodelação óssea da população feminina japonesa. O estudo envolveu o recrutamento de 3.250 pacientes com idades que variavam de 15 a 79 anos e puderam constatar que os valores dos marcadores decaíram com o progredir

carboxiterminal aminoterminal

da idade antes de atingir 40 anos e mostraram-se elevados com o aumento da idade principalmente a partir dos 50 anos e mantiveram-se elevados nos pacientes idosos.

Um estudo envolvendo 520 pacientes com 5 anos ou mais após o início da menopausa visou a avaliar a eficácia terapêutica do uso de ibandronato intravenoso em concentrações de 1 e 2 mg uma vez a cada três meses, usando o marcador de reabsorção óssea CTX plasmático e urinário para avaliar a BMD lombar (L1-L4) foi realizado por Adami et al (77). Os uso do marcador CTX permitiu aos autores concluírem de forma segura que concentrações de 2 mg são mais eficazes no ganho da BMD do que as de 1 mg.

O uso de marcadores bioquímicos de remodelação óssea como elemento preditivo do risco de fratura em mulheres idosas foi conduzido por Gerdhem (78), que utilizou 1.040 mulheres com idade de 75 anos, as quais foram acompanhadas por 4,6 anos em média sendo que 178 pacientes apresentaram pelo menos um tipo de fratura durante o tempo de acompanhamento. Os autores utilizaram um total de 10 marcadores de remodelação óssea, entre formadores e reabsortivos, e puderam observar que todos os marcadores achavam-se elevados em todas as pacientes que apresentavam fratura em comparação com as que não apresentavam. Os dados obtidos permitiram aos autores concluírem que os marcadores bioquímicos de remodelação óssea, incluindo o CTX, podem ser utilizados como preditivos de fratura, principalmente as que envolvem comprometimento do trabeculado ósseo.

A eficácia do uso de marcadores de remodelação óssea baseados nas mensurações de telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I, (CTX) foi estudada na população japonesa por Okabe et al (79)_{, que empregou o componente plasmático para} monitorar os efeitos sobre a remodelação óssea em pacientes com osteoporose que estavam sob terapia de reposição hormonal. Os pacientes foram analisados após 3 e 6 meses do início da terapia e os resultados encontrados levaram os autores a concluírem que o emprego do Elecsys Beta-CrossLaps constitui um método sensível e eficiente para monitorar a remodelação óssea na população japonesa.

Um estudo, realizado por Reginster et al (80) _{para avaliar os efeitos do raloxifeno,} envolveu 7.705 mulheres em período pós-menopausal, selecionadas aleatoriamente para receber placebo ou doses diárias de raloxifeno (60 ou 120 mg por dia). Todas as pacientes receberam doses diárias de cálcio (500 mg) e de vitamina D (400-600 UI). Esse estudo teve por objetivo avaliar os efeitos do raloxifeno no pró-peptídeo

aminoterminal do pró-colágeno tipo I. Foram também analisados outros marcadores de remodelação óssea como a osteocalcina, a fosfatase alcalina fração óssea e fragmentos do telopeptídeo carboxiterminal considerada a excreção da creatinina. Os resultados mostraram que ambas as doses produziram uma diminuição dos valores do pró-peptídeo aminoterminal do colágeno I que correspondeu, em média, a 11,0% no grupo placebo e 40,8% no grupo de recebeu raloxifeno permitindo concluir que pode ser utilizado como preditivo na redução do risco de fratura vertebral para um período de 3 anos.

Garnero et al (75) compararam quatro diferentes marcadores bioquímicos de remodelação óssea com a BMD e observaram que há uma variação entre 0 a 10% entre mulheres pré-menopausadas, em relação a valores basais e uma variação acima de 52% na mulheres pós-menopausadas cuja média de idade era de 81 anos indicando que os marcadores são eficazes para refletir a condição metabólica óssea.

3 MÉTODOS

Para este estudo foram selecionados 36 pacientes do sexo feminino com idade igual ou acima de 50 anos em período pós-menopausal, sendo divididas em dois grupos: o primeiro constituído por 26 pacientes apresentando diminuição da densidade mineral óssea consideradas osteopênicas ou osteoporóticas de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde e um segundo grupo formado por 10 pacientes consideradas normais, todas selecionadas retrospectivamente a partir do banco de dados do ambulatório de osteoporose da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

Foram excluídas desta pesquisa as pacientes que apresentavam doenças crônicas ou uso de medicação que afetasse a massa óssea como medicação corticóide ou anti-convulsiva e com insuficiência renal crônica ou com doença hepática. Igualmente excluídas, foram consideradas aquelas pacientes que porventura apresentassem algum tipo de neoplasia devido à possibilidade de ocorrência de metástase óssea.

Todas as pacientes com alteração da massa óssea foram questionadas se estavam ou estiveram em passado recente sob terapêutica anti-reabsortiva como, por exemplo aquela que utiliza alendronato.

Após inspeção da cavidade oral, foram selecionadas apenas pacientes desdentadas totais ou desdentadas parciais na região de corpo de mandíbula a fim de se evitarem causas locais que pudessem interferir com a reabsorção óssea destas regiões.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP (anexo 1), sendo obtido consentimento por escrito das pacientes (anexo 2).