5. Resultater og drøfting
5.2 Tema 2: Samspill
Os fatores ambientais que modulam o desenvolvimento de um indivíduo, principalmente durante as janelas biológicas de neuroplasticidade, podem influenciar na sua resiliência ou susceptibilidade a doenças futuras (Tamashiro 2015). Estressores, incluindo o estresse psicossocial, podem ter consequências positivas ou negativas sobre o indivíduo, dependendo de sua intensidade e duração. Os efeitos do estresse em longo prazo normalmente induzem, nos seres humanos, a intercorrência de doenças psiquiátricas, como depressão e ansiedade, e condições metabólicas adversas, incluindo obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares (McEwen 2000).
Sendo a Depressão Maior o transtorno de humor mais prevalente na população, inclusive entre adolescentes (Lewinsohn et al. 1998; Heim et al. 2004), e considerando que as doenças psiquiátricas, de maneira geral, reduzem o desempenho cognitivo e reduzem os índices de aprendizagem (Hindmarch et al. 2013), este estudo avaliou os efeitos do estresse social crônico sobre parâmetros fisiológicos (cortisol fecal e peso), comportamentais, cognitivos e a plasticidade neuronal no córtex pré-frontal durante um período crítico do desenvolvimento cerebral, a fase juvenil, em machos de Callithrix jacchus, a fim de corroborar na validação desta espécie como modelo animal translacional para desordens de humor e cognição.
No artigo 1, intitulado “Alterações fisiológicas e comportamentais em modelo animal juvenil de depressão: Callithrix jacchus, um primata não-humano” cinco machos juvenis isolados cronicamente por 13 semanas apresentaram modificações fisiológicas e comportamentais características de um quadro depressivo em primatas não-humanos e que não foram observadas em animais de mesmo sexo e idade mantidos em ambiente familiar.
Estes animais apresentaram um quadro crônico de hipocortisolemia, após uma fase transiente de elevação de cortisol e de ativação do sistema nervoso autônomo simpático, que ocorreu na primeira semana de isolamento. Diversos estudos apontam a hipocortisolemia como um mecanismo que promove vulnerabilidade ao indivíduo, principalmente em janelas biológicas como é o caso da juventude, facilitando o surgimento de desordens psiquiátricas, inclusive a própria depressão, durante a vida adulta (Badanes et al. 2011). Além da hipocortisolemia, um perfil etológico alterado, típico de depressão em primatas não-humanos (Shively & Willard 2012) também foi observado nestes animais, que apresentaram elevadas frequências de comportamentos estereotipados, como: coçar e deslocamento, associados a uma brusca redução de um comportamento prazeroso, ingestão de uma solução aquosa de sacarose, indicando um quadro de anedonia. Apesar da perda de peso ser característica de quadro de depressão em primatas não-humanos adultos, este parece não ser um bom indicador para animais juvenis, vez que esta é uma fase ontogenética de crescimento acentuado, o que pode mascarar resultados (Maxwell & Cole 2009). Em nosso estudo, observamos uma redução transitória de peso, porém bastante acentuada, que foi recuperada ao final do estudo.
Sendo assim, de maneira geral, as alterações fisiológicas e comportamentais encontradas para os animais juvenis isolados cronicamente caracterizam um quadro depressivo em primatas não-humanos e corroboram no processo de validação do C. jacchus como modelo translacional de depressão juvenil. Marcadores fisiológicos e comportamentais específicos para esta fase ontogenética e sexo foram apontados, e outros estudos já podem utiliza-los, assim como o protocolo de isolamento crônico, para realizar nesta espécie investigações farmacológicas, neurocognitivas, entre outras, associadas à Depressão Maior.
No artigo 2, intitulado: “Estresse, cognição e plasticidade neural em saguis (Callithrix jacchus)”, investigou-se os efeitos do estresse social crônico sobre memória de trabalho (MT) e plasticidade neuronal no córtex pré-frontal (CPF) durante um período crítico do
desenvolvimento e amadurecimento cerebral, a fase juvenil, em machos de Callithrix jacchus. Para isto, foram aplicados dois testes cognitivos de memória de trabalho, de aprendizagem reversa, um teste de discriminação de objetos e outro de memória espacial, em animais que viviam em grupos familiares e animais isolados cronicamente por 16 semanas. Observou-se que os animais isolados apresentaram melhores desempenhos e maiores motivações nas tarefas da fase direta, muito provavelmente porque o aparato experimental para desenvolvimento dos testes de memória passou a funcionar como um enriquecimento ambiental cognitivo (Sambrook & Buchanan-Smith 1997; Kozorovitskiy et al. 2005). E por outro lado, as breves separações da família para a realização dos testes de MT, além do protocolo de adaptação realizado para os testes, parecem ter provocado um estresse agudo nos animais do grupo familiar, gerando assim uma redução na motivação e no desempenho das tarefas. Porém, de maneira geral, tanto os animais isolados quanto os que viviam em família apresentaram baixos desempenhos nos testes, pois nenhum dos grupos aprendeu a tarefa reversa. Estes resultados induziram um redirecionamento do estudo e levaram a uma reflexão a respeito dos protocolos que avaliam a memória de trabalho em saguis juvenis, inexperiente em testes cognitivos. Diante disto, foi realizado sugestões de protocolos de testes de MT que associem tarefas de memórias de trabalho às de aprendizagem social, o que provavelmente facilitaria a aprendizagem do animal, principalmente em situações de estresse.
Ainda no artigo 2, apesar das limitações encontradas neste estudo, pela primeira vez investigou-se nesta espécie simultaneamente a relação entre estresse, cognição e plasticidade neuronal, inferida a partir da presença de BDNF no CPF. Apesar de não ter sido encontrado correlação entre a presença do BDNF no CPF , com: o desempenho nos testes cognitivos ou o tipo de agrupamento social (familiar ou isolado socialmente), foi observado uma associação entre a presença de BDNF no CPF e os níveis de cortisol. Os resultados do BDNF corroboram estudos, com outras espécies, que apontam uma modulação em U invertido do cortisol sobre a
neurogênese tanto baixos níveis de cortisol, quanto altos níveis inibem a liberação do BDNF, sendo os níveis intermediários ótimos para a atuação do mesmo (Tapia-Aranciba et al. 2004; Dell´Osso et al. 2009).
Sendo assim, ambos os estudos corroboraram na validação desta espécie como modelo animal translacional para desordens de humor e cognição, vez que: a) houve validação do protocolo de isolamento crônico como indutor de depressão em saguis juvenis, b) foram apontados marcadores fisiológicos e comportamentais de depressão em saguis juvenis, c) discutiu-se a aplicabilidade dos testes de memória de trabalho, que vem sendo utilizado na literatura, para machos de saguis juvenis sem experiência previa em testes cognitivos e foram apontados sugestões de novos protocolos que facilitem a aprendizagem, d) apontou pela primeira vez a relação entre cortisol e BDNF no CPF nesta espécie.
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ANEXO I – ARTIGO II: Estresse, cognição e neurogênese em saguis (Callithrix jacchus)
RESULTADOS
BDNF imunofluorescência
1. Córtex pré-frontal Orbitofrontal (A11) GF- grupo familiar 1279 BDNF +