A partir dos resultados obtidos pela t´ecnica de moagem assistida por solvente (MAS), foram selecionados alguns coformadores para a obten¸c˜ao de sistemas cristalinos tanto para o albendazol como para o ricobendazol, por meio da t´ecnica de cristaliza¸c˜ao por suspens˜ao ou slurry. Esta t´ecnica apresenta como vantagem a obten¸c˜ao de maior quantidade de amostra e melhor reprodu¸c˜ao de cada lote desejado. A ´agua foi o solvente selecionado para a realiza¸c˜ao dos experimentos.
A DRXP permitiu observar que dentre as amostras avaliadas a partir desta t´ecnica, 4 demonstraram reflex˜oes distintas dos insumos de partida, dos quais, trˆes para o ricobendazol e uma para o albendazol, evidenciando, portanto, novas fases cristalinas. Na tabela 3 encontram-se os coformadores cujo resultados foram promissores. Deste modo, an´alises posteriores foram realizadas apenas com os s´olidos obtidos com estes coformado- res.
5.3.1 Co-cristais do Ricobendazol
Iniciaremos com a caracteriza¸c˜ao dos s´olidos obtidos a partir do ricobendazol com os seguintes coformadores: ´Acido salic´ılico, ´acido 2,6 Dihidroxibenzoico e ´acido 3,5 Dinitroxibenzoico, onde faremos um paralelo entre as t´ecnicas empregadas, ou seja, os di- fratrogramas, em seguida an´alise t´ermica e por fim espectroscopia de infravermelho. Bem como um paralelo entre todos os poss´ıveis co-cristais formados. Isto ´e, de acordo com a figura 38 podemos observar os difratrogramas correspondentes `as amostras resultantes da cristaliza¸c˜ao por slurry do ricobendazol. No qual temos em vermelho o sistema RBZ:SAA, em verde RBZ:2,6 DBA, e em azul RBZ:3,5DTA, da mesma forma os coformadores nas respectivas cores e mais em baixo (em rosa) o ricobendazol, com isso ao compararmos as reflex˜oes das misturas com as reflex˜oes dos insumos de partida, fica evidenciado, que se trata de novas fases cristalinas.
Figura 38 – Difratogramas comparando as amostras obtidas por cristaliza¸c˜ao em sus- pens˜ao e os isumos de partida. Ou seja, na parte superior da figura s˜ao os cocristais formados, f´armaco + coformador, no meio s˜ao os coformadores no casso, SAA, 2,6DBA e 3,5DTA e na parte inferior o ricobendazol na forma pura.
Pela an´alise dos trˆes difratogramas, apresentados na figura 38, ´e clara a pre- sen¸ca de um novo arranjo cristalino na mistura, comparativamente aos compostos de partida. Apresentando caracter´ısticas ´unicas para cada um deles. Conclui-se, assim, que a mistura apresenta um novo arranjo cristalino que poder´a ser o de um co-cristal. De modo semelhante, os resultados obtidos pelas outras t´ecnicas de estudo, em particular
por espectroscopia de infravermelho e an´alise t´ermica (DSC), tamb´em suportam esta con- clus˜ao.
J´a as curvas de DSC das amostras demonstram dois eventos endot´ermicos caracter´ısticos de fus˜ao, o primeiro em 150 o
C e o segundo em 170 o
C (Figura 39) para o RBZ:SAA, em azul. No qual o primeiro evento apresenta-se em temperatura inferior `a fus˜ao do RBZ (em torno de 208o
C) e do SAA (160 o
C) sendo, em conjunto com os dados obtidos por DRXP, um bom indicativo de co-cristaliza¸c˜ao. Por outro lado, a ocorrˆencia de duas endotermas nesta amostra pode sugerir uma mistura de duas fases diferentes da fase cristalina dos insumos de partida.
