Em nosso estudo, a maior parte dos isolados foram de bactérias gram negativas (75.4%), que pode estar relacionada ao maior número de transplantes renais em nossa casuística (86.2%); fato este já observado por outros autores, já que a fonte urinária tem grande importância como origem destes agentes nas bacteremias desta população. (Wagener et. al., 1992 e Silva Jr. et. al., 2010) Além disso, os transplantados renais geralmente utilizam cateter central com menor freqüência do que os demais transplantados de órgãos sólidos e, algumas vezes, nem mesmo precisam de UTI no pós-operatório. Ao mesmo tempo, estudos direcionados para transplantados hepáticos também já encontraram distribuição microbiológica semelhante, sendo este resultado atribuído a fonte abdominal destas infecções, que foram o segundo sítio de infecção mais comum no nosso estudo. (Bert et. al., 2010)
A observação do maior número de infecções de corrente sanguínea por gram negativos é particularmente importante no cenário atual de multiresistência destes agentes, rapidamente crescente em diferentes serviços.
Em um recente estudo multicêntrico nacional com quase três anos de vigilância epidemiológica de infecções de corrente sanguínea nosocomiais, e não necessariamente em pacientes transplantados – Brazilian SCOPE, os gram negativos também tiveram destaque, correspondendo a 58.5% dos isolados. (Marra et. al., 2011)
Em alguns estudos europeus, com casuísticas incluindo também vários tipos de transplantes de órgãos sólidos, os gram positivos chegam a superar discretamente os gram negativos. Entretanto, grande parte destas ICS estiveram relacionadas à presença de cateter vascular. (Hsu et. al., 2009 e Torre-Cisneros et. al., 2002)
Obtivemos um maior número de doenças neurológicas como diagnóstico de admissão dos pacientes com ICS por gram positivos (GP) em comparação
com as ICS por gram negativos (GN). Frise-se que este fato não foi documentado em estudos anteriores que estudam transplantados de órgãos sólidos. Porém, esta associação já foi feita neste tipo de população, tanto em infecção, quanto em colonização em população de não transplantados de órgãos sólidos. (Evans, et. al., 2008 e Mylotte, et. al., 2000)
Em muitos casos, o sítio de infecção mais comum reflete a origem do órgão transplantado, ou seja, nos pacientes transplantados renais, a origem da ICS é no trato genito-urinário; nos pacientes transplantados de fígado e rim- pâncreas é frequentemente abdominal ou biliar; já nos transplantados de pulmão e coração, a origem é pulmonar. (Halbarth et. al., 2002)
O trato urinário foi o sítio de infecção mais comum, sendo identificado em 36.4% dos casos, o que também colabora com a observação da maior distribuição de gram negativos na população estudada. Além da presença de duplo J ter-se mostrado também relacionado às ICS por gram negativos.
Observamos um numero maior de transfusões de sangue nos pacientes com ICS por GN do que por GP, respectivamente, 42,9% e 33,3% (p=0,01). Porém, isto foi somente observado naqueles que receberam de uma até cinco transfusões, já que quando analisamos aqueles grupos que receberam um número maior destas, e que em princípio poderiam falar a favor de uma maior gravidade de uma população ou outra, não encontramos esta diferença.
Nos pacientes com ICS por GP houve mais casos de rejeição aguda (39.6%), comparado ao grupo dos GN (20.4%) (p=0.008). Entretanto, esta associação não foi evidenciada na análise uni ou multivariada. Observamos também maior mortalidade no grupo das ICS por GP (35.4%). É sabido que a rejeição aguda favorece o maior uso de imunossupressores, sendo fator importante para aquisição de infecção. (San Juan et. al., 2007)
Ao mesmo tempo, a melhora da sobrevida dos pacientes associada ao uso dos imunossupressores predispõe à maior aquisição de infecções. (Diekema et. al., 2003 e Pelletier et. al., 2000). E as infecções estão implicadas em ativação do
processo inflamatório no enxerto, predispondo a episódios de rejeição, diminuindo o tempo médio de vida dos enxertos. (Renoult et. al., 2004)
Aqui retomamos que a utilização de micofenolato mofetil (MMF), quando da análise multivariada dos fatores de risco para o óbito das infecções de corrente sanguinea por gram positivos e negativos de forma agrupada, foi correlacionado como protetor para este desfecho (OR 0,29 IC95 0,08-0,98 p=0,05). Entretanto, esta observação não foi vista quando da análise dos fatores de risco para o óbito nas infecções por gram negativos e nas infecções por gram positivos de formaisolada.
