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Ao conjunto de estudos que investigam os efeitos farmacodinâmicos potencialmente indesejáveis de uma substância sobre as funções fisiológicas em relação à exposição em um limite terapêutico ou superior, chama-se Segurança Farmacológica (CLAUDE E CLAUDE, 2004).

A Segurança Farmacológica e a Toxicologia fornecem dados para a avaliação de risco dos efeitos adversos de novas drogas para o uso humano. Contudo, há poucas análises comparativas sobre as drogas em animais e humanos (BODE E LUFT, 2002).

No workshop (abril, 1999) do Instituto Internacional de Ciências da Vida (ILSI) foi apresentado um estudo realizado em conjunto com 12 indústrias farmacêuticas que forneceram seu pool de dados sobre toxicidade pré-clínica de drogas em desenvolvimento. O princípio desse projeto foi examinar os pontos fortes e as falhas dos estudos animais em predizer a toxicidade humana. Os dados foram compilados a partir de 150 compostos com 221 eventos de toxicidade humana relatados, sendo múltiplos relatos em 47 casos. Os resultados mostraram uma correlação positiva para a toxicidade humana de 71% em roedores e não- roedores, com os não-roedores sendo preditivos em 63% e os roedores em 43% das toxicidades humanas (BODE E LUFT, 2002; OLSON et al, 2000; BRIMBLECOMBE, 1990).

Como os resultados indicaram que estudos de toxicidade em roedores e não-roedores, ainda que cobrindo uma grande proporção de acertos, foram falhos numa proporção significativa de toxicidades (BODE E LUFT, 2002), faz-se necessária uma abordagem multidisciplinar dos dados, de modo a ampliar/complementar esse estudo (LI, 2004).

De acordo com o conceito de pesquisa e desenvolvimento, a Farmacologia (devotada à descoberta das drogas) é a principal parte da pesquisa e, a Toxicologia (avaliação de segurança) é a parte do desenvolvimento de estratégia. Contudo, de acordo com o novo conceito de Desenvolvimento Integrado de Drogas (IDD), esta barreira artificial é agora obsoleta. As novas ferramentas de pesquisa de Novas Entidades Químicas (NCEs) aplicam ambas, Farmacologia e Toxicologia, com relação à eficácia e segurança. E é o novo conceito

de Segurança Farmacológica que vem integrar a avaliação não-clínica de novas substâncias aos seus estudos toxicológicos (CLAUDE E CLAUDE, 2004).

O ICH, nas suas diretrizes S7A e S7B, delineia as naturezas desses estudos, métodos pré-clínicos e condições experimentais sob as quais tais estudos devem ser conduzidos (PUGSLEY, 2004). De acordo com a diretriz S7A do ICH a Segurança Farmacológica pode ser aplicada nas seguintes situações ou níveis de investigação:

1) Como parte dos estudos da “Bateria Central” (Core Battery), núcleo da pesquisa que se dá sobre o sistema nervoso central (SNC), cardiovascular e respiratório, caracterizando a droga nos mesmos;

2) Na continuidade da pesquisa com os estudos suplementares (outros sistemas vitais como o sistema gastrintestinal e renal) e complementares (na investigação dos mecanismos ligados aos efeitos observados);

3) Como parte dos estudos de Toxicologia animal.

Estes são estudos necessários na seleção de candidatos a fármacos e na oferta de um perfil de segurança para os estudos clínicos posteriores (SPINDLER E SEILER, 2002; BASS

et al, 2004).

O ICH S7A permite a utilização de ambas, técnicas in vivo e in vitro, sempre que apropriadas. A introdução das técnicas in vitro deve ser considerada nos estágios precoces de avaliação da Segurança Farmacológica. Entre os fatores que motivam seu uso estão: expandir a escala dos tipos de estudo e dos parâmetros que serão avaliados, fornecer dados prévios embasando a avaliação de risco para os estágios posteriores de testes e reduzir o tempo despendido com a pesquisa de um composto novo, com a predição crescente que têm obtido os testes in vitro, e a aplicação das três regras de bem-estar animal (redução, substituição e refinamento) (WAKEFIELD et al, 2002).

Dentro da Bateria Central de avaliação das funções dos órgãos vitais, para o SNC o ICH S7A recomenda que a atividade motora, mudança s comportamentais, coordena ção, resposta s reflexas sensória s/motora s e temperatura corpora l devam ser avaliadas, e que testes como os

da Bateria de Observações Funcionais (FOB), teste modificado de Irwin, ou outros testes apropriados podem ser usados. Observações comportamentais podem ser ferramentas úteis para avaliar a neurotoxicidade. A FOB, por exemplo, é uma avaliação sistemática da função do SNC que compreende mais de 30 parâmetros, cobrindo o domínio autonômico, neuromuscular, sensorimotor e comportamental, que podem ajudar a avaliar compostos os quais se intenciona uso terapêutico em afecções outras que não aquelas envolvendo o sistema nervoso (BODE E LUFT, 2002; REDFERN et al, 2005). Assim, os procedimentos da Bateria Central do SNC são tipicamente testes simples que se utilizam técnicas tradicionais, e que podem ser realizados de forma rápida e rotineira (PORSOLT et al, 2002).

Dessa forma, a diretriz S7A do ICH dá importância à integração dos princípios da Segurança Farmacológica nos estudos de Toxicologia pré-clínica e clínica, discute vantagens e desvantagens na integração dos procedimentos, e permite aos estudos de toxicidade animal aumentar sua preditividade para a toxicidade humana. As diretrizes do ICH intencionam também sugerir flexibilidade no que concerne à integração dos princípios da Segurança Farmacológica dentro dos estudos de Toxicologia (BODE E LUFT, 2002).

A complementação à diretriz S7A do ICH veio com a diretriz S7B, que descreve a necessidade dos estudos de avaliação do potencial pró-arrítmico das drogas através da observação do prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (ECG). A explicação para essa necessidade é que, nas últimas décadas, vários medicamentos com indicação para outros sistemas que não necessariamente o cardiovascular têm produzido numerosos eventos adversos inesperados nesse sistema.

A inespecificidade farmacológica de muitas moléculas em induzir a forma de taquicardia ventricular conhecida como Torsades de pointes (TdP) tornou-se o principal foco na identificação e desenvolvimento de fármacos. Devido a potencial fatalidade da TdP, é claramente desejável identificar o risco de compostos associados com essa arritmia. E o prolongamento do intervalo QT do ECG parece ser preditivo do risco de TdP (WALKER, 2004). Assim, das inúmeras drogas que prolongam o intervalo QT (repolarização ventricular), algumas são retiradas do mercado, outras são usadas com restrições, ou a pesquisa e desenvolvimento acabam sendo abortados, devido a suspeita de cardiotoxicidade (DE PONTI

O prolongamento do intervalo QT é causado pelo prolongamento da duração do potencial de ação (APD), dos miócitos ventriculares, originado pela redução da corrente iônica para fora e/ou aumento da corrente para dentro (BODE E LUFT, 2002). Evidências disponíveis indicam que o bloqueio dos canais de potássio tipo hERG é um fator de risco (provavelmente o principal) na indução de TdP por drogas. Estes canais hERG geram a chamada corrente rápida IKr (REDFERN et al, 2003; NETZER et al, 2001), que juntamente

com a corrente lenta IKs (mediada pelos canais de potássio tipo MinK), são as duas correntes

retificadoras tardias de potássio dependentes de voltagem responsáveis pela repolarização cardíaca que possuem função mais importante na regulação do intervalo QT (NETZER et al, 2001).