A curva de DSC referente `a amostra RBZ:2,6DBA apresenta um ´unico evento de fus˜ao em 190o
C (Figura 39). Da mesma forma observa-se um evento de fus˜ao em 178o para o coformador e em 220 o
C para o f´armaco. Estes dados t´ermicos confirmam que a amostra obtida trata-se de um prov´avel sistema co-cristalino, j´a que o evento de fus˜ao observado para a mesma ´e ´unico e diferente das amostras cristalinas de partida.
Como pode ser visualizado ainda na figura 39, a curva de DSC da amostra RBZ:3,5DTA (em vermelho) demonstrou um ´unico evento endot´ermico em 195o
C. dados semelhantes para e coformador e f´armaco com ´unico evento endot´ermico em 210o
C e 220 o
C respectivamente. Estes resultados encontrados em conjunto ao DRXP indicam que a amostra corresponde a fase cristalina distinta, ou seja, um prov´avel sistema co-cristalino entre RBZ e coformador.
Figura 39 – Curvas DSC comparando as amostras obtidas por slurry e os insumos de partida. Onde temos na parte superior as misturas RBZ + conformador processados, no meio os conformadores, ou seja, SAA, 2,6DBA e 3,5DTA e em baixo a amostra de ricobendazol.
O uso do DSC, neste caso, tem como objetivo verificar a obten¸c˜ao de eventos (por exemplo, a fus˜ao) diferentes daqueles compostos iniciais na forma pura. Tal situa¸c˜ao poder´a indicar a forma¸c˜ao de um co-cristal, como mostrou a figura acima.
J´a os espectros de IR referentes `as amostras s˜ao ilustrados na figura 40. Observa-se na figura 40 a presen¸ca de trˆes sistemas cristalinos distintos, uma vez que os espectros apresentam bandas de absor¸c˜ao bastante caracter´ısticas. Os espectros das amos- tras RBZ:SAA-em azul; RBZ:3,5DTA-em verde; e RBZ:2,6DBA em vermelho, quando comparados aos espectros dos insumos de partida (figura 40 tamb´em nas respectivas cores) confirmam a hip´otese da cocristaliza¸c˜ao e, portanto, e existˆencia de novas fases cristalinas para o ricobendazol.
Figura 40 – Espectro de infravermelho para os co-cristais de ricobendazol. Na parte de cima da figura s˜ao os sistemas cristalinos ap´os processamento, isto ´e, RBZ+coformadores, no meio os coformadores usados no processamento, novamente SAA, 3,5 DTA e 2,6 DBA e logo abaixo apenas ricobendazol.
5.3.2 Co-cristal do Albendazol
A busca pela co-cristaliza¸c˜ao do albendazol centrou-se basicamente nos mes- mos coformadores e mesmos mecanismos experimentais utilizados para o ricobendazol, no entanto, detectou-se a co-cristaliza¸c˜ao apenas com o ´acido 3,5-dinitroxibezoico, sendo, por- tanto, um sistema poss´ıvel para ambos os f´armacos. Pela an´alise dos trˆes difratogramas, apresentados na figura 41, ´e clara a presen¸ca de um novo arranjo cristalino na mistura, comparativamente aos compostos de partida. Apresentando caracter´ısticas ´unicas para cada um deles. Conclui-se, assim, que a mistura apresenta um novo arranjo cristalino. De modo semelhante, os resultados obtidos pelas t´ecnicas de espectroscopia de infravermelho e an´alise t´ermica (DSC), tamb´em confirmam esta conclus˜ao.
Figura 41 – Difratrogramas da amostra obtida por meio da mistura de ABZ:3,5DTA. Onde temos em a) 3,5-DTA, em b) ABZ e em c) a mistura f´armaco coformador.
Pode-se visualizar na Figura 42, a curva de DSC da amostra ABZ:3,5DTA apresenta um ´unico evento endot´ermico em 170 o
C. Dados semelhantes para coformador e f´armaco com ´unico evento endot´ermico em 208o
C e 218o
C respectivamente. Corroborando com um prov´avel sistema co-cristalino entre ABZ e 3,5DTA.
Figura 42 – Curvas de DSC da amostra obtida por meio de ABZ:3,5DTA.
