Os adenomas hipofisários secretores de TSH são tumores raros, que se manifestam por hipertiroidismo com bócio na presença de TSH elevado (Greenspan et al., 2013). São adenomas cromófobos de maiores dimensões, caracterizados por apresentarem sintomas decorrentes da compressão tumoral, como cefaleias e alterações visuais. Verificam-se a uma taxa igual para ambos os sexos (Abucham e Vieira, 2005; Greenspan et al., 2013). Estes adenomas podem ocorrer na forma mista ou pluri-hormonal, havendo
hipersecreção tumoral de TSH e co-secreção de GH e/ou PRL ou, mais raramente, LH e FSH (Abucham e Vieira, 2005).
3.5.1. Diagnóstico
O diagnóstico baseia-se em ensaios radiológicos e bioquímicos. Os exames bioquímicos consistem em verificar a presença de hormona tiroideias livres elevadas (T4 e T3), TSH serológica elevada, inibição da secreção de TSH incompleta após teste de supressão de T3, e através do teste de estimulação de TRH, verificando-se resposta ausente da TSH. Estes exames permitem identificar hipertiroidismo (Malchiodi et al., 2013; Abucham e Vieira, 2005).
Pode verificar-se co-secreção da sub-unidade alfa, estando a sua concentração sérica e molar aumentada em relação ao TSH. Inicialmente o diagnóstico surge como portadores de hipertiroidismo primário. Em casos mais raros, os tirotrofinomas podem ser clinicamente silenciosos e diagnosticados como adenomas clinicamente não secretores (Abucham e Vieira, 2005).
Os testes de supressão de T3 são úteis para a diferenciação de patologias, como os adenomas hipofisários secretores de TSH das síndromes de resistência às hormonas da tiroide (Beck-Peccoz et al., 2009; Greenspan et al, 2013).
Exames neuroradiológicos, como a ressonância magnética, permitem detetar a presença de um tumor hipofisário na sela turca (Figura 27) (Anason et al., 2011). Este meio de diagnóstico permite a confirmação de adenoma hipofisário, sendo que a maioria são macroadenomas (Abucham e Vieira, 2005).
Figura 27 - Ressonância magnética com gadolínio macroadenoma hipointensa centro e lado direito da
sela turca, com possibilidade de extensão supre-selar (seta curva) (adaptado de Arnason et al., 2011)
3.5.2. Tratamento
A neurocirurgia pituitária continua a ser o tratamento de primeira escolha. Quando a cirurgia é contra-indicada, ou não foi eficaz, recorre-se à terapêutica medicamentosa com análogos de SST e, por último, a radioterapia (Malchiodi et al., 2013).
Os análogos de SST permitem reduzir os níveis de TSH, e consequentemente, de T4 e T3 livre. Um exemplo de análogo de SST é o octreótido (Figura 14) (Beck-Peccoz et al., 2009). O octreótido, de libertação prolongada e na dosagem 30 mg, pode ser administrado via injectável durante 2-3 meses (Malchiodi et al., 2013).
Em doentes submetidos a um tratamento prévio na tiróide, por tiroidectomia ou terapia com iodo-radioativo (I131), deve-se administrar tiroxina para manter o eutiroidismo clínico e os níveis de hormonas tiroideanos normalizadas (Abucham e Vieira, 2005).
IV. Hipopituitarismo
4.1. Síndrome de Kallmann
O síndrome de Kallmann é uma forma congénita de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático. Esta patologia, causada por um defeito da migração neuronal, envolve as
células produtoras de GnRH e os neurónios dos bolbos olfativos. Assim, caracteriza-se
pela presença de um distúrbio olfativo, anosmia ou hiposmia, e ainda agenesia renal, sincinesie, fenda palatina e sindactilia (Martins et al., 2012; Sinisi et al., 2011).
A diminuição de libertação de GnRH afeta gonadotrofinas diferentes (FSH e LH), e consequentemente manisfesta-se atraso na puberdade. O atraso na puberdade apresenta
maior incidência no sexo masculino, verificando-se ainda diminuição do volume testicular. No sexo feminino, pode verificar-se ausência de desenvolvimento pubertário, amenorreia e a menarca. A maioria dos indivíduos com atraso pubertário não tem patologia endócrina subjacente, apresentando apenas um atraso do crescimento e maturação. Verificam-se também perturbações psicológicas e emocionais, devido ao hipogonodismo hipogonadotrófico, e ainda desmineralização óssea. Nos indivíduos do sexo masculino, a criptorquidia e o micropénis são manifestações clínicas frequentes de hipogonadismo hipogonadotrófico na lactância/infância (Figura 28) (Martins et al., 2012).