Esquemas de imunossupressão com o micofenaloto mofetil já demonstraram maior sobrevida do enxerto e diminuição dos casos de rejeição aguda, entretanto, também foram implicados em maior número ou não de infecções, sobretudo as virais. (Chen et. al., 2004 e Min et. al., 2010)
Uma das explicações para a maior mortalidade encontrada em nossa casuística no grupo das ICS por GP pode ter sido também a maior necessidade de ventilação mecânica, isto é, insuficiência respiratória em relação aos pacientes com ICS por GN, respectivamente, 29,2% e 16,3% (p=0,05). A insuficiência respiratória foi, na análise multivariada, fator de risco para o óbito tanto para as ICS por GP, como naquelas por GN. Foi, inclusive, o único fator de risco para o óbito encontrado igualmente nas duas populações descritas.
A mortalidade das ICS por GP foi superior a encontrada em algumas casuísticas deste tipo de infecção em transplantados de fígado, por exemplo, onde a mortalidade relatada em 30 dias foi de 28,5%. (Bedini et. al., 2007)
Já em relação à mortalidade de 19,7% das ICS por GN, esta também se mostrou superior àquela encontrada em estudos com diferentes tipos de transplantes de órgãos sólidos, de 4,9%. Porém, nesta população a que fizemos referência, não encontramos informação quanto a gravidade dos doentes para uma comparação mais adequada. (Al-Hasan et. al., 2009)
A mortalidade geral da população estudada, de 23.6%,foi muito próxima da mortalidade observada em população que incluía somente transplantados renais da mesma época e do mesmo serviço, em 24.3% dos casos (Silva Jr, 2010). Vale notar aqui que o próprio Brazilian SCOPE, já mencionado, descreve uma mortalidade de 40% em sua casuística, provavelmente maior que a encontrada em nosso estudo, por referir-se apenas a infecções nosocomiais e por ser a presença de bactérias com susceptibilidade antimicrobiana reduzida mais evidente. (Marra et. al., 2011)
Foram consideradas IRAS, 40,5% de todos os casos estudados, não
havendo diferença estatisticamente significante quando analisamos
separadamente as que foram causadas por gram negativos ou por gram positivos. Estudos americanos com populações que englobam diferentes transplantes de órgãos sólidos chegam a taxas de 49,1% em transplantes hepáticos e 58,1% em transplantes renais. (Al-Hasan et. al., 2009)
Em nosso estudo, observamos maior mortalidade nas ICS por gram positivos (35.4%) do que naquelas por gram negativos (19.7%) (p=0.03). A mortalidade das ICS por GN está abaixo daquelas já descritas em algumas séries (25-59%) (Wagener et. al., 1992; Singh et. al., 2000 e Rodriguez et. al., 2006). Já a mortalidade das ICS por GP, que inclusive já foram implicadas como fator de risco independente para o óbito em casuístico abordando transplantes hepáticos, com mortalidade relatada de 28.5% para aquelas causadas por S. aureus (Bedini et. al., 2007)
Não encontramos associação entre adequação antimicrobiana e mortalidade, assim como já relatado na literatura (Palmer, 2000; Silveira, 2006 e Hsu et. al., 2010). Provavelmente, um ajuste precoce na terapia antimicrobiana, baseado em resultados parciais de hemoculturas positivas, podem ter contribuído para este fato.
Em um estudo recente, que evidenciou o uso de estatinas como fator de melhor prognóstico nos pacientes transplantados de órgãos sólidos com infecção
da corrente sanguínea, a gravidade dos doentes, a alterações do estado mental, e a terapia antimicrobiana inadequada foram implicadas como fatores independentes de pior desfecho. (Hsu et. al., 2010)
A presença de mais do que duas comorbidades foi associada independentemente ao óbito nos pacientes com ICS por GN, fato que não foi observado no grupo dos GP, onde, por sua vez, houve mais episódios de rejeição aguda e maior mortalidade fazendo com que. Talvez, as comorbidades tivessem menor impacto nesta questão no último grupo.
Um índice de Charlson elevado, acima de três, não foi associado como fator de risco para o óbito na análise multivariada dos pacientes com infecção de corrente sanguínea por gram negativos ou positivos, apesar de denotar a presença de pacientes mais graves e, portanto, virtualmente em maior risco para o óbito.
Quando comparamos as sorologias para citomegalovírus (CMV) nos doadores e receptores dos pacientes tanto com infecção de corrente sanguínea por gram negativos quanto por positivos não encontramos diferença em sua positividade. Assim, tanto em doadores como em receptores, mais de 85% de positividade foi observada nos dois grupos. Este achado é compatível com os dados nacionais, onde a maioria da população apresenta sorologia positiva para CMV e o risco de primo infecção após o transplante é menor, diminuindo assim a possibilidade da imunomodulação viral e suas conseqüências, sobre tudo as infecciosas. (Rodriguez et. al., 2006)
Devemos levar em conta que o citomegalovírus pode produzir efeitos diretos e indiretos em transplantados de órgãos sólidos. Os efeitos diretos são secundários da destruição de células infectadas pelo vírus, ou pelo sistema imunológico. Ao mesmo tempo, a soropositividade e a viremia assintomáticos podem também aumentar o risco de complicações a longo prazo. Dentre as complicações secundárias podemos citar: rejeição aguda e crônica do enxerto, bronquiolite obliterante, aumento do risco de infecções bacterianas e fúngicas,
doenças cardiovasculares, diabetes pós-transplante, entre outras doenças. (Sorderberg-Nauclér et. al., 1999 e Sorderberg-Naucler et. al., 2006)
Ao mesmo tempo, não observamos variação significante quanto ao uso de ganciclovir previamente à infecção de corrente sanguínea, tanto por gram negativos quanto positivos, apesar de alguns autores já terem verificado que a profilaxia com ganciclovir por mais de 14 dias no pós transplante hepático, por exemplo, pode indiretamente reduzir as infecções de corrente sanguinea. (Maraha et. al., 2001).
