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Além das vantagens associadas aos sistemas de calixarenos duplos anteriormente apresentados, tem-se vindo a verificar nos últimos anos um interesse crescente em calixarenos quirais, não só devido à sua potencial capacidade para reconhecimento quiral como molécula hospedeira (receptor enantiosselectivo artificial), mas também como catalisadores assimétricos.62

A conversão de calixarenos nos seus derivados quirais recorre a duas metodologias sintéticas distintas, permitindo deste modo agrupá-los em duas categorias baseadas na forma como a quiralidade é gerada no calixareno: quiral por ligação e quiral por funcionalização assimétrica.63

O primeiro caso envolve a ligação de (pelo menos) uma sub-unidade quiral de origem sintética (e.g. aminas e aminoálcoois quirais)64 _{ou natural (e.g. açúcares, aminoácidos)}65,66 _{no bordo} inferior ou superior do calixareno. Do ponto de vista prático este é sem dúvida o método mais simples uma vez que, recorrendo à utilização de reagentes homoquirais comercialmente disponíveis, é possível a síntese de calixarenos enantiomericamente puros, não havendo lugar a racemização e consequente necessidade de resolução da mistura racémica. Esta metodologia permite de uma forma simples a obtenção de quantidades de produto significativas.62,63,67 _Os calixarenos quirais obtidos por esta via sintética encontram-se fora do âmbito desta revisão bibliográfica, podendo informação sobre os mesmos ser encontrada noutros locais.68

O segundo método envolve a funcionalização assimétrica com uma sub-unidade aquiral, resultando a sua quiralidade, não de uma porção quiral, mas da ausência de um plano de simetria ou de um centro de inversão na molécula.

Os calixarenos inerentemente quirais (CIQ) podem ser divididos em macrociclos cuja quiralidade inerente é adquirida pela introdução de substituintes aquirais: i) nos bordos superior ou inferior do calixareno, resultando padrões de substituição dos anéis aromáticos do tipo AABC ou ABCD ou ii) nas posições meta do esqueleto calixarénico.62,63,67 _{Em qualquer um dos casos anteriores a} simetria inicial C4 do calixareno é destruída, resultando entidades dissimétricas (C2) ou assimétricas (C1).

A expressão “inerentemente quiral” foi introduzida pela primeira vez por Böhmer69 _{para designar} calix[4]arenos com um padrão de substituição no bordo superior do tipo AABC ou ABCD. Desde então, a sua definição foi reformulada e a sua utilização tornou-se abrangente a outras classes de moléculas.70,71

Os CIQ podem ser sintetizados através da condensação de fragmentos de diferentes unidades fenólicas ou por intermédio da funcionalização assimétrica de um calixareno. O primeiro método, embora mais versátil, envolve reagentes aquirais distribuídos por várias etapas sintéticas, originando produtos racémicos com baixos rendimentos. Esta abordagem, utilizada por Gutsche em 198272 _{na primeira síntese de um CIQ, foi revista por Böhmer,}69,73 _{encontrando-se} actualmente em desuso.

A segunda estratégia recorre à modificação directa da estrutura do calixareno e tem sido amplamente utilizada na preparação de CIQ. A indução de quiralidade baseada neste método envolve a modificação selectiva por intermédio de O-alquilação ou O-acilação no bordo inferior ou nas posições para- e meta- das unidades fenólicas do bordo superior. Alterações de

conformação (no caso particular dos calix[4]arenos cone, cone parcial, 1,2-alternado e 1,3- alternado) também conduzem à obtenção de CIQ.62

Para além do ponto de vista da sua síntese, outro factor que condiciona o sucesso da obtenção dos CIQ baseia-se nos métodos de resolução óptica adoptados. Nos últimos anos têm sido desenvolvidos com sucesso novas técnicas que possibilitam a obtenção de compostos em quantidades adequadas, permitindo a sua posterior aplicação no reconhecimento quiral e na síntese assimétrica.