E na figura 43 encontra-se os espectros de IR referentes `a amostra ABZ:3,5DTA. Como pode ser observado, esse sistema apresenta espectro distinto dos insumos de par- tida. Estes resultados encontrados em conjunto ao DRXP e an´alise t´ermica indicam que a amostra corresponde a uma nova fase cristalina, confirmando, portanto, a co-cristaliza¸c˜ao do f´armaco.
Figura 43 – Espectro de infravermelho da amostra obtida por meio da mistura entre ABZ:3,5DTA.
De acordo com nossos resultados, as t´ecnicas de cristaliza¸c˜ao de moagem as- sistida por solvente (MAS) e cristaliza¸c˜ao por suspens˜ao (slurry) permitiram a obten¸c˜ao de novas fases cristalinas para os f´armacos em estudo. Entretanto, especificamente para o ABZ, a t´ecnica de slurry demonstrou ser mais promissora, uma vez que permitiu a obten¸c˜ao de uma fase cristalina em oposi¸c˜ao `a mistura de fase obtida por MAS. A an´alise estrutural dos sistemas formados aliada aos resultados da caracteriza¸c˜ao pelas t´ecnicas de DSC e IR, revelaram que as amostras possuem grandes chances de co-cristaliza¸c˜ao. Es- tes resultados enfatizam a importˆancia de avaliar a complementaridade molecular entre f´armaco e coformador durante a escolha dos componentes do co-cristal, al´em de ressaltar a importˆancia da caracteriza¸c˜ao no estado s´olido na identifica¸c˜ao de novas fases cristalinas via t´ecnicas de an´alise t´ermica e espectroscopia vibracional. Finalmente, cabe mencio- nar que este foi um estudo preliminar na busca por compostos multicomponentes e que a determina¸c˜ao da estrutura cristalina de todos os candidatos a co-cristais ainda ser´a realizada, bem como o melhor detalhamento dos resultados at´e aqui obtidos.
6 CONCLUS ˜OES
O trabalho realizado nessa pesquisa teve como objetivo contribuir na obten¸c˜ao de maior discernimento sobre as rela¸c˜oes estruturais e propriedades do estado s´olido dos anti-helm´ınticos ricobendazol e albendazol. A come¸car pelo ricobendazol que foi determi- nado a estrutura cristalina, proporcionando um avan¸co no estudo desse composto, uma vez que ainda n˜ao se encontra reportada na literatura. Para tanto, utilizamos a difra¸c˜ao de raios X de monocristal que ´e uma ferramenta de alta aplicabilidade no trabalho de caracte- riza¸c˜ao de compostos cristalinos, permitindo o entendimento da rela¸c˜ao entre a estrutura e as propriedades f´ısico-qu´ımicos dos compostos. Atrav´es dessa metodologia podem-se determinar as posi¸c˜oes relativas de todos os ´atomos que constituem a mol´ecula (estrutura molecular) e a posi¸c˜ao relativa de todas as mol´eculas que constituem a cela unit´aria e o cristal (estrutura cristalina). Pode-se, portanto, estabelecer os ˆangulos e as distˆancias interatˆomicas da estrutura cristalina, bem como as intera¸c˜oes intermoleculares. Quanto aos contatos intermoleculares para ricobendazol enfatiza-se a presen¸ca de intera¸c˜oes de hidrogˆenio fortes NH-H...N e fracas C-H...O que contribuem para a estabilidade da estru- tura cristalina elucidada. Al´em do fato de que as informa¸c˜oes cristalogr´aficas mostraram a existˆencia de intera¸c˜oes que contribui para manter o arranjo supramolecular dos d´ımeros encontrados. Al´em disso, realizarmos todo o processo de caracteriza¸c˜ao em estado s´olido do f´armaco. No qual destacamos o elevado ponto de fus˜ao exibida pelo ricobendazol, o que ´e consistente com as fortes liga¸c˜oes de hidrogˆenio que estabilizam a estrutura cris- talina, onde essa estabilidade tamb´em pode ser refletida em sua baixa solubilidade em ´agua. Sendo assim os resultados deste estudo ser˜ao ´uteis para controle f´ısico-qu´ımico de mat´erias-primas de RBZ e a partir desse conhecimento molecular ´e poss´ıvel propor a otimiza¸c˜ao do f´armaco em quest˜ao.
