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O presente trabalho estudou uma amostra de 47 pacientes bipolares e 48 controles. Na realização da caracterização sociodemográficas da amostra, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre grupo de pacientes e controles, exceto a tendência a uma diferença significativa entre os dois grupos quanto à distribuição dos sexos ( x2 = 0,379 ; p= 0,05). Evidencia-se um maior número de mulheres no grupo com TAB (59,6%). Na literatura, não há predileção por sexo entre os pacientes portadores de TAB (KAPLAN; SADOCK, 2007). Atribuimos esse achado ao pequeno tamanho amostral.

Quanto à caracterização clínica da população de indivíduos com TAB, os achados do artigo foram congruentes com o padrão descrito na literatura médica e com as características achadas na população portadora dessa enfermidade. É sabido que os indivíduos bipolares têm mais doenças clínicas ao longo da vida, seja por tratar-se de uma doença crônica e, nos TAB tipo 1, degenerativa, seja pelos precários hábitos de vida em geral. Os achados foram 16 (34 %) possuindo doenças clínicas e 31 (66%) sem doenças orgânicas. Vale lembrar que, pela idade média da população estudada, esses números são elevados (GOODWING;JAMISON, 2010).

O histórico familiar para TAB e para doenças psiquiátricas em geral teve elevada frequência. Dentre as doenças psiquiátricas familiares, a mais frequente foi o transtorno depressivo. Evidencia, a elevada transmissão genética da doença abordada nessa dissertação (GELDER et al., 2012).

As internações foram em média 3,06 (+- 2,65) ao longo da vida, a idade média do primeiro episódio foi 25,96 (+- 9,11 anos), as comorbidades psiquiátricas foram em grande número 25 (53,2) com predomínio dos transtornos ansiosos. Além disso, a amostra refletiu bem a realidade no que tange às medicações, sendo o lítio o mais utilizado 26 (55,3%), em segundo o ácido valpróico 15 (31,9%), seguido pelos benzodiazepínicos 13 (27,7) (GOODWING;JAMISON, 2010).

Quanto às tentativas de suicídio, quase a metade dos pacientes tentaram autoextermínio, sendo a maioria uma tentativa ao longo da vida. Como é sabido, as tentativas também são encontradas em familiares de primeiro grau. Verificamos que nosso achado está elevado quando comparado à literatura com prevalência de 20 pacientes (42,6 %) (GELDER

et al., 2012).

História de abuso severo na infância foi identificada em mais da metade dos pacientes bipolares (Leverich & Post 2006 e Leverich et al. 2002, Garno, Goldberg, Ramirez,

& Ritzler, 2005; Maguire, McCusker, Meenagh, Mulholland, & Shannon, 2008). Levando em conta a intensidade do estresse precoce, aqueles com alta severidade foram identificados em 50% da amostra e estavam associados com aparecimento precoce da doença (GARNO et

al.,2005). Apoiando os achados anteriores, a amostra do presente trabalho contém 21

pacientes bipolares com história de estresse precoce ( 46,8%) em relação a 26 ( 53,2%) que não apresentaram estresse precoce. Altas prevalências quando comparadas com a população geral (MAGUIRE, MCCUSKER, MEENAGH, MULHOLLAND e SHANNON, 2008).

Realizamos uma análise detalhada comparando as características clínicas do TAB em pacientes que sofreram estresse precoce com aquelas dos que não sofreram. Segundo a literatura vigente, os eventos traumáticos na infância podem modular a manifestação clínica do transtorno, associando-se ao aparecimento precoce da doença (GARNO et al., 2005), a ciclagem rápida, sintomas psicóticos (HAMMERSLEYet al., 2003), comportamento suicida (LEVERICH; POST, 2006.), comorbidade com abuso de substâncias ( Brown et al., 2005; Garno et al., 2005) e transtorno de pânico (BROWN et al., 2005). Houve elevada associação com maior número de descompensações e maior severidade dos episódios de mania (GARNOet al., 2005), maior padrão de ciclagem rápida, maior número de doenças clínicas e comorbidades psiquiátricas (GARNO et al.,2005 ; LEVERICH et al., 2002). Não houve diferença significativa entre os grupos em nenhuma das variáveis estudadas nesse trabalho.

Considerando os subtipos de estresse precoce, houve diferenças significativas entre os grupos nas dimensões negligência física (z=3,0, p=0,002), negligência emocional (z=2,44, p=0,015), abuso sexual (z=2,61 p=0,009). Nestes subtipos, o grupo de presença de estresse precoce apresentou escores mais altos quando comparado ao grupo sem estresse precoce. Fato esperado, pois o que determinou presença e ausência de estresse precoce foi o escore CTQ, portanto a comparação entre grupos necessariamente apresenta diferença estatística(GARNOet al., 2005;ROY;JANAL et al., 2005).

