4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.6. VALORES MEDIOS SEMANALES DE PRODUCCÍÓN POR MUESTRA. NÚMERO
Neste teste, a concentração de leucócitos após 4 horas aumentou para 7,97x106 células/mL, definido como 100% de migração de leucócitos. Já a concentração de neutrófilos após 4 horas da administração da carragenina aumentou para 6,88x106 celulas/mL, também definido como 100% de migração de neutrófilos. Quando os animais foram tratados com OEHc (364,22 mg/kg, v.o.) ou dexametasona (1 mg/kg, i.p.) houve uma diminuição significativa do número total de leucócitos em 47,55% e 63,24%, respectivamente (Figura 11, Anexo) e do número de neutrófilos em 66,47% e 91%, respectivamente (Figura 12, Anexo) demonstrando inibição das células envolvidas no processo inflamatório induzido por carragenina. 0 2 4 6 8 Carragenina 300 µg/ mL OEHc 364,22 mg/kg Dexametasona 1 mg/kg OEHc *** *** N º d e n e u tr ó fi lo s x 1 0 6 /m L
Figura 11. Efeito de administração OEHc (364,22 mg/kg v.o.) e dexametasona (1 mg/kg i.p.) na inflamação aguda induzida por carragenina, medida pela concentração de leucócitos no fluido peritoneal (peritonite).
Cada grupo representa média ± E.P.M. (erro padrão da média), de 6 animais. ** P < 0,01 e *** P < 0,001 quando comparado ao controle; (ANOVA, Teste de Student Newman Kuels).
0 2 4 6 8 Carragenina 300 µg/ mL OEHc 364,22 mg/kg Dexametasona 1 mg/kg OEHc *** *** N º d e n e u tr ó fi lo s x 1 0 6 /m L
Figura 12. Efeito de administração de OEHc (364,22 mg/kg v.o.) e dexametasona (1 mg/kg, i.p.) na inflamação aguda induzida por carragenina, medida pela concentração de neutrófilos no fluido peritoneal (peritonite).
Cada grupo representa média ± E.P.M. (erro padrão da média), de 6 animais. *** p < 0,001 quando comparado ao controle; ANOVA, Teste Student Newman Kuels.
6 – DISCUSSÃO
Hyptis crenata (Pohl) ex Benth. é uma planta rasteira encontrada na foz do rio
amazonas, no arquipélago do Marajó, nos estados do Pará e Amapá (MAIA et al., 2001). O chá de suas folhas é popularmente usado como antiinflamatório (BERG, 1993).
Foi demonstrado por REBELO (2006) que o extrato dessa planta possui um alto poder antioxidante e citotóxico, reforçando a importância dos produtos naturais como fonte de novos fármacos.
A análise do OEHc através de CGL e CG-EM mostrou que há um predomínio de monoterpenos (94,5%) em relação aos outros constituintes. Este resultado corrobora com os resultados obtidos por Scramin et al., (2000), demonstrando que o perfil cromatográfico deste óleo é semelhante ao encontrado na literatura. Sabe-se que compostos monoterpênicos estão envolvidos com a atividade antiinflamatória (Silva et al., 2003; Heras et al., 2003; Santos et al., 2004) e antinociceptiva (SILVA et al., 2006; SOUSA et al., 2007).
As doses utilizadas para a realização dos testes foram bem inferiores em relação à DL50. Além disso, o OEHc apresentou um alto índice terapêutico, ou seja, 13,73. De acordo com Yacubian (2007), uma droga é considerada como de índice ou faixa terapêutica estreita quando a relação entre a concentração tóxica mais baixa, na qual comumente ocorre toxicidade clínica, e a concentração que provê efeito terapêutico é = 2. Desta forma, os altos valores da DL50 e do índice terapêutico demonstram que as doses utilizadas para os testes foram seguras e não tóxicas para os animais.
Atualmente, o uso clínico de novas substâncias com atividade analgésica utilizadas principalmente para o tratamento de vários tipos de dor (tanto de origem neurogênica quanto inflamatória), vem aumentando significativamente. Vários modelos de nocicepção em animais de laboratórios podem ser utilizados para verificar atividade analgésica de extratos e compostos. No entanto, esses modelos possuem características próprias, que devem ser consideradas, tais como simplicidade, reprodutibilidade e validade dos resultados obtidos e principalmente, a possibilidade de serem correlacionados com estudos clínicos (DICKENSON; BESSON, 1997; PIETROVSKI, 2004).
No presente estudo, para a avaliação da atividade antinociceptiva, foram utilizados modelos de estudo baseados em estímulo nociceptivo químico, como a formalina e o ácido acético, e estímulo térmico (placa quente).
