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Dentre os mediadores inflamatórios, as citocinas, são moléculas proteicas glicosiladas ou não, capazes de modular a função imunológica, atuando tanto de forma endócrina, quanto parócrina. O principal estímulo para sua liberação é a ativação do sistema imune por meio de antígenos. As citocinas são um grande grupo de moléculas inflamatórias e neste grupo estão inclusos os interferons e as interleucinas (IL) (Varela, 2001).

As IL são proteínas envolvidas na comunicação entre linfócitos, inclusive, podendo ser produzidas por células não leucocitárias. As interleucinas são divididas em grandes famílias, baseadas nas semelhanças químicas ou propriedades funcionais. Atualmente, tem-se estudado principalmente as grandes famílias da IL-1, da cadeia , da IL-6, da IL-10, da IL-12 e da IL-17. A grande família da IL-1 incluem a IL-1, IL-18, IL-33 e a IL-37. As citocinas pertencentes a família da cadeia incluem as IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, enquanto que para a família da IL-6 tem-se a própria IL-6, a IL- 11, o fator inibidor da leucemia, oncostatina M, fator ciliar neurotrófico leukemia inhibitory factor, oncostatin M e o ciliary neurotrophic. A família da IL-10 é representada pela IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 e IL-28. A família da IL-12 engloba a IL-12, IL-23, IL-27, e a IL-35. A família da IL-17 inclui somente a IL-17 e suas variações, como a IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D e a IL-17F (Akdis, 2011).

Devido a grande quantidade de citocinas, apenas algumas citocinas foram dosadas em nosso estudo. Do grupo da IL-2, dosamos a própria IL-2 e a IL-4. A IL-2 é uma citocina descoberta há mais de 30 anos, sendo produzida

principalmente por linfócitos T CD4+ e CD8+ e em menor intensidade por células dendríticas e NK. É uma citocina essencial para o desenvolvimento de linfócitos T reguladores, e é capaz de estimular a produção de anticorpos, via linfócitos B e, ainda, prover as funções citolíticas das células NK. Assim, qualquer reação inflamatória envolvendo os linfócitos T CD4+ e CD8+ causaria grande elevação desta interleucina, o que não foi observado em nosso estudo, mostrando que a ativação destes linfócitos encontram-se foram semelhantes entre os grupos estudados (Akdis, 2011). A IL-4 é uma citocina produzida por linfócitos “helpers” tipo β, basófilos, mastócitos e eosinófilos. Sua importância reside na modulação de reações alérgicas e proteção contra helmintos e outros parasitas extracelulares. No nosso estudo, não foram observadas diferenças estatísticas entre esta IL, mostrando que a modulação da resposta alérgica, vista por esta IL, foi similar entre os diluentes (Howard, 1982).

Dentre os representantes da família das IL-6, dosamos a própria IL-6, a qual é liberada copiosamente por células endoteliais, estando implicada na permeabilidade endotelial, principalmente após modelos de isquemia- reperfusão (Ali, 1999; Romano, 1997). Além disto, é capaz de regular a resposta imune de fase aguda, sendo secretado por fibroblastos, monócitos e macrófagos, regular a hematopoese, direcionar o tráfego leucocitário, diferenciação de linfócitos e produção plasmática de imunoglobulinas G, A e M (Akdis, 2011).

A IL-8 é uma interleucina com capacidade quimiotática, sendo secretada também por células endoteliais, além de monócitos, macrófagos, neutrófilos, linfócitos e células epiteliais, após estimulação por outras IL, como a IL-1 e o TNF-α. Seu principal efeito reside na ativação e recrutamento de neutrófilos para o sítio da lesão (Matsushima, 1988). Esta IL não apresentou diferença estatística entre os grupos estudados.

Ao contrário das outras citocinas estudadas, a IL-10 tem sua ação principal com atividade anti-inflamatória. Esta IL é capaz de afetar diretamente a função das células apresentadoras de antígenos, diminuindo a expressão de MHC de classe II, além de inibir a expressão de diversas citocinas pró-

inflamatórias (Akdis; Akdis, 2009). Também não houve diferenças nos níveis desta citocina no presente estudo.

Na literatura, o propofol tem sido associado a um papel anti- inflamatório, principalmente em situações de sobrecarga inflamatória, resultando em diminuições na síntese TNF-α, da IL-1 , e da IL-6 in vitro (Chen, 2006). Além disto, o propofol parece ser capaz de atenuar a função neutrofílica e quimiotáxica, a fagocitose, o “burst” respiratório e, especificamente, a concentração de IL-8 (Galley, 2000). Esta redução da IL-8 tem sido associada à solução lipídica do diluente do propofol (Kotani, 1999; Kelbel, 1999). No nosso trabalho, o uso de propofol e seus veículos não acarretaram mudanças na concentração de IL-8, entretanto, foi notada a manutenção de níveis elevados de IL-6, não permitindo o clareamento desta IL, como ocorreu no grupo SHA e CRC. Um estudo de Crozier et al. também demonstrou o aumento da IL-6 em pacientes submetidos ao propofol, porém, ao se comparar com o o isoflurano, este aumento foi muito menor, concluindo que o propofol parece atenuar o aumento da IL-6 circulante (Crozier et al., 1994). Ao se comparar os diluentes micro ou macroemulsões, não foram notadas diferenças estatísticas, podendo-se inferir que esta atenuação da IL-6 ocorre independentemente do tipo de diluente utilizado.