A presença de sorologia positiva para hepatites B e C também não foi significativamente diferente entre os grupos de infecção de corrente sanguínea por gram negativos e positivos. Porém, existem estudos que correlacionam a hepatite C com maior risco de rejeição (Prieto et. al., 1999) e também mortalidade (Broumand et. al., 2004).
A necessidade de ventilação mecânica como um fator de risco para o óbito, tanto para o grupo dos gram positivos quanto para os dos gram negativos, foi observada anteriormente em estudos (Mc Henry et. al., 1976, Korvick et. al., 1991 e Silva Jr et. al., 2010) que analisavam somente pacientes transplantados renais ou hepáticos em sua população, e nossa casuística conta também com outros transplantes de órgãos sólidos. Este foi o único fator independentemente associado àmaior mortalidade em nosso estudo, na análise multivariada, independentemente do tipo de bactéria envolvida no episódio, talvez fator de risco relacionado com a gravidade da doença e do hospedeiro.
Outro estudo, porém realizado também exclusivamente com transplantados renais, evidenciou o choque séptico, insuficiência renal crônica não dialítica, presença de comorbidades e terapia antimicrobiana inadequada como fatores associados à maior mortalidade. (Weinstein et. al., 1997)
Estudos que também analisam fatores de risco para o óbito em pacientes transplantados de órgãos sólidos, em comparação à população geral, indicam a idade avançada, a necessidade de transfusão ou de hemodiálise no pós-
transplante, a rejeição aguda, a presença de neoplasia ou a necessidade de ventilação mecânica como fatores importantes para um pior desfecho clínico. (Pelletier et. al., 2000)
É possível que a infecção de corrente sanguínea seja um marcador para outros fatores que predispõem a uma maior mortalidade, incluindo o prolongamento do tempo de internação ou permanência na unidade de terapia intensiva, surgimento de complicações cirúrgicas, insuficiência renal ou respiratória, e a ocorrência de infecções oportunistas em virtude da imunossupressão dos doentes. As infecções de corrente sanguínea podem também iniciar uma cascata de eventos patofisiológicos que, finalmente, podem culminar com a morte.
Este estudo tem como limitações a análise retrospectiva, contando com informações sobre definições clínicas e os resultados dos registros médicos, e não de contato direto com os pacientes. Esta limitação foi minimizada com a utilização de padrões para garantir a coerência na análise nos prontuários dos pacientes.
Também não abordamos em nosso estudo as infecções de corrente sanguínea por outros agentes infecciosos que não bactérias, como os fungos e as micobacterias, em razão do modelo escolhido para comparar as características das infecções ocasionados por gram negativos ou positivos. Entretanto, lembramos que muitos dos fatores já conhecidos e comumente associados às infecções fúngicas estavam presentes em nossa população: terapia intensiva, presença de cateter venoso central, neutropenia grave ou prolongada, quimioterapia ou radioterapia, doença do enxerto versus hospedeiro, uso de antibioticoterapia de largo espectro, além daqueles submetidos à cirurgia do trato gastrointestinal. (Richardson et. al., 2005)
A infecção é reconhecida como causa importante de morbidade e mortalidade desde o início do transplante de órgãos. A melhora na técnica cirúrgica e nos protocolos de imunossupressão ocasionou redução destas
infecções. Entretanto, a incidência de infecção de corrente sanguínea em transplantados de órgãos sólidos ainda é alta. Neste sentido, as políticas de controle de infecção, a remoção precoce dos cateteres venosos centrais, das sondas vesicais, e evitar o uso desnecessário de antibióticos são de grande importância.
Os conhecimentos das características e dos fatores de risco para o óbito na população de pacientes transplantados de órgãos sólidos com infecção de corrente sanguínea podem auxiliar no planejamento de estratégias para diminuir a mortalidade associada a este tipo de infecção. Além disso, futuros estudos podem relacionar a presença de fármacos e estratégias que possam eventualmente aumentar a sobrevida dos pacientes transplantados com infecções de corrente sanguínea, como já publicado inclusive em relação ao uso de estatinas nesta população. (Hsu et. al., 2009)