O suicídio é uma manifestação que corresponde ao agrupamento de diferentes etiologias. Não existe um mecanismo neurobiológico único que acarreta o ato. O que nos interessa é que um subgrupo de indivíduos que apresentam comportamento suicida e foram expostos ao estresse precoce, compartilham características comuns.

Concernente à associação entre estresse precoce e comportamento suicida, há dados robustos a favor. Aqueles que tiveram história de abuso físico e sexual durante a infância têm maior probabilidade de manifestar comportamento suicida na adultez, mesmo depois de controladas variáveis de grande efeito, como psicopatologias (BREZOet al., 2008;ANGST et al., 1992;COLE et al., 1994; ENNS et al., 2006). Sarchiapone et al.(2007)

avaliaram a associação entre estresse precoce e comportamento suicida, utilizando a escala CTQ, a mesma do presente trabalho. Conclui que a possibilidade de mulheres que sofreram abuso sexual tentarem suicídio é muito expressiva. Utilizando a mesma escala CTQ, Roy e Janal (2005) evidenciaram associação direta entre Estresse precoce e maior número de tentativas de autoextermínio. Mesmo fazendo uso de outras escalas e método de pesquisa, alguns pesquisadores defendem essa associação direta (GARNO et al.,2005).

Apresentando grande discrepância com a literatura supracitada, o presente estudo realizou a comparação entre os grupos com estresse precoce e o grupo sem estresse precoce em relação às variáveis de tentativas de autoextermínio. São elas: número total de tentativas, intencionalidade de cada tentativa, métodos violento ou não violento, e grau de letalidade. Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à presença e número de tentativas de autoextermínio (z=0,18 e t=0,34, respectivamente, com p>0,05), assim como em relação às demais variáveis utilizadas (p > 0,05).

A exposição crônica ao estresse induz polimorfismos de alguns genes responsáveis pelos fatores neurotróficos e outros fatores que regulam a resposta ao estresse. Os trabalhos mostram influência do estresse precoce no polimorfismo da COMT e BDNF, levando a alteração da expressão desses fatores, o que aumentaria o risco de comportamento suicida (SMITHet al.,1995).

Em relação ao BDNF, a literatura é robusta. Alguns trabalhos mostram que pacientes submetidos a stresse crônico tem uma diminuição dos níveis do BDNF, gerando alterações de algumas áreas cerebrais e consequentemente afetando a cognição e o comportamento (MC EWENet al.,2011). Esse efeito é mediado pelos altos níveis de cortisol secundários ao sistema de resposta ao Estresse (TSANKOVAet al.,2006). Em um estudo post mortem verificou-se que os pacientes que cometeram suicídio tinham níveis reduzidos de BDNF, devido a uma metilação do DNA do gene dessa neutrofina (KELLERet al.,2010).

A investigação do efeito do estresse precoce revelou que os indivíduos acometidos apresentaram marcas epigenéticas duradouras no gene do BDNF, levando a uma diminuição da sua expressão a nível cerebral (GUTMAN;NEMEROFF, 2002; SUOMI, 1991; FRANCISet al., 1999). Kapzinski et al. (2008), através de uma ampla revisão da literatura, verificaram que o estresse precoce e os eventos traumáticos ao longo da vida estão associados a diminuição dos níveis de BDNF em pacientes portadores de transtorno bipolar.

Em relação ao transtorno bipolar, os artigos mostram que os níveis de BDNF estão alterados na descompensação, seja depressiva ou maníaca (BRISA et al., 2011; LIN PY, 2009) e normais na eutimia. Há uma controvérsia na literatura, no que se refere a um certo

número de artigos. Não acreditam na mudança da expressão e nível do BDNF, comprovando mais ainda que o fenômeno é dinâmico, complexo e desprovido de linearidade (SMITHet

al.,1995; KUNUGIet al.,2010).

No presente estudo realizou-se análise de associação alélica e genotípica do polimorfismo do BDNF. Primeiramente, verificou-se se havia diferença de distribuição de alelos e genótipos nos grupos com TAB I comparados ao grupo controle. Não foi encontrada diferença significativa (p > 0,05). Posteriormente, o grupo de pacientes bipolares foi dividido em um grupo com história de estresse precoce e comportamento suicida e o outro sem comportamento suicida. E então foi possível estudar um grupo de pacientes bipolares sem história de estresse precoce com e sem comportamento suicida. Não houve diferença significativa entre os dois grupos (p > 0,05).