Quanto à endotelina, o uso do propofol, em nosso estudo, não demonstrou diferença significativa ao se comparar animais tratados com animais controles, tampouco, o diluente não influenciou nos níveis atingidos desta molécula, mas foi notado um aumento dependente do tempo para esta variável em todos os grupos estudados. A endotelina-1 é um potente vasoconstritor endógeno, sendo liberado por células endoteliais, células musculares lisas, leucócitos, macrófagos e neurônios, contribuindo para a manutenção do tônus arteriolar. Sua liberação é contínua e inibida por NO e, também, por situações com queda na produção de NO, que culminam com aumento na concentração sérica de endotelina, como na insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca, diabetes, insuficiência coronariana, dentre outras (Thorin, 2009). O propofol tem sido associado a redução na concentração de endotelina, principalmente após isquemia cerebral, entretanto,

anestésico inalatórios, como o isoflurano, são capazes de inibir a NO-sintase constitutiva (Wei, 2012, Zuo, 1996). Como todos os grupos foram mantidos com isoflurano, era esperado um aumento dependente de tempo nesta variável, conforme apresentado nos nossos resultados.

Assim, conclui-se que, nos parâmetros inflamatórios avaliados, o diluente, seja este macro ou microemulsificado, não exerceu papel significativo na concentração de endotelina.

6.4 Microscopia ótica

Nossos resultados observados pela microscopia ótica, mostraram uma tendência do grupo submetido ao propofol micro-emulsificado de ter uma maior intensidade de células inflamatórias e de um maior edema subendotelial. Sabe- se que o propofol é capaz de alterar a migração neutrofílica, mas pouco se sabe sobre a função do diluente sobre a lesão endotelial vista à microscopia ótica. (Hofbauer, 1997). Em nosso trabalho, não foi notado alteração dos mediadores inflamatórios que pudessem explicar o motivo desta maior intensidade de células inflamatórias no subendotélio. Parte disto pode ser decorrente de ser uma lesão endotelial localizada, com aumentos locais de mediadores inflamatórios, não sendo suficiente para causar um aumento sistêmico desta substância. Além disso, a microemulsificação parece causar uma lesão adicional à do propofol, principalmente, quando utilizado em infusão contínua.

6.5 Microscopia eletrônica de transmissão

Os achados de microscopia eletrônica tiveram comportamento muito próximo ao observado na microscopia ótica, com tendência de maior reação inflamatória com o uso do diluente microemulsificado, porem, até mesmo no grupo controle onde se utilizou apenas soro fisiológico, foram observadas alterações do endotélio com infiltração de neutrófilos.

Como se sabe, estas células são normalmente repelidas pelo endotélio, estando presentes apenas em situação de lesão endotelial com presença de reação inflamatória aguda.

Finalizando, o desenvolvimento de pesquisa em animais pode ter resultados diferentes dos encontrados em humanos. Por outro lado, algumas espécies animais são mais próximas da realidade quando comparadas com seres humanos para determinados estudos.

No caso da presente pesquisa, apenas experimentos em animais foi possível, tendo em vista a realização de estudos anatômicos do endotélio e do átrio direito.

A escolha do coelho como animal de experimentação foi feita pela sua proximidade com o homem quando se deseja estudar resposta inflamatória, tendo, inclusive, kits específicos para esta espécie animal para dosagens de citocinas.

Assim, apesar de não ser ideal, o coelho foi a espécie animal que mais se aproximou dos humanos no tocante ao foco principal do estudo que foi a análise de possíveis lesões endoteliais e de miocárdio provocadas por diferentes diluentes do propofol, analisadas sob o ângulo das variáveis inflamatórias.

7 CONCLUSÃO

Nas condições experimentais empregadas no presente estudo, podemos concluir que não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos com o uso de diluentes com emulsão lipídica, micro emulsão ou soro fisiológico sobre a hemodinâmica, a função hepática, glicemia, eletrólitos e sobre os parâmetros inflamatórios plasmáticos estudados.

Apenas nas variáveis teciduais houve, pela microscopia ótica e eletrônica de transmissão, uma tendência do grupo submetido ao propofol micro-emulsificado de existir uma maior intensidade de células inflamatórias e de um maior edema subendotelial.

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