A resposta das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético é amplamente utilizada para identificar possível participação na atividade antinociceptiva periférica dos compostos (GUZZO et al., 2008). O ácido acético age liberando mediadores endógenos que estimulam os neurônios nociceptivos. Em camundongos provoca, em nível peritoneal, um aumento nos níveis de PGE2 e PGF2α, serotonina, histamina (DERAEDT et al., 1980), liberação de bradicinina e citocinas, como, TNF-α e IL-8 (RIBEIRO et al., 2000).
Neste teste, o OEHc foi capaz de reduzir significativamente essas contorções em todas as doses utilizadas, demonstrando um efeito dose-dependente, com uma DE50 de 364,22 mg/kg e inibição de 75,53 % na dose de 500 mg/kg. Este resultado demonstra um efeito antinociceptivo periférico, interferindo com a fase aguda do processo inflamatório.
Embora as contorções abdominais induzidas pelo ácido acético representem um modelo de nocicepção periférica, o qual consiste em estímulos de alta intensidade e a resposta nociceptiva de curta duração, este não é um modelo específico, uma vez que diferentes classes de substâncias também inibem as contorções como: hipotensores, depressores e estimulantes do sistema nervoso, anti-histamínicos e antidepressivos tricíclicos (BRAGGIO et al., 2002).
Portanto, a interpretação da redução da dor através do estímulo pelo ácido acético, deve ser conduzida de forma cautelosa e levando-se em consideração os resultados de outros testes.
O teste da placa quente caracteriza-se por apresentar uma resposta rápida ao estímulo nocivo, mediada pela ativação dos nociceptores (fibras C e Aδ), conduzindo o impulso ao corno dorsal da medula espinhal e posteriormente aos centros corticais, sendo que a resposta é proporcional à frequência e classe de fibras responsáveis pela mensagem (DICKENSON; BESSON, 1997). Neste teste, o OEHc não foi capaz de aumentar significativamente o tempo em que os animais permaneciam sobre a placa aquecida, não demonstrando, assim, atividade analgésica central.
Para confirmar a atividade analgésica do OEHc, foi realizado o teste da formalina, que é mais específico e muito utilizado para o estudo de nocicepção. Este teste representa um modelo de estudo de dor moderada e tônica (HUNSKAAR et al., 1985). Apresenta duas fases distintas, as quais refletem dois tipos diferentes de dor. A primeira fase (dor neurogênica) tem sido atribuída ao efeito direto e imediato do agente flogístico sobre fibras aferentes nociceptivas (CHICHORRO et al., 2004; SILVA et al., 2006), enquanto a segunda fase representa um tipo de dor inflamatória (HUNSKAAR e HOLE, 1987), caracterizada pelo surgimento de um processo inflamatório local, onde são produzidos mediadores da inflamação.
Fármacos antiinflamatórios, esteroidais e não-esteroidais, reduzem a resposta dos animais apenas na segunda fase do teste da formalina, exceto o ácido acetilsalicílico e o paracetamol, os quais são eficazes em ambas as fases (HUNSKAAR; HOLE, 1987).
Neste teste, o OEHc foi capaz de reduzir a dor durante as duas fases do processo álgico. Na primeira fase, o OEHc inibiu em 26,49% o tempo de lambida, sendo mais pronunciada na segunda fase, 43,39%. A ação do OEHc durante o desenvolvimento da dor neurogênica, sugere uma ação direta sobre as fibras aferentes nociceptivas, que pode reduzir o limiar de estimulação dos neurônios do corno dorsal (RODOLPH & PETERS, 1997), através do antagonismo a canais iônicos para ácidos; a receptores vanilóides e/ou de glutamato localizados nas fibras aferentes (SMIDERLE et al., 2008).
A inibição do processo álgico durante a fase inflamatória sugere a existência de substâncias no óleo que possam de atuar sobre as terminações nervosas periféricas, através da inibição de ciclooxigenases (ASONGALEM et al., 2004; NOGUEIRA, 2004).
Adicionalmente, o efeito analgésico do OEHc parece ser decorrente de mecanismos que dependem da ativação do sistema opióide, uma vez que a naloxona, um antagonista opióide, foi capaz de reverter o efeito do OEHc na segunda fase.
A possível atividade antiinflamatória paralela à ação analgésica do OEHc foi testada através dos modelos da dermatite induzida pelo óleo de croton em camundongos, edema de pata desenvolvido por dextrana e carragenina e peritonite induzida por carragenina, em ratos.
A dermatite induzida pelo óleo de croton, em orelhas de camundongo, representa um modelo muito útil para estudar a atividade antiinflamatória de drogas esteroidais e não- esteroidais (TUBARO et al., 1985; GOMIG et al., 2008). A aplicação local deste óleo envolve a ativação da fosfolipase A2 e, consequentemente, biossíntese de prostaglandinas e leucotrienos (MELO et al., 2006). Também induz uma resposta inflamatória significativa, caracterizada por edema, infiltração de neutrófilos e aumento da permeabilidade vascular. A maioria das atividades do óleo de croton parece estar envolvida com metabólitos do ácido araquidônico (ZHANG et al., 2007).
