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a) Entérocytes

Au niveau intestinal, plusieurs types cellulaires sont capables de détecter le glucose luminal. Tout d’abord, l’entérocyte constitue le type cellulaire majeur bordant la muqueuse intestinale, et représente donc une interface importante entre le glucose ingéré et le reste de l’organisme. De plus, les entérocytes sont impliqués dans l’absorption des nutriments, et en particulier du glucose, via les transporteurs SGLT-1 et GLUT-2 (voir Partie 2, point IV-2)) (Figure 18). Cette fonction absorptive indique que ces derniers pourraient jouer un rôle fondamental dans le « glucosensing » intestinal. Cette notion est confirmée par le fait que l’absorption de glucose déclenche une activation des nerfs afférents. Par ailleurs, cet effet est aboli par la phloridzine, un analogue structural du glucose qui agit comme inhibiteur compétitif de celui-ci sur les SGLTs, et n’est pas observé avec des carbohydrates non absorbés [291].

Figure 18: Détection du glucose par les entérocytes.

Dans les entérocytes, le transport apical du glucose se fait via le transporteur SGLT-1 selon le gradient électrochimique du sodium (Na+) provoqué par la pompe Na+/K+ ATPase. En revanche, le glucose est expulsé de la cellule par diffusion facilitée via le transporteur GLUT-2 situé sur la membrane baso-latérale de l’entérocyte. Cette absorption de glucose déclenche une activation des nerfs afférents.

b) Brush cells

En plus des entérocytes absorptifs classiques, il existe un type distinct d’entérocytes impliqués dans le «glucosensing » intestinal. Ceux-ci sont regroupés sous le nom de « brush cells » [292]. Ces cellules partagent des similitudes morphologiques avec les cellules du goût retrouvées au niveau lingual. De plus, ces cellules expriment également le récepteur aux saveurs sucrées, à savoir l’hétérodimère entre les récepteurs TAS1R2 (TASte 1 Receptor 2) et TAS1R3 (TASte 1 Receptor 3) [292]. Il s’agit de récepteurs appartenant à la famille des RCPG, couplés à l’α-gustucine. La fixation de composés sucrés sur cet hétérodimère active la phospholipase C-β2, aboutissant à la libération de calcium à partir des stocks intracellulaires. Cette voie de signalisation va alors autoriser l’ouverture de canaux ioniques, tels que les canaux Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 5 (TRPM5), laissant entrer les ions sodium et calcium. La dépolarisation membranaire de la cellule qui en résulte va générer une libération d’ATP, lui-même agissant sur les fibres nerveuses afférentes et conduisant à la perception du goût [32]. Etant donnée la similarité avec les cellules du goût de la cavité orale, il a été suggéré que les « brush cells » pourraient également participer au processus de « glucosensing » intestinal, et ceci selon un mécanisme analogue à celui des bourgeons du goût de l’épithélium lingual (Figure 19). A ce titre, il a été montré que la perfusion intestinale de

ligands de TAS1R2 et TAS1R3 stimulait fortement l’absorption intestinale de glucose via la translocation apicale de GLUT-2 [293].

Figure 19: Détection du glucose par les Brush cells.

Les Brush cells expriment le récepteur aux saveurs sucrées, également retrouvé au niveau des bourgeons du goût, à savoir l’hétérodimère entre les récepteurs TAS1R2 (TASte 1 Receptor 2) et TAS1R3 (TASte 1 Receptor 3). Une fois activé par le glucose cet hétérodimère interagit avec une protéine G, α-gustucine, elle-même activant la PhosphoLipase C-β2 (PLC-β2). Cette PLC-β2 clive le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate en 1,4,5- triphosphate (IP3) et en DiAcylGlycerol (DAG). IP3 stimule la libération de calcium (Ca2+_{) à partir des stocks du} réticulum endoplasmique. Cette élévation des taux intracellulaires de calcium activent les canaux Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 5 (TRPM5). La dépolarisation membranaire de la cellule qui en résulte va générer une libération d’ATP, lui-même agissant sur les fibres nerveuses afférentes.

c) Cellules entéro-endocrines

A côté des entérocytes, les cellules EEs sont également impliquées dans la détection du glucose au niveau de l’intestin grêle. Après avoir détecté le glucose, ces cellules sécrètent des hormones GI informant l’organisme su statut nutritionnel [33]. Parmi ces EEs, les cellules L et K, libérant le GLP-1 et le GIP respectivement, sont les 2 populations majeures impliquées dans ce « glucosensing » intestinal [32, 33]. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la sécrétion de ces hormones GI en réponse au glucose. Le plus connu et décrit est l’absorption de glucose via SGLT-1. Le co-transport de sodium avec le glucose va entrainer une dépolarisation membranaire des cellules EEs, conduisant à l’ouverture des canaux calciques et par conséquent, à la libération du GLP-1 et de GIP (Figure 20). Confirmant cela, il a été montré que l’inhibition

pharmacologique de SGLT-1 in vitro, abolissait la sécrétion de ces 2 peptides GI [33]. De plus, des souris déficientes pour SGLT-1 présentent des taux de GLP-1 et GIP réduits suite à une administration orale de glucose.

Par ailleurs, suite à son transport dans les cellules L et K via SGLT-1, le glucose entre également dans la voie de la glycolyse pour générer de l’ATP. Cette augmentation des taux intracellulaires d’ATP entraine la fermeture des canaux KATP suivie d’une dépolarisation membranaire,

de l’ouverture des canaux calciques, et de la libération de GIP et GLP-1 (Figure 20). Ainsi, des études montrant une augmentation de la sécrétion de GLP-1 in vitro suite au blocage des canaux KATP

suggèrent un rôle potentiel du métabolisme du glucose dans la sécrétion des hormones GI [32].

