Særskilte krav til driftskontrollsystem klasse 3

Os compostos de antimónio pentavalente são amplamente utilizados no tratamento farmacológico da leishmaniose e atualmente são ainda considerados o tratamento de escolha para a resolução das manifestações clínicas desta doença, não apenas na LCan mas também na LVis no humano. Os compostos de antimónio pentavalente como classe de fármacos incluem o antimoniato de meglumina (Glucantime®_{), o mais usado, e o estibogluconato de}

pró-fármacos pentavalentes, os quais são convertidos biologicamente às suas formas trivalentes ativas [3].

Os compostos de antimónio pentavalente inibem seletivamente as enzimas do parasita necessárias às oxidações glicolítica e de ácidos gordos [2] e são considerados fármacos leishmanicidas ou parasiticidas [13]. Apesar de constituírem o tratamento farmacológico de escolha, esta classe de fármacos também não permite uma terapia curativa da LCan: há remissão das manifestações clínicas, por vezes até é verificada uma cura parasitológica (ou seja, o animal aparenta ficar livre de parasitas, sobretudo no sangue, na medula óssea e/ou nos gânglios linfáticos), mas rapidamente surgem reincidências da doença. Uma vez que não se atinge uma eliminação completa dos parasitas do hospedeiro, um cão sem manifestações clínicas da doença continuará a representar um reservatório da mesma [13]. Devido às várias reincidências são necessários múltiplos ciclos de tratamento e o uso repetido de compostos de antimónio pentavalente como primeira linha terapêutica tem levado ao aumento da resistência a esta classe de fármacos, tendo surgido estirpes de Leishmania resistentes aos mesmos [30]. A suscetibilidade a estes compostos é comprovadamente menor em estirpes isoladas de cães previamente tratados com antimoniato de meglumina, o que leva a crer que o uso aumentado e continuado de compostos de antimónio pentavalente originará uma rápida propagação de estirpes de Leishmania resistentes a esta classe de fármacos [30].

O uso de formulações lipossómicas com compostos de antimónio pentavalente poderá aumentar a eficácia do fármaco e reduzir a sua toxicidade [31], sendo possível atingir concentrações plasmáticas e volumes de distribuição mais elevados e taxas de eliminação diminuídas [2]. Contudo, o elevado custo das formulações lipossómicas limita a sua utilização em grande escala na prática clínica [32]. Assim, tal como em qualquer otimização da terapêutica, dever-se-á ter em conta a relação custo-efetividade.

4.2.1. Antimoniato de Meglumina (Glucantime

)

O antimoniato de meglumina é o composto de antimónio pentavalente mais utilizado no tratamento da LCan, sendo mesmo o fármaco mais utilizado na gestão desta patologia, de entre todas as classes. A dose habitualmente usada de antimoniato de meglumina situa-se no intervalo 50 a 150 mg/kg por dia [2,18] e quando o fármaco é administrado nesta dose, durante um mínimo de 3 ou 4 semanas, obtêm-se elevadas taxas de remissão das manifestações clínicas da LCan, sendo que em alguns casos esta remissão de sinais e sintomas chega a ser total [2,18]. Outros estudos defendem a administração de antimoniato de meglumina 75 mg/kg, por via subcutânea (SC), duas vezes por dia [13], parecendo existir uma ótima remissão das manifestações clínicas nestas condições. Contudo, apesar da resolução da sintomatologia, cães assintomáticos parecem continuar infetados pelo parasita, e daí o reaparecimento da doença.

A citologia e as biópsias de aspirados dos gânglios linfáticos e do baço não são suficientemente sensíveis para afirmar uma cura parasitológica, pois a deteção de parasitas em animais assintomáticos é baixa [13], o que não significa que estes não estejam presentes. Uma menor eficácia é verificada quando o tratamento farmacológico é inferior a 3 ou 4 semanas ou quando este é intermitente (em dias alternados). Mais ainda, os resultados são superiores quando a duração da terapêutica é de 4 semanas, ao invés de 3 semanas.

As doses praticadas em protocolos que supõem a administração do fármaco em dias alternados variam entre 50 e 300 mg/kg por dia, sendo a duração do tratamento muito variável, entre 6 e 25 semanas [2]. Tal como já referido, os resultados obtidos com estes protocolos não são tão promissores como aqueles que são observados aquando da administração diária do fármaco. Para além disso, estas doses mais elevadas e administradas durante períodos mais longos não são necessariamente mais vantajosas. Pelo contrário, obtêm-se taxas de sucesso muito díspares, e até contraditórias [2], entre diferentes estudos. Embora seja um dos tratamentos mais utilizados em primeira linha para o tratamento da LCan, este fármaco é apenas eficaz na remissão temporária das manifestações clínicas da doença [30]. A taxa de reincidência é extremamente elevada, variando entre 70 e 100% após 6 a 12 meses. Em alguns estudos esta percentagem pareceu não ser tão elevada possivelmente devido a uma duração do tratamento muito extensa, por vezes até 25 semanas [2].