Embora a maioria dos casos detetados sejam esporádicos, existe ainda a etiologia hereditária, a qual está relacionada com a transmissão autossómica dominante e autossómica recessiva do cromossoma X (Martins et al., 2012). As mutações ocorrem nos genes que regulam a migração de GnRH nos neurónios e morfogénese dos bolbos afetivos. Estão descritos 7 genes, KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, CHD7 e
WDR11 (Sinisi et al., 2011). Doentes com mutação no gene KAL1 apresentam
hipogonadismos graves e distúrbios renais. Devido a mutações nos genes FGR1, FGF8 e CHD7 verifica-se a presença de lábio leporino, fenda de palato e palato em ogiva, agenesia dentária e assimetria facial (Figura 29). Mutações nos genes KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e CHD7 podem provocar surdez neurossensorial e mutações nos genes KAL1, FGFR1, PROK2, e PROKR2 podem causar sincinésia. Podem ainda verificar- se, embora com menor frequência, sintomas como distúrbios músculo-esqueléticas, oculomotricidade, neurológicos, cardíacos e obesidade (Martins et al., 2012).
Figura 29 - (A) Hipoplasia óssea na região fronto-nasal. (B) Lábio leporino (adaptado de Martins et al.,
2012)
4.1.1. Diagnóstico
O diagnóstico é habitualmente efetuado na adolescência tardia ou idade adulta, devido à ausência de puberdade. Perante hipogonadismo hipogonadotrófico, realiza-se monitorização dos caracteres sexuais primários, como o volume testicular e também
caracteres sexuais secundários, no caso do desenvolvimento mamário. Poderá ser realizada uma ecografia pélvica, um método não invasivo que permite avaliar as características e dimensões dos genitais internos (Martins et al., 2012).
Devem ainda ser realizados ensaios bioquímicos, verificando-se diminuição dos níveis
de gonadotrofinas (LH e FSH) e de hormonas esteróides (testosterona ou estradiol), nos homens após os 18 anos e nas mulheres após os 16 anos. Nas crianças é possível detetar esta patologia entre a segunda semana e o terceiro mês de vida (Sinisi et al., 2011).
O teste da sensibilidade olfativa por olfatometria e a ressonância magnética cerebral
permitem verificar hipoplasias ou aplasias bolbos e/ou tratos olfativos (Sinisi et al.,
2011; Martins et al., 2012).
A identificação de genes associados a esta síndrome é ainda outro meio de diagnóstico importante. Se a reposição hormonal é iniciada tardiamente e devido aos défices hormonais, deverá realizar-se o estudo da densidade óssea (Martins et al., 2012).
4.1.2. Tratamento
No hipogonadismo hipogonadotrófico congénito no sexo masculino, o início da reposição hormonal está recomendado quando a idade cronológica é superior a 14 anos e/ou a idade óssea é superior a 12 anos. No sexo feminino recomenda-se iniciar o tratamento a partir dos 13 anos de idade cronológica ou 12 anos de idade óssea.
A terapêutica medicamentosa consiste na administração de hormonas esteróides sexuais para corrigir o ineficaz desenvolvimento pubertário. No sexo feminino, o estradiol é administrado na forma transdérmica ou oral numa dose inicialmente baixa procedendo- se a um aumento gradual da dose, promovendo o desenvolvimento uterino, endometrial e normalização do desenvolvimento mamário. Após um período de 6 meses a 2 anos, ou antes da menarca, é necessário associar um progestagénio, para evitar a hiperplasia do endométrio. Nesta fase o tratamento medicamentoso é substituído por anticoncecionais orais. No sexo masculino, o tratamento hormonal de substituição deve ser iniciado com
menores doses de testosterona intramuscular, com aumento gradual da dose até atingir a dose do adulto de 250 mg, administrada quinzenalmente ou a cada 3 a 4 semanas. Esta terapêutica hormonal de substituição deve ser mantida e ajustada, garantindo a normalização da função sexual, massa muscular, densidade óssea e massa eritrocitária.