J´a para o o albendazol propomos fazer um estudo em cima do polimorfismo, uma vez que trata-se de uma tem´atica pouco relatada na literatura, fornecendo apenas um artigo (PRANZO, et al, 2011) que reporta a existˆencia de dois polimorfos para o albendazol, forma I e forma II, cujo os mesmos est˜ao relacionados enantiotropicamente.
Dessa forma, o objetivo do nosso trabalho foi comprovar a existˆencia desses polimorfos e fazer a devida caracteriza¸c˜ao. No entanto, durante nossas buscas evidenci- amos uma nova fase cristalina, o que tornou-se o principal sujeito de investiga¸c˜ao para o ABZ. Sendo assim, a partir das an´alises realizadas, verificamos que o albendazol apre- senta trˆes formas polim´orficas (formas I, II e III), por´em apenas conseguimos reproduzir duas, forma I e III. Onde a forma I corresponde `a mat´eria prima, forma comercialmente
distribu´ıda, j´a a forma II corresponde ao arquivo SUTWIO depositada por Pranzo e seus colaboradores e por sua vez a forma III ´e correspondente `a recristaliza¸c˜ao da forma I em metanol o que condiz com o arquivo BOGFUS relatado por A. Alhalaweh et al em 2007. Cabe ressaltar que chegamos a essas conclus˜oes devido a an´alises realizadas em diferentes t´ecnicas que permitem identificar a existˆencia de diferentes polimorfos para um mesmo composto, ou seja, visando efetuar um estudo mais completo, utilizamos t´ecnicas como a termomicroscopia, espectroscopia de absor¸c˜ao no infravermelho e ainda difra¸c˜ao de raios X de p´o. Um destaque especial para a Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) que foi um valioso instrumento de investiga¸c˜ao para caracteriza¸c˜ao das formas polim´orficas do ABZ. Com esta t´ecnica obtivemos uma grande riqueza de informa¸c˜ao, no que diz respeito a estabilidade da substˆancia, tipo de transforma¸c˜ao que ocorre a uma dada temperatura por aquecimento e/ou resfriamento, etc.
Conseguimos obter resultados importantes como a transi¸c˜ao polim´orfica. Onde a forma III por aquecimento, transforma-se na forma I. A forma I, por sua vez, por aquecimento, n˜ao sofre qualquer transforma¸c˜ao de fase at´e a decomposi¸c˜ao. Podemos ainda concluir, mediante os resultados obtidos e com os conhecimentos adquiridos, que estamos perante de um processo de transi¸c˜ao irrevers´ıvel, sendo o polimorfo I a forma termodinamicamente est´avel a temperatura ambiente.
No que diz respeito ao perfil das bandas do espectro de IR identificamos dife- ren¸cas entre as formas I e III na regi˜ao de 1260-1225 cm−1. No espectro obtido a partir da forma I, trˆes bandas de absor¸c˜ao relativamente fortes, de aproximadamente igual in- tensidade, foram observadas nessa regi˜ao (1260, 1244 e 1227 cm−1), enquanto no espectro obtido para a forma III, duas bandas s˜ao observadas, uma forte absor¸c˜ao a 1240 e uma m´edia absor¸c˜ao a 1218 cm−1. Essas bandas de absor¸c˜ao foram consideradas as mais ´uteis para distinguir as duas formas polim´orficas.
Dessa forma, o uso de dados de difra¸c˜ao de raios X de p´o, alinhadas a inves- tiga¸c˜oes realizadas via t´ecnicas de an´alise t´ermica como DSC/TG, microscopia t´ermica e espectroscopia vibracional como FTIR, mostrou que foi poss´ıvel identificar e quantificar os polimorfos do albendazol de forma precisa.
