5. Resultater og analyse
5.3. Sammenlignende analyse
Os dados foram armazenados e analisados utilizando o programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão 13.0, estabelecendo-se as análises descritivas e inferenciais pertinentes ao estudo.
As análises descritivas foram realizadas visando caracterizar a amostra em estudo, e incluiu o cálculo de freqüência, média, desvio-padrão, sendo também apresentados os valores mínimo e máximo de cada variável contínua. As variáveis contínuas que não tiveram distribuição normal tiveram seus valores apresentados como mediana e percentis 25 e 75.
Comparação das variáveis contínuas entre os grupos
As variáveis contínuas foram avaliadas em relação à aderência à distribuição normal, antes de serem selecionados os testes para comparação dos grupos. Para
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isto foi utilizado o teste de Kolmogorov–Smirnov. Valores de p maiores que 0,05 indicaram que a variável tinha aderência à distribuição normal (Costa Neto, 1977).
Após a avaliação da aderência à curva normal, os níveis plasmáticos de citocinas, a intensidade da dor, os escores de qualidade de vida, o desempenho funcional e as variáveis clínicas e demográficas contínuas foram comparados entre pacientes com dor leve, com dor moderada a intensa, sem dor e os controles saudáveis. Para esta finalidade, foi utilizado o teste de análise de variância ANOVA, quando a variável teve distribuição normal e o teste de Kruskall-Wallis para variáveis sem distribuição normal.
As comparações que mostraram valores do teste de significância (p-valor) inferiores a 0,05 foram procedidas pela análise de múltiplas comparações, através do teste de Bonferroni ou Tukey. O teste Dunnett’s foi utilizado para comparar todos os grupos com os controles saudáveis.
As análises de múltiplas comparações foram realizadas com a finalidade de determinar entre quais pares de grupos situava-se a diferença estatisticamente significante e manter o erro tipo I em 5%.
Para comparar as variáveis contínuas relacionadas às características da dor e do seu tratamento entre pacientes com dor leve e com dor moderada a intensa, foram utilizados os testes de T-student para as variáveis com distribuição normal e de Mann-Whitney para as demais.
Comparação das variáveis categóricas entre os grupos
O teste de qui-quadrado (χ2) de Pearson, qui-quadrado de tendência (Linear by Linear association do SPSS) e Phi e Cramer’s V foram utilizado para comparar variáveis categóricas entre pacientes com dor leve, com dor moderada a intensa, sem dor e os controles saudáveis.
O Phi e Cramer’s V foi utilizado apenas para comparar, entre os quatro grupos, o percentual de pacientes que apresentaram níveis detectáveis de cada uma das citocinas pró-inflamatórias.
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As comparações que mostraram valores do teste de significância (p-valor) inferiores a 0,05 foram procedidas pela análise de resíduo, ou diferença. A análise de resíduo é a medida da discrepância entre as freqüências observadas e esperadas em cada uma das categorias da variável em cada um dos quatro grupos (com dor leve, com dor moderada a intensa, sem dor e os controles saudáveis). Este procedimento foi utilizado para identificar entre quais grupos estava localizada a diferença estatisticamente significante (Siegel,Castellan Jr, 1988).
O resíduo da diferença entre as freqüências observadas e esperadas foi convertido ou padronizado para a z-escore, sendo posteriormente comparado com o valor crítico equivalente ao alfa, correspondente a 0,05, presente na Tabela de probabilidades associadas à distribuição normal (Siegel,Castellan Jr, 1988).
Os resíduos padronizados que tiveram valores positivos (>0) indicaram que havia mais sujeitos na categoria que o esperado. E os resíduos negativos indicaram que havia menos casos que o esperado.
Avaliação das correlações
Para avaliar a correlação entre dor, citocinas e qualidade de vida foi calculado o coeficiente de correlação de Pearson, para variáveis com distribuição normal e o coeficiente de correlação de Spearman para as que não apresentaram aderência à curva normal.