Enfin, l’implication des récepteurs du goût sucré (les hétérodimères TAS1R2/TAS1R3) dans la stimulation de la sécrétion de ces peptides GI a également été proposée (Figure 20). En effet, il a été montré une co-localisation entre α-gustucine, le GLP-1 et le GIP dans l’intestin grêle [32, 33]. De plus, plusieurs agonistes pour ces récepteurs du goût sucré peuvent entrainer une sécrétion de GLP-1, in

vitro, à partir de cellules EEs provenant de souris ou d’humains. A l’inverse, des souris déficientes

pour TAS1R3, présentent un défaut dans la sécrétion de GLP-1 induite par le glucose [32, 33].

Une fois sécrétées, ces hormones GI diffusent dans la circulation sanguine ou se fixent sur leurs récepteurs spécifiques présents sur les neurones entériques et/ou sur les terminaisons nerveuses afférentes.

Figure 20: Détection du glucose par les cellules entéro-endocrines.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la sécrétion de ces hormones GI en réponse au glucose. Tout d’abord, le glucose peut entrer dans cette cellule via SGLT-1. Le co-transport de sodium (Na+) avec le glucose va entrainer une dépolarisation membranaire des cellules EEs, conduisant à l’ouverture des canaux calciques et par conséquent, à la libération du GLP-1 et de GIP. Par ailleurs, suite à son transport dans les cellules EEs via SGLT-1, le glucose entre également dans la voie de la glycolyse pour générer de l’ATP. Cette augmentation des taux intracellulaires d’ATP entraine la fermeture des canaux potassiques ATP- dépendants (canaux KATP) suivie d’une dépolarisation membranaire. Il en résulte une ouverture des canaux calciques, suivie d’une libération de GIP et GLP-1. Enfin, l’implication des récepteurs du goût sucré (les hétérodimères TAS1R2/TAS1R3) dans la stimulation de la sécrétion de ces peptides GI a également été proposée, selon les mécanismes précédemment décrits.

d) Neurones entériques

Bien que le SNE soit classiquement connu pour contrôler la motilité, la sécrétion et l’absorption intestinale, des évidences récentes suggèrent son implication dans le « glucosensing ». En effet, il a été montré que l’infusion intra-intestinale de glucose entrainait une augmentation de l’expression de c-Fos dans les neurones entériques chez des rats conscients [294]. Ce « glucosensing » par les neurones entériques peut avoir lieu via une voie de signalisation directe ou indirecte. Premièrement, ceux-ci peuvent être activés indirectement par les hormones GI sécrétées par les cellules EEs suite à la détection de glucose (Figure 21). Dans cet optique, des avancées technologiques récentes ont permis de générer des modèles de souris transgéniques permettant d’identifier des cellules neuronales, au sein du SNE, exprimant le récepteur au GLP-1 [295].

Deuxièmement, les neurones entériques, semblent être capables de détecter directement le glucose. En effet, dès 1999, Liu et al. ont identifié des neurones répondant au glucose dans l’intestin grêle de cobaye [296]. Ces neurones ont pu être distingués des autres populations neuronales suite à l’observation de leur hyperpolarisation en réponse à l’élimination du glucose du milieu extracellulaire. Cet effet est inversé suite à la réintroduction du glucose, ou à l’ajout d’un inhibiteur des canaux KATP, suggérant que l’excitation des neurones entériques par le glucose pourrait être

induite par l’inhibition de ces canaux. De plus, des expériences d’immunofluorescence ont démontré que les neurones entériques, à la fois du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux, expriment le transporteur du glucose SGLT-3 [297] (Figure 21). Cette donnée suggère que ce transporteur pourrait également jouer le rôle de senseur glucidique dans les neurones entériques.

Une fois activés par le glucose, les neurones entériques vont pouvoir activer d’autres neurones entériques dans le SNE, ou transmettre ces informations glycémiques au niveau central, via les nerfs afférents (Figure 21).

Figure 21: Détection du glucose par les neurones entériques.

Les neurones entériques sont également des cellules glucosensitives. Premièrement, certains d’entre eux expriment le récepteur au GLP-1, et peuvent donc être activés par cette hormone GI sécrétée par les cellules EEs en réponse au glucose. Par ailleurs, les neurones entériques semblent être également capables de détecter eux- mêmes le glucose via l’expression du transporteur du glucose SGLT-3. Une fois activés par le glucose, les neurones entériques vont pouvoir activer d’autres neurones entériques dans le SNE, ou transmettre ces informations glycémiques au niveau central, via les nerfs afférents.

Comme nous l’avons abordé dans la première partie de ce manuscrit, cette détection intestinale de glucose va être transmise aux tissus périphériques impliqués dans le contrôle du métabolisme glucidique. De plus, ce « glucosensing » intestinal va également être relayé jusqu’au cerveau, en particulier jusqu’à l’hypothalamus. A ce niveau, l’intégration des différents messages provenant du tractus GI va permettre l’établissement de réponse adaptées jusqu’au tissus périphériques impliqués dans le contrôle du métabolisme glucidique. Dès lors, cet axe intestin- cerveau va jouer un rôle primordial dans le contrôle de l’homéostasie glucidique.

IV- Communication intestin-cerveau dans le contrôle du métabolisme glucidique