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Por definição, o processo de transposição de escala consiste na transferência de um processo controlado de uma escala para outra. O que implica que o processo à escala laboratorial esteja devidamente compreendido e controlado e, idealmente, que algumas regras básicas possam ser seguidas por forma a obter rapidamente a otimização e o controlo do processo a uma escala industrial [11]. Estes aspetos são determinantes para um rápido e assertivo processo de submissão da alteração aos termos da AIM.

Figura 20. Granuladores de Leito Fluido à escala laboratorial (à esquerda) e à escala industrial (à direita).1

A granulação em leito fluido é um processo complexo, influenciado por diversas variáveis tornando difícil a sua transposição de escala [61].

No passado, a transposição de escala era feita selecionando aqueles que pareciam ser os parâmetros que mais influenciavam o processo. Atualmente são empregues planeamentos fatoriais e fatoriais modificados bem como outros métodos de pesquisa com esse objetivo. Estes planeamentos experimentais, de base estatística, permitem gerar relações matemáticas entre variáveis independentes, como os fatores do processo e as variáveis dependentes como as propriedades do produto. A transposição de escala da GLF envolve uma mistura de matemática, engenharia e avaliação pessoal [62].

As variáveis do equipamento, tais como o tipo e o tamanho e as variáveis chave do processo, como o caudal de aspersão da solução aglutinante, pressão de atomização, temperatura e volume do ar de fluidização, entre outros, afetam os atributos qualitativos do produto final. O controlo desses parâmetros à escala laboratorial constitui a estratégia de sucesso para a transposição para

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uma escala industrial [15, 62]. Aspetos como a qualidade dos grânulos, os perfis de humidade e os rendimentos de ambos os processos podem considerar-se comparáveis [16].

Um dos problemas da transposição nesta tecnologia consiste em estabilizar um processo que apresenta uma progressão lenta. Na GLF, a aspersão inicial do líquido aglutinante sobre o leito fluidizado de partículas é crucial. Devido às baixas forças de corte verificadas neste processo, em comparação com as que se verificam na granulação de alta velocidade, o líquido no interior dos grânulos é menos suscetível de ser expulso até à superfície dos mesmos, limitando desta forma a coalescência entre as partículas. As condições iniciais de molhagem são determinantes para a futura distribuição do tamanho das partículas [11].

A consistência da qualidade dos excipientes e da SA é de extrema importância. Sabe-se que uma mudança no tamanho de partícula da SA pode ter um grande impacto no processo de granulação e em último caso, na compressão. De entre as 3 fases do processo de granulação em leito fluido (pré-mistura, aspersão/aglomeração e secagem), a fase de aspersão/aglomeração é a mais crítica e por isso onde deve ser colocado maior esforço na monitorização. Durante esta fase, decorre a dinâmica de crescimento e quebra dos grânulos acompanhada da evaporação do solvente da solução aglutinante. A temperatura do ar de fluidização, a localização da (s) pistola (s) de aspersão, o caudal de aspersão, a pressão de atomização irão também afetar a qualidade final dos grânulos [15, 62].

A primeira prioridade na transposição de escala num processo de GLF consiste em manter a eficiência da secagem. Ezhilmuthu, et al. [15] referem que a temperatura do ar de fluidização deverá ser tendencialmente menor nos equipamentos de maior capacidade, face à utilizada à escala laboratorial, devido à maior capacidade de volume de ar, de modo a manter a mesma eficiência de secagem.

Por forma a garantir a reprodutibilidade dos resultados obtidos à escala laboratorial, é importante manter a temperatura do produto, no equipamento de maiores dimensões, próxima dos valores obtidos no equipamento de pequena escala. Isto pode ser conseguido por qualquer uma das seguintes ações: diminuição do caudal de aspersão, aumento da temperatura do ar de fluidização, aumento do fluxo do ar de fluidização ou uma combinação de todas estas variáveis. Visto que a razão entre a profundidade do leito e a placa distribuidora de ar aumenta à medida que aumenta o tamanho do equipamento, a velocidade do ar de fluidização é mantida constante graças ao aumento do volume do ar de fluidização [62].

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1.9.1

Tamanho do Lote e Seleção do Equipamento

A transposição de escala pode ser feita facilmente se os equipamentos em causa pertencerem à mesma linha, isto é, mesmo modelo e fornecedor mas com diferentes capacidades. Se os equipamentos envolvidos tiverem sido fabricados por entidades diferentes é muito provável existirem diferenças no padrão do fluxo do ar de fluidização, na geometria da câmara de expansão, no padrão de aspersão das pistolas, etc. e consequentemente será necessário um esforço adicional no sentido de modificar alguns parâmetros do processo aquando da transposição.

O cálculo do tamanho mínimo e máximo do lote a transpor pode ser feito de acordo com a Equação 4 e Equação 5.