O tratamento da infertilidade no sexo feminino consiste na estimulação com GnRH subcutânea, para estimulação da foliculogénese. Este tratamento mimetiza o ciclo menstrual, diminui o risco de gestações múltiplas e diminui o risco de síndrome de hiperestimulação ovárica. No sexo masculino também pode ser utilizado, com gonadotrofinas parentéricas (gonadotrofina coriónica humana associada ou não à FSH recombinante). Este tratamento é uma alternativa para quando não há resposta favorável ao tratamento com gonadotrofinas.
Para induzir a puberdade deverão ser administradas doses crescentes de testosterona no homem, via intramuscular ou transdérmica, ou estradiol via oral ou transdérmica nas mulheres (Sinisi et al., 2011).
4.2. Síndrome de Sheehan
O síndrome de Sheehan caracteriza-se por hipopituitarismo pós-parto, e causa necrose da hipófise. Resulta de hipotensão ou choque forte, com hemorragia durante ou após o parto (Quadri et al., 2015). Esta doença é comum onde a assistência ao parto é inadequada (Vieira e Rocha, 2012). As manifestações clínicas podem ocorrer no pós- parto ou após vários meses ou anos após o parto (Quadri et al., 2015).
A fase aguda da doença caracteriza-se por cefaleias, alterações da visão, diminuição da lactação e amenorreia após o parto. A fase crónica caracteriza-se por deficiência das hormonas GH, LH, FSH, ACTH e TSH, e sintomas como astenia, fraqueza muscular, pele seca, anemia, náuseas, vómitos, diminuição da pilosidade e infertilidade (Vieira e Rocha, 2012).
Outras manifestações clínicas são os distúrbios psiquiátricos, como depressão pós-parto, perda de peso, síncope, dor epigástrica, sonolência, sudorese, incapacidade de reposta a
estímulos verbais, rugas prematuras, colapso circulatório agudo, insuficiência cardíaca congestiva, hipoglicémia e diabetes insípido (Chávez et al., 2013; Quadri et al., 2015).
4.2.1. Diagnóstico
No exame físico verifica-se edema generalizado, diminuição da pressão arterial, diminuição da frequência respiratória, alopecia, debaste do terço externo das sobrancelhas, mixedema na face, lentificação psicomotora e alterações a nível da consciência (Nascimento et al., 2013; Quadri et al., 2015).
Pode realizar-se tomografia computarizada e ressonância magnética neurológica, onde se pode verificar ausência da adenohipófise (Figura 30) (Chávez et al., 2013).
Figura 30 - Ressonância magnética com gadolínio que mostra uma sela vazia (círculo vermelho)
(adaptado de Nascimento et al., 2013)
Exames laboratoriais incluem parâmeros como o anticorpo antitireoglobulina, antiperoxidase tireoideana, T3 e T4 total, TSH, cortisol, estradiol, LH, FSH e PRL. Menores níveis laboratoriais de T3, T4 livre e TSH, podem explicar a amenorreia pós- parto de causa hipofisária. As gonadotrofinas (LH e FSH) podem estar diminuídas, assim como o estradiol. Pode ser realizado um teste de tolerância à insulina, para diagnosticar deficiência de GH, e densitometria mineral óssea para despistar osteoporose e osteopenia (Vieira e Rocha, 2012). Os exames bioquímicos identificam também a presença de anemia normocítica e normocrómica, trombocitopenia e
leucopenia. Esta patologia apresenta evolução lenta, pelo que tende a ser diagnosticada tardiamente em mulheres (Chávez et al., 2013; Quadri et al., 2015).
4.2.2. Tratamento
A terapêutica consiste em corrigir o défice hormonal pituitário e restaurar a homeostase endócrina. As hormonas de ACTH e TSH podem ser substituídas por glucocorticóides e tiroxina, respetivamente (Nascimento et al., 2013). A terapêutica de substituição de glucocorticóides deverá ser realizada antes da terapêutica de substituição de tiroxina (Quadri et al., 2015). São exemplos de glucocorticóides administrados a prednisona e o cortisol e, para o tratamento do défice de hormonas tiroideias, a levotiroxina (Chávez et al., 2013).