A respeito da associação do polimorfismo do gene da COMT como um mediador entre o estresse precoce e o comportamento suicida, a literatura é escassa. Nenhum trabalho encontrado abordou a associação da COMT com esses dois fatores. Há investigações da associação entre os polimorfismos da COMT e comportamento suicida. Thapar et al.( 2005) acharam que o genótipo Val/Val influencia o desenvolvimento de comportamento antissocial e predispõe ao surgimento de comportamento suicida.

Em um estudo sueco, afirmaram que a variante MET do polimorfismo da COMT (Val 158 Met) e risco de desenvolver quadro depressivo, e que poderia estar relacionado com uma “infância problemática” (ELIN ÅBERG et al., 2011); em contrapartida, um grupo norueguês não achou relação entre o polimorfismo Val 158 Met, genótipo Met/Met e transtorno depressivo ( PETTER M BÆKKEN et al., 2008).

Em uma metanálise acharam uma relação indireta entre COMT e comportamento suicida, passando pela alteração da personalidade (CALATI et al., 2011). Além disso, acharam que o polimorfismo MET/MET da COMT revela uma predisposição genética que contribui para a desregulação emocional e, indiretamente, ao suicídio (DRABANT et al., 2006).

Um dos únicos estudos que abordou a associação entre polimorfismos da COMT, estresse precoce e comportamento suicida achou que o polimorfismo Val158Met modula a associação entre abuso sexual infantil e traços elevados de raiva na adultez (Perroud N et al., 2010). Em relação ao transtorno bipolar e ao polimorfismo do gene da COMT, alguns autores defendem uma associação entre baixa atividade do alelo MET da COMT e aumento das ciclagens rápidas (LACHMAN et al.,1996), ao passo que outros não mostraram correlação entre transtorno bipolar e o polimorfismo COMT Val 158 Met. (GUTIERREZ et al., 1997 ;

SHIFMAN et al.,2004; HOROWITZ et al., 2000).

Novamente, na presente pesquisa empírica, realizou-se análise de associação alélica e genotípica do polimorfismo do gen da COMT. Inicialmente, foi avaliada a distribuição dos alelos e genótipos entre um grupo de pacientes bipolares e um grupo controle. Não se encontraram diferenças significativas ( p > 0,05). Depois os pacientes bipolares foram divididos em um grupo com história de estresse precoce e comportamento suicida e o outro grupo sem comportamento suicida. Mais uma vez, sem diferenças significativas ( p > 0,05). Por fim, foi feita a divisão dos pacientes com TAB I em um grupo sem estresse precoce e com comportamento suicida e o outro grupo sem comportamento suicida. Não houve diferença na frequência dos alelos, no entanto, houve uma leve tendência à maior frequência do genótipo heterozigoto GA nos pacientes sem estresse precoce com comportamento suicida. O valor de p, apesar de não estar menor que 0,05 encontra-se muito próximo.

Algumas limitações do presente estudo devem ser levadas em consideração. Em todo estudo caso-controle de genética psiquiátrica existe a possibilidade de falso-positivos e falso-negativos devido à estratificação étnica e tamanho da amostra.

Adicionando a isso, foram realizadas algumas simplificações de um comportamento complexo, para tornar o argumento mais claro, tomando algumas relações como se fossem lineares ou causais.

Todas as associações descritas, entre estresse precoce e comportamento suicida, assim como efeitos neurobiológicos e comportamentais, são moderados por vários fatores, tais como gênero, idade, contexto cultural, espiritualidade e crenças sobre vida e morte. De outra forma, essas variáveis podem modificar significativamente a intensidade e a direção das associações mencionadas acima.

Outro importante ponto a ser mencionado é a especificidade da variável relação discutida nesse texto. Apesar das várias associações relatadas serem significantes e muitas embasadas por linhas de evidência, elas têm efeitos diferentes em diferentes fenótipos. Um exemplo é o efeito dado por certas variantes genéticas, tal como a variante do gen transportador de serotonina, ou outras associações genotípicas que replicam em diferentes fenótipos.

Alguns dos fatores de risco distais para comportamento suicida podem levar a riscos inespecíficos, com a especificidade para o suicídio dada pela combinação desses fatores de risco. A especificidade pode estar relacionada ao aparecimento dos fatores de risco proximais, tais como depressão e ideação suicida (HUANGet al.,2010; JOHNSONet al.,2009; MOSKVINAet al.,2009; UHLet al.,2009).