Smin = V x 0,3 x BD _{Equação 4}

Smax = V x 0,7 x BD _{Equação 5}

Onde, S representa o tamanho do lote em Kg, V, o volume de trabalho do recipiente expresso em L e BD, a densidade aparente final dos grânulos em g/cm3_{. As constantes 0,3 e 0,7 correspondem,}

respetivamente à ocupação mínima de 30% e máxima de 70% do volume da bacia. Como exemplo temos [15, 62]:

Smin = [V x 0,3 x BD] = [500 x 0,3 x 0,4] = 60 kg

Smax = [V x 0,7 x BD] = [500 x 0,7 x 0,4] = 140 kg BD = 0,4 g/cm3

1.9.2

Caudal e Atomização da Solução Aglutinante

Aquando da transposição de escala do lote, o caudal de aspersão é mais influenciado pela capacidade de secagem do equipamento do que pelo tamanho de lote [62].

O caudal e a pressão do ar de atomização da solução aglutinante condicionam em grande medida o tamanho das gotículas do líquido de granulação [61].

A uma determinada pressão de atomização e volume de ar de fluidização, a mudança no caudal de aspersão afeta o tamanho das partículas com impacto na aglomeração das mesmas. Se os valores do volume do ar de fluidização puderem ser retirados através da leitura direta do equipamento, a determinação do caudal de aspersão pode ser feita de acordo com a seguinte equação:

S2 = S1 x V2/V1

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Onde, S1 é o caudal de aspersão à escala laboratorial, S2 é o caudal de aspersão do equipamento

de transposição de escala, V1 é o volume do ar de fluidização à escala laboratorial e V2 é o volume

do ar de fluidização do equipamento de transposição de escala [15, 62].

A zona de aplicação do spray depende sobretudo do ângulo de aspersão. Esta deverá ser avaliada durante a transposição de forma a ser mantida constante ou pelo menos a posição da (s) pistola (s) deverá ser tal que evite a molhagem das paredes do equipamento e a consequente acumulação de granulado nesses locais [63].

Normalmente, numa transposição, o número de pistolas aumenta, mas o tamanho médio das gotículas do spray mantem-se constante desde que esteja controlada a taxa de evaporação do veículo da solução aglutinante. É ainda importante conhecer a taxa de renovação das partículas sólidas na zona de molhagem de forma a evitar a sobre molhagem, aglomeração e o potencial colapso do leito fluido [11].

1.9.3

Força Motriz

A taxa de crescimento dos grânulos parece estar diretamente relacionada com a força motriz calculada. Esta resulta do produto entre o caudal de aspersão, a concentração da solução aglutinante e o tamanho das gotas do líquido aspergido. Se, durante a transposição de escala, a força motriz for mantida constante, a transposição pode ser feita de forma fácil e eficaz, resultando na produção de grânulos de dimensões idênticas [15]:

Força motriz =𝑄𝑃× 𝐶𝐴× 𝑇𝑔

𝑇𝐿𝑜𝑡𝑒 Equação 7

Onde, Qp corresponde ao caudal de aspersão da solução aglutinante, CA àconcentração da solução

aglutinante, Tg ao tamanho das gotículas e TLote ao tamanho de Lote.

1.9.4

Ar de Fluidização

De forma a manter a mesma velocidade de fluidização, o volume do ar de fluidização, num equipamento de maiores dimensões é aumentado com base na área da secção transversal do recipiente que contém o produto. Como exemplo temos:

Área da secção transversal da base do recipiente maior (A2) = 0,64m2

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Caudal do ar de fluidização do equipamento à escala laboratorial (AF1) = 80 m3/hr

A correção do caudal do ar de fluidização pode ser feita de acordo com a seguinte equação: AF2 = [AF1 x (A2/A1)] _{Equação 8}

= [80 x (0,64/0,02)] = 2560 m3_{/hr ≈ 2600 m}3_/hr

Onde, AF2 corresponde ao caudal do ar de fluidização que deverá ser usado no aparelho de maior

escala [62].

Em suma, aquando de uma transposição de escala, as seguintes condições de processo deverão ser similares às obtidas à escala laboratorial:

 Velocidade de fluidização;

 Razão entre o caudal de aspersão e a capacidade de secagem do volume de ar de fluidização;

 Proporcionalidade entre o tamanho das gotículas do spray do líquido aglutinante e a pressão do ar de atomização [62].

Com a seleção apropriada do design do equipamento, das condições operacionais e das características dos excipientes é possível fazer a transposição de escala desta tecnologia [15]. Assim, conclui-se ser importante compreender os conceitos básicos do design do equipamento bem como os fundamentos teóricos da granulação em leito fluido de forma a desenvolver formulações e selecionar condições de processo que facilitem a transposição de escala.

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