O antimoniato de meglumina tem a desvantagem de ser administrado por via parentérica (subcutânea SC, intramuscular IM ou intravenosa IV [2]) e de poder induzir resistência em tratamentos repetidos ou prolongados, sendo as reincidências bastante comuns [26]. Além disso, a administração IM na zona pélvica poderá causar fibrose muscular e claudicação [4] e a administração IV tem a desvantagem de poder levar a tromboflebites [4]. Apesar de a administração SC estar associada a inflamações localizadas no local de administração, é a forma mais segura destas, sendo indolor e origina maior biodisponibilidade e permanência do fármaco do organismo, sendo, por isso, a mais utilizada [4].

Existem poucos dados acerca do uso de antimoniato de meglumina em cadelas grávidas, porém, há uma indicação de que este fármaco possa prevenir a transmissão vertical de LCan [33].

Em termos de toxicidade, a nível sistémico, são observáveis letargia [2], apatia, anorexia [34], formação de abcessos, celulite [1] e algumas alterações gastrointestinais – como vómitos e diarreia [2,34]. Além disto, existe uma relação entre a administração de antimoniato de meglumina e o aumento, ainda que reversível, das enzimas hepáticas, pelo que poder-se-á considerar que o fármaco tem algum potencial hepatotóxico [34]. Por ter eliminação renal, é

compreensível que se procure um tratamento farmacológico alternativo em animais que sofram de uma insuficiência renal mais severa. A um nível local, é comum ocorrer uma reação inflamatória no local da injeção [2,34]. Em casos bastante mais raros, registam-se não apenas emese e anorexia mas também melenas, estomatite e desidratação, o que, eventualmente, nos casos mais graves, conduzirá à morte do animal [34]. O antimoniato de meglumina origina toxicidade cardíaca em humanos, manifestada através de arritmias cardíacas (por vezes fatais), alterações no eletrocardiograma ou até morte súbita [35]. No entanto, estudos em cães não revelam evidências de tal toxicidade na espécie canina [35]. É de notar que a toxicidade descrita não constitui um impedimento à inclusão dos compostos de antimónio pentavalente na terapêutica farmacológica da LCan pois é claramente percetível que os benefícios terapêuticos ultrapassam os riscos.

Como já referido, o uso de novas formulações, sobretudo as lipossómicas, pode oferecer vantagens terapêuticas, aumentando a eficácia e reduzindo a toxicidade do antimoniato de meglumina. De facto, com este tipo de formulações, as doses usadas e a duração da terapêutica são consideravelmente inferiores - quatro administrações de 6,5 mg/kg por dia, com quatro dias de intervalo [32]. Apesar das doses diminuídas, existem também alguns efeitos secundários associados ao antimoniato de meglumina quando veiculado em formulações lipossómicas, já que é verificada alguma toxicidade aguda transitória, visível através de taquicardia, taquipneia, midríase seguida de miose, vómitos, sialorreia, entre outros, embora apenas durante os 15 minutos que sucedem a administração do fármaco [32]. Os benefícios terapêuticos alcançados com formulações lipossómicas incluem uma mais prolongada eliminação do parasita dos gânglios linfáticos, do baço e do fígado, embora também nestes protocolos terapêuticos não se atinja a completa cura [32]. Os resultados clínicos poder-se-ão considerar semelhantes aos obtidos com o uso tradicional do fármaco, porém, é notável a grande redução da dose de antimoniato de meglumina, resultando numa diminuição do risco de toxicidade do fármaco; mais ainda, a diminuição da frequência das administrações também é vantajosa [32] e poderá resultar numa maior adesão à terapêutica por parte dos donos dos cães.

4.2.2. Estibogluconato de Sódio (Pentostam

)

O estibogluconato de sódio é um composto de antimónio pentavalente usado no tratamento da LCan, embora não seja extensamente aplicado na prática veterinária dos dias de hoje. Aparentemente, a reincidência de manifestações clínicas de LCan não é tão elevada quando se usa estibogluconato de sódio (cerca de 40%), quando comparado com antimoniato de meglumina (quase sempre superior a 70%) [2]. No entanto, são necessários mais estudos de modo a obter resultados consistentes acerca da eficácia deste composto de antimónio pentavalente.