A magnitude das correlações foi classificada segundo proposto por (Levin,Fox, 2004):
Fraca= < 0,3
Moderada= 0,3 a 0,59 Forte= 0,6 a 0,9 Perfeita= 1,00
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Análise da interferência das citocinas sobre a relação dor e qualidade de vida Para testar a hipótese do efeito mediador das citocinas na relação entre dor e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), a análise multivariada de covariância (ANCOVA) foi utilizada, tendo como variáveis dependentes os escores das escalas do QLQ-c30 e da Escala de Desempenho Funcional de Karnofsky; como variável dependente, o nível da dor (sem dor, leve e moderada a intensa); e como covariáveis, os níveis plasmáticos das citocinas IL-6, IL-8, TNF-α e IL-1β.
A ANCOVA foi realizada utilizando o procedimento univariate general linear model (GLM) do SPSS versão 13.0.
Nos modelos, a premissa de homogeneidade dos coeficientes de regressão foi testada. Estimativas e intervalo de confianças de 95% das médias das escalas de QVRS e desempenho funcional foram calculados em cada nível de dor. A significância estatística foi ajustada para multiplicidade de acordo com o teste de múltiplas comparações de Bonferroni.
A ANCOVA é uma técnica utilizada para testar o efeito principal e os de interação das variáveis categóricas (níveis de dor) sobre a variável dependente (escalas de qualidade de vida do QLQ-c30), controlando os efeitos da variável selecionada sobre outros variáveis que co-variam com a dependente. A variável de controle é denominada de "covariável" e neste estudo foi a concentração plasmática das citocinas IL-6, IL-1β, TNF e IL-8.
Análise das Perdas e Comparação de pacientes com dor leve e dor moderada a intensa em relação as características da dor
Para comparar as variáveis contínuas entre os participantes do estudo e indivíduos excluídos (perdas) foram utilizados os testes de T-student para as variáveis com distribuição normal e de Mann-Whitney para as demais.
O teste de qui-quadrado (χ2) foi utilizado para comparar variáveis categóricas entre os grupos.
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Avaliação da significância estatística
A significância estatística dos testes (p-valor) foi avaliada segundo critérios propostos por Hollander e Wolfe (1999), sendo classificada em:
• p-valor inferior a 0,05: diferença significativa
• p-valor entre 0,05 e 0,20: diferença com tendência de significância • p-valor superior a 0,20: diferença não significativa
Avaliação da confiabilidade dos instrumentos
O coeficiente alfa de Cronbach (Cronbach-α) foi calculado para avaliar a consistência interna dos questionários de avaliação de QVRS, depressão e dor administrados no estudo. Para considerar o instrumento confiável foi adotado o ponto de corte de 0,7 para o coeficiente alfa, segundo proposto por Nunnaly e Bernstein (Nunnaly,Bernstein, 1994).
Análise dos fatores preditivos de dor
O modelo preditivo foi construído com base na análise multivariada realizada por meio da árvore de decisão utilizando o algoritmo CART, abreviação de Classification and Regression Tree (Árvore de classificação e regressão).
A CART foi utilizada para testar a hipótese de que as citocinas pró- inflamatórias são fatores independentes associados à presença da dor crônica em pacientes com câncer e que têm seu efeito modulado pelo tratamento adequado da dor, por características clínicas, sintomas e características demográficas.
A CART é uma técnica não-paramétrica de regressão e agrupamento (clustering) de indivíduos, que tem sido utilizada como algoritmo para classificar pacientes, para identificar preditores de variáveis dependentes, para identificar interação entre preditores, para definir subgrupos e fazer predições em relação a prognóstico e demais variáveis de resultado, tais como dor, sobrevida, etc. (Breiman et al., 1984; Ciampi et al., 1988; Cooper et al., 1996; Rabinovitch et al., 2006).