Quanto ao estudo de co-cristais tanto para RBZ como para ABZ apontam para a existˆencia de novas fases cristalinas. Pois verifica¸c˜oes feitas por difra¸c˜ao de raio X de p´o, em conformidade com investiga¸c˜oes de an´alise t´ermica e espectroscopia de infraver- melho, evidenciaram a presen¸ca de novos arranjos cristalinos para os sistemas f´armaco: coformador, quando comparados aos compostos de partida. As t´ecnicas empregadas nesse estudo foram as de cristaliza¸c˜ao via moagem assistida por solvente e cristaliza¸c˜ao por sus- pens˜ao (slurry) no qual ambas possibilitaram a obten¸c˜ao de co-cristais. Ocorrendo uma
pequena prevalˆencia para a t´ecnica de slurry, cuja quantidade de poss´ıveis sistemas mul- ticomponentes foi superior. ´E importante salientar que trata-se de um estudo preliminar e que a muito a se pesquisar acerca desses s´olidos obtidos, uma vez que a elucida¸c˜ao da estrutura cristalina ´e determinante para que se tenha uma caracteriza¸c˜ao mais completa, ficando essa atividade como perspectivas futuras, al´em do estudo de solubilidade que ser´a feito para determinarmos a mudan¸ca de alguns parˆametros, tal como a otimiza¸c˜ao da solubilidade dos co-cristais obtidos e compara-los com o produto original.
Tabela 4: Conformadores usados no screening de co-cristais.
Nome Sigla P.M F´ormula Qu´ımica
´
Acido 2,4 Dihidroxibenzoico 2,4DBA 154,12 C7H6O4 ´
Acido 3,5 Dinitrobenzoico 3,5DTA 212,12 C6H3(NO2)2COOH ´
Acido Ac´etico ACE 60,05 C2H4O2
´
Acido Ad´ıpico AAD 146,14 C6H10O4
´
Acido Asc´orbico L+ AAC 176,13 C6H8O6
´
Acido Benz´oico ABZ 122,12 C7H6O2
´
Acido But´ırico N ABU 88,11 C4H8O2
´
Acido Cafeico ACA 180,16 C9H8O4
´
Acido C´ıtrico Anidro ACI 192,12 C6H8O7 ´
Acido DL-Glutˆamico AGL 266,25 C12H14N2O5 ´
Acido DL-M´alico AML 134,09 C4H6O5
´
Acido F´ormico AFO 46,03 CH2O2
´
Acido Ft´alico AFT 166,14 C6H4(COOH)2
´
Acido Fum´arico AFU 116,07 C4H4O4
´
Acido G´alico AGA 170,12 (HO)3C6H2CO2H
´
Acido Glut´arico AGL 132,12 C5H8O4
´
Acido Isoft´alico ASO 166,14 C6H4(COOH)2
´
Acido L-Asp´artico AAP 133,1 HO2CCH2CH(NH2)CO2H
´
Acido L-glutamico AGL 147,13 HO2CCH2CH2CH(NH2)CO2H
´
Acido L-Tart´arico ATR 150,09 C4H6O6
´
Acido Mal´eico OS AME 116,07 C4H4O4
´
Acido Malˆonico AMN 104,06 CH2(COOH)2
´
Acido Mand´elico AMA 152,14 C8H8O3
´
Acido Ox´alico AOX 90,1 HOOC-COOH
´
Acido Salic´ılico SAA 138,12 C7H6O3
´
Acido Tereft´alico ATE 166,13 C6H4(COOH)2
´
Acido Trans-Aconitico ATA 174,11 C6H6O6 ´
Acido Trans-Ferulico ATF 194,18 C10H10O4 ´
Acido ´Urico AUO 168,11 C5H4N4O3
Alfa-Naftol ANF 144,17 C10H7OH
´
Acido 2,6 Dihidroxibenzoico 2,6DBA 154,12 C7H6O4 ´
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