Os resultados demonstram que o OEHc foi capaz de inibir o desenvolvimento do edema de orelha na dose de 364,22 mg/kg, podendo sugerir que este óleo atue sobre a fosfolipase A2 e consequentemente, impedindo a liberação dos metabólitos do ácido araquidônico assim como a formação do edema, infiltração e proliferação celular (OTUKI et al., 2005).
A dextrana, utilizada no teste do edema de pata em ratos, é um polissacarídeo que provoca liberação de histamina e serotonina dos mastócitos durante a formação do edema (CARVALHO et al. 1999; ANDRADE et al., 2007), interagindo com seus respectivos receptores (H1, H2 e 5HT2) que residem no endotélio dos micro-vasos.
O OEHc reduziu de forma significante em todos os tempos o edema provocado pela dextrana, sugerindo que este óleo possua uma atividade sobre os eventos vasculares da inflamação possivelmente pela supressão na liberação de histamina e serotonina pelos mastócitos e/ou pela ação sobre os receptores histaminérgicos (ROOME et al., 2008).
O edema induzido por carragenina é comumente utilizado como modelo de inflamação aguda (GUPTA et al., 2003), que provoca um edema em três fases (DI ROSA et al., 1971), rico em proteínas e neutrófilos (GUPTA et al., 2003; ZHANG et al., 2007). A primeira hora é caracterizada pelo aumento da permeabilidade vascular, mediada pela histamina e serotonina. Na segunda hora, este aumento é mediado por cininas. O pico máximo do edema ocorre na terceira hora após a injeção de carragenina, que é caracterizado pela ação de prostaglandinas sobre a permeabilidade vascular (DI ROSA e WILLOUGHBY, 1971).
Apesar do OEHc não ter tido um efeito inibitório sobre o edema induzido por carragenina, foi demonstrado que este óleo possa ter atividade sobre a liberação de histamina e serotonina, efeito observado no teste do edema induzido por dextrana. Talvez houvesse a necessidade de utilizar doses maiores para observar um efeito inibitório.
O método da peritonite induzida por carragenina permite avaliar a evolução da migração leucocitária para a cavidade peritoneal. A peritonite avalia a migração leucocitária, por meio da contagem de leucócitos (x 103/mm3) presentes no exsudato liberado na cavidade peritoneal, após a administração de carragenina, 4 horas antes da contagem das células. A infiltração de leucócitos no local da inflamação agrava a reação inflamatória produzindo quantidades excessivas de enzimas proteolíticas, espécies reativas de oxigênio, eicosanóides e citocinas, causando danos ao tecido (ROOME et al., 2008).
Os resultados obtidos sugerem que o OEHc inibe a migração de leucócitos e neutrófilos na cavidade peritoneal provavelmente através da diminuição da vasodilatação dos capilares presentes na membrana peritoneal e da abertura de grandes poros causada por células e mediadores inflamatórios como neutrófilos e prostaglandina E2 (PAULINO et al. 2008).
Este estudo sugere que o óleo essencial de Hyptis crenata (Pohl) ex. Benth. apresenta efeito antinociceptivo, o qual pôde ser detectado em modelos de estudo baseados em estímulo nociceptivo químico, como a formalina e o ácido acético, mas não em modelos com estímulo térmico (placa quente). Indicam, também, uma atividade antiinflamatória demonstrada nos testes da dermatite induzida pelo óleo de croton, edema de pata induzido por dextrana e peritonite induzida pela carragenina. Estas atividades provalvelmente estão relacionadas à presença de compostos monoterpênicos, que representam como o 94,5% deste óleo.
7 – CONCLUSÃO
O presente trabalho demonstra que o óleo essencial de Hyptis crenata (Pohl) ex Benth., além da boa margem de segurança, apresenta um efeito antinociceptivo e antiinflamatório provavelmente devido à:
- redução do número de contorções induzidas por ácido acético;
- atenuação da resposta da 1ª fase (neurogênica) e da 2ª fase (inflamatória) no teste da formalina, além da reversão do efeito do OEHc causada pela naloxona;
- inibição do desenvolvimento do edema de orelha, em camundongos, induzido pelo óleo de croton;
- inibição do edema de pata induzido pela dextrana; - inibição da peritonite induzido pela carragenina.
Desta forma, estes resultados sugerem que as atividades antinociceptiva e antiinflamatória do óleo essencial de Hyptis crenata possam ser consequência de uma inibição da liberação de histamina, serotonina ou por agir sobre seus receptores; pela inibição da fosfolipase A2 e/ou ciclooxogenases e pela atuação sobre as fibras aferentes nociceptivas e receptores opióides. Estas prováveis ações podem ser devido aos compostos monoterpênicos presentes neste óleo (94,5%), porém outros estudos são necessários para confirmar esta hipótese.
8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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