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É um procedimento que produz uma árvore de decisão que permite identificar a associação/interação entre variáveis independentes, bem como o efeito de cada
uma na variável dependente. É um método que foi desenvolvido para estabelecer
relação entre variáveis preditoras e uma única variável resposta (Breiman et al., 1984). A árvore é obtida por meio de sucessivas divisões, estatisticamente significantes, no conjunto de dados, de forma a tornar os subconjuntos (nó) cada vez mais homogêneos em relação à variável dependente.
No presente estudo, a análise de Árvores de Classificação e Regressão (CART) foi realizada com a utilização do módulo Classification Trees do SPSS versão 13.0. O Chi-square Automatic Interaction Detection (CHAID) foi selecionado como método de crescimento da árvore de regressão. O número mínimo de casos permitido em cada agrupamento filho (nó) foi de 12 casos e no agrupamento mãe (nó raiz) foi de 30 casos. O ajuste do modelo final foi avaliado por meio da estimativa de risco, que identifica casos que foram incorretamente classificados. Ou seja, ela avalia em que medida o método corretamente prediz os resultados, analisando a diferença entre o valor esperado e o observado pelo modelo.
No modelo, foram incluídas a variável dependente “nível de dor”, as independentes de interesse, citocinas IL-6, IL-8, IL-1β e TNF-α, e outras variáveis consideradas como de confusão ou interação, tais como sexo, fadiga, depressão e alteração do sono (insônia). Estas variáveis têm sido descritas na literatura associadas à dor e a aumento das citocinas pró-inflamatórias em pacientes com câncer (Miaskowski,Aouizerat, 2007; Patrick et al., 2004). Assim, as variáveis incluídas na análise de CART foram:
Variável dependente:
• Nível de dor: foi medida a partir do auto-relato da intensidade da dor média (0 a 10) avaliada pelo Inventário Breve de Dor, sendo classificada em:
o Dor leve (EVN 1-4): foram incluídos os pacientes com controle adequado da dor;
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o Dor moderada a intensa (EVN 5-10): foram incluídos os pacientes com controle inadequado da dor;
o Sem dor (EVN=0): foram incluídos os pacientes com câncer, sem dor e sem uso de analgésicos.
Variáveis independentes:
1. Características demográficas
• Sexo: incluída no modelo como variável categórica nominal, sendo feminino=1 e masculino=0.
• Idade: foi medida em anos.
• Faixa etária: foram incluídas no modelo duas faixas etárias - <60 anos (0) e ≥ 60 anos (1).
2. Características clínicas
• Estádio do câncer foi baseado na classificação TNM (tumor, nódulo e metástase) (AJCC, 2002)
o Foi utilizada como variável nominal com três categorias: 0= estádio I – pacientes com doença localizada, sem
acometimento linfonodal (N0).
1= estádios II e III – pacientes com acometimento linfonodal (N≥1).
2= estádio IV – pacientes com metástases distantes (M1).
• Presença de comorbidade
o Foi avaliada a presença de qualquer comorbidade, sendo adicionada ao modelo como variável binária: 0=ausente e 1=presente.
• Depressão
o Foi incluída na análise como variável categórica nominal com duas categorias: 0= sem depressão (escore do IDB < 21 pontos) e 1=com depressão (escore do IDB ≥ 21).
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• Intensidade da Fadiga
o Foi medida pela escala de fadiga do instrumento QLQ-c30, sendo incluída como variável ordinal (1=sem fadiga, 2=leve, 3=moderada e 4=intensa).
• Intensidade da Insônia
o Foi medida pela escala de insônia do instrumento QLQ-c30, sendo incluída como variável ordinal (1=sem insônia, 2=leve, 3=moderada e 4=intensa).
• Citocinas pró-inflamatórias
o As citocinas IL-6, IL-8, IL-1β e TNF-α foram incluídas no modelo como variáveis contínuas, sendo a concentração plasmática medida em pg/ml.
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