A doentes que apresentem défice de GH deverá ser administrada esta hormona e gonadotrofas exógenas quando se pretende estimular a função gonadal e tratar a amenorreia (Chávez et al., 2013;Vieira e Rocha, 2012).
A pacientes com diabetes insípido deve ser administrado desmopressina (Quadri et al., 2015). A desmopressina (Figura 31) pertence ao grupo de hormonas e medicamentos utilizados no tratamento de doenças endócrinas. Para crianças e adultos a dose inicial é de 0,3 mg, em 3 tomas diárias. A dose óptima situa-se entre 0,3 - 0,6 mg, em 3 tomas diárias. A dose diária varia entre 0,2 e 1,2 mg (Infarmed, 2008).
No caso de se diagnosticar leucopenia, trombocitopenia e anemia devem ser realizadas transfusões sanguíneas (Chávez et al., 2013).
4.3. Nanismo hipofisário
O nanismo hipofisário caracteriza-se por deficiência de produção de GH pelo lobo anterior da hipófise e consequentemente diminuição do crescimento na infância e na adolescência. Esta deficiência pode ser total ou parcial, podendo ocorrer de forma isolada ou associada à deficiência de outras hormonas, como a TSH e a ACTH (Pomarico et al., 2003).
O nanismo hipofisário causa diminuição da velocidade de crescimento dos ossos e tecidos moles, verificando-se alturas máximas de aproximadamente 1,50 m. Etiologicamente, este tipo de nanismo deve-se na maioria dos casos, a um tumor intracraniano congénito, normalmente do tipo craniofaringeoma que perturba o funcionamento da hipófise, provocando uma diminuição da produção hormonal. Outras causas são infeções e lesões hipofisárias (Greenspan et al., 2013).
Clinicamente manifesta-se por crânio e face arredondados, mandíbula pequena, fonte proeminente, nariz pequeno com raiz em cela, exoftalmia, pescoço curto, laringe pequena com voz fina, mãos e pés pequenos, cabelos finos, aumento de gordura no tronco e criptorquidia. Pode também verificar-se com menos frequência diminuição da pilosidade, diminuição do metabolismo basal nas crianças, hipersensibilidade à insulina, envelhecimento precoce e risco de insuficiência cardiovascular (Pomarico et al., 2003; Portes e Barbosa, 2008).
4.3.1.Diagnóstico
O exame físico em crianças até aos 2 ou 3 anos de idade consiste em detetar um problema no desenvolvimento infantil, e verificar que a altura não aumentou mais do que 2,5 cm por ano (Greenspan et al., 2013). Quando o diagnóstico nas crianças ainda não está definido, poderá ser confirmado no início da idade adulta, reavaliando a secreção de GH quando o doente atingir a altura final. O diagnóstico pode ser
complementado com ressonância magnética da região hipotalâmica-hipofisária, e a determinação bioquímica da concentração de IGF-I (Portes e Barbosa, 2008).
4.3.2. Tratamento
Consiste em administrar GH humana, produzida pela tecnologia de DNA recombinante em crianças e adultos. Verifica-se aumento do crescimento, normalização da densidade óssea e bem-estar psicológico. A administração é subcutânea. A monitorização da eficácia é obtida por medidas do IGF-I, permitindo assim ajustar a dose de GH sempre que necessário (Greenspan et al., 2013).
A GH comercializada é uma hormona recombinante com estrutura idêntica à hormona de crescimento humana natural. Em crianças é utilizada quando não é produzida quantidade suiciente de GH, permitindo tratar perturbações do crescimento, reduzir a gordura corporal excessiva e melhorar a massa muscular. Poderá considerar-se défice de GH se a criança não conseguiu atingir ou manter o crescimento normal aos 4 ou mais anos de idade.
Crianças com deficiência em GH devem realizar 0,025-0,035 mg/kg de peso corporal por dia, ou 0,7-1,0 mg/m2 de área de superfície corporal por dia. A crianças que nasceram com perturbações do crescimento deve ser administrado 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área de superfície corporal por dia. Quando a deficiência em GH continua até à adolescência, o tratamento mantém-se até ao desenvolvimento físico completo (Infarmed, 2014). A suspensão do tratamento, durante o período de transição de criança para a idade adulta, induz alterações metabólicas desfavoráveis na composição corporal, pelo que não deve ser efetuada (Portes e Barbosa, 2008).