De seguida são referidos alguns dos exemplos mais significativos de CIQ obtidos por funcionalização assimétrica do bordo inferior de calix[4]arenos na conformação cone, encontrando-se as demais modificações fora do enquadramento desta tese.

Desde os trabalhos pioneiros de Böhmer69 na preparação de CIQ partindo de precursores fixos na conformação cone através de reacções de O-alquilação e O-acilação realizadas selectivamente nas posições 1,3 do macrociclo sob condições reaccionais controladas, passando pela identificação sistemática de todos os isómeros quirais possíveis de obtenção por modificação do bordo inferior de calix[4]arenos realizada por Shinkai,74 _{muito tem acontecido na área dos calixarenos} inerentemente quirais.

Um dos aspectos cruciais e que tem sofrido um profundo avanço envolve a resolução óptica destes compostos.67 De facto, até à primeira parte de 2000, a resolução óptica era realizada recorrendo a HPLC com coluna quiral (para os racematos)75,76 ou coluna não quiral (para os derivados diastereoméricos).74,77 _{Contudo, nos anos mais recentes, outros tipos de métodos para} a resolução óptica de CIQ têm sido desenvolvidos com sucesso, permitindo a sua obtenção em quantidades apropriadas para posterior aplicação. Desta forma, o recurso a técnicas de cristalização selectiva e cromatografia em coluna ou em camada preparativa de misturas diastereoméricas parecem ser opções viáveis para a obtenção de compostos enantiomericamente puros.78-80

Alternativamente à resolução óptica de misturas racémicas, a síntese estereoselectiva de CIQ com o recurso a substratos quirais81 _{ou reagentes quirais,}82-84 _{parece ser uma abordagem para a} obtenção de calixarenos quirais com elevado excesso enantiomérico (ou excesso diastereomérico).62

Outra via, menos explorada, para a síntese de CIQ tem a sua origem na quiralidade planar exibida por alguns calixarenos contendo ligações simétricas em ponte no seu bordo inferior. De facto, a rigidez conformacional imposta pela presença destes substituintes confere uma conformação assimétrica ao esqueleto calixarénico.69

Um dos poucos exemplos baseado neste tipo de abordagem envolveu a síntese de um calix[4]areno inerentemente quiral 1,3-ciclizado no bordo inferior em conformação cone.85 Diferentes derivados diamidas foram sintetizados a partir da reacção entre um derivado 1,3- diácido de p-terc-butilcalix[4]areno e diferentes aminas bifuncionais. Em particular, da reacção com N,N’-dimetiletilenodiamina foi obtido um derivado amida ciclizado com simetria C2,originada pela rigidez conformacional imposta pela presença da ligação em ponte. Estudos de RMN 1_H realizados com reagente de Pirkle confirmaram a quiralidade inerente deste composto em solução, não se tendo contudo procedido à resolução do racemato obtido.85

Recentemente, foi sintetizada uma nova série de CIQ fluorescentes contendo anéis de oxaciclofanos no bordo inferior. A dupla cavidade proporcionada pela presença do anel de oxaciclofano, não só permite a imobilização destes derivados na conformação cone (CALIX-OCF; Figura I.3), como cria locais adicionais para a ligação com possíveis espécies hospedeiras. Estudos de RMN 1_{H revelaram a formação de complexos de inclusão endo 1:1 de CALIX-OCF com} nitroanilinas e o seu papel como sensor selectivo e sensível para nitroanilinas isoméricas foi corroborado através de estudos de extinção de fluorescência.86

Figura I.3 _{– Estrutura de um dos enantiómeros de CALIX-OCFs inerentemente quirais.}86

Posteriormente, a sua inerente quiralidade foi comprovada por estudos de RMN 1_{H na presença} de um reagente de desvio (álcool (S)-Pirkle) e a mistura racémica resolvida por HPLC quiral. A atribuição da configuração absoluta de cada enantiómero foi estabelecida através de modelação computacional dos espectros de dicroísmo circular (CD).87