Em adultos a GH comercializada é usada para tratar pessoas com deficiência de GH. A dose depende da altura, da patologia e da reação ao tratamento. É por isso individualizada e quantificada em mg, obtida através do peso corporal em kg ou da sua área de superfície corporal, calculada a partir do peso do doente e a altura em m2. A adultos com deficiência em GH, cuja toma é continuada após o tratamento durante a
infância, deverá ser administrado 0,2-0,5 mg por dia. Se a deficiência em GH iniciar-se durante a vida adulta, deverá ser administrado 0,15-0,3 mg por dia. As mulheres podem necessitar de doses mais elevadas do que os homens. As doses devem ser monitorizadas a cada 6 meses. Indivíduos com idade superior a 60 anos deverão iniciar o tratamento com dose de 0,1-0,2 mg por dia, que poderá aumentar se necessário (Infarmed, 2014).
V. Conclusão
A hipófise ou glândula pituitária assume relevância no nosso organismo na medida em que controla o funcionamento de outras glândulas. A regulação endócrina é possível mediante um mecanismo de “feedback positivo”, estimulante da secreção endócrina, ou “ feedback negativo”, inibidor da secreção endócrina. A hipófise é constituída por dois lobos, posterior e anterior.
As hormonas da neurohipófise ou hipófise posterior são a ADH e a ocitocina. Estas hormonas são produzidas pelo hipotálamo e armazenadas na neurohipófise. Atuam diretamente nos órgãos que regulam, a ADH nos rins e a ocitocina na musculatura uterina e mamária.
As hormonas da adenohipófise ou hipófise anterior são a GH, TSH, ACTH, LH, FSH e PRL. O hipotálamo regula a atividade secretora da adenohipófise, a qual pode atuar noutras glândulas. A TSH regula a atividade secretora da glândula da tiróide. A ACTH regula a atividade das suprarrenais. A FSH e LH regulam a atividade das gónadas sexuais. A GH atua diretamente no crescimento dos ossos e músculos. A PRL regula a produção de leite pelas glândulas mamárias durante a lactação.
O hiperpituitarismo ocorre devido à excreção excessiva de hormonas tróficas. As causas do hiperpituitarismo incluem adenoma hipofisário, hiperplasia, secreção de hormonas pelos tumores não hipofisários e distúrbios hipotalâmicos. Pode resultar de uma disfunção na hipófise ou no hipotálamo. Alguns exemplos são a acromegalia e o gigantismo, que consistem na hipersecreção de GH, o síndrome de Cushing que consiste em hipersecreção de ACTH, o síndrome da secreção inadequada de ADH, o adenoma secretor de TSH e a hiperprolactinemia. O diagnóstico clínico é muitas vezes tardio, sendo o diagnóstico bioquímico e a ressonância magnética importantes na confirmação do tipo de hiperpituitarismo. Os adenomas hipofisários podem ser macroadenomas se apresentam tamanho superior a 1 cm. Estes macroadenomas estão na origem de distúrbios visuais, e são detetados por ressonância magnética. O tratamento consiste em cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapêutica medicamentosa.
O hipopituitarismo é provocado por deficiência parcial ou total da função hipofisária, que se traduz em diminuição da libertação de hormonas hipofisárias. As manifestações clínicas dependem da extensão do défice e do tipo de hormonas afetadas. As causas desta patologia são tumores, lesões hipofisárias, infeções, traumatismos, défice associado a hormonas libertadoras hipotalâmicas (como por exemplo o síndrome de Kallman, com défice de libertação de GnRH, e o nanismo hipofisário, com défice de libertação GH), hipotensão pituitária (como por exemplo o síndrome de Sheehan) e de causa idiopática. O hipopituitarismo está associado ao aumento da mortalidade, sobretudo cardiovascular, sendo importante o seu diagnóstico e tratamento precoces. O diagnóstico é confirmado por testes bioquímicos, e o tratamento é frequentemente realizado com terapia hormonal de substituição. Os adenomas não funcionais podem também invadir e destruir o parênquima hipofisário anterior, provocando hipopituitarismo. Neste caso o diagnóstico é possível por ressonância magnética.
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