ENDOTELINA-I.
A avaliação da reatividade astrocitária no estriato isquêmico de ratos machos e fêmeas foi analisada por imuno-histoquímica com o anticorpo anti-GFAP. Esse procedimento mostrou que a distribuição das células GFAP+ foi mais evidente na região peri-infarto.
Em ratos machos a reatividade astrocitária foi mais intensa no intervalo de tempo de 1 e 7 dias após lesão isquêmica, quando comparado às fêmeas nessa mesma janela temporal. No intervalo de tempo de 72 horas após o evento isquêmico o padrão de reatividade astrocitária foi similar entre os gêneros.
Em ratos machos a reatividade astrocitária não se evidenciou de forma progressiva e no intervalo de 72 horas após o evento isquêmico houve nítida diminuição da reatividade. Em fêmeas esse resultado não foi evidenciado, mas uma nítida diminuição da reatividade astrocitária aos tempos de sobrevida após lesão isquêmica.
Em ratos machos o aumento da reatividade astrocitária expôs um corpo celular maior, com ramificações curtas e espessas, características morfológicas de ativação astrocitária, condição fracamente evidenciada nas fêmeas. A característica morfológica alterada próximo do centro de lesão indica menor reatividade dessas células nessa área (Figura 4).
Figura 4. Distribuição e reatividade de astrócitos após lesão focal isquêmica. À esquerda: ratos machos isquêmicos; à direita: ratos fêmeas isquêmicos. Linha superior: 1 dia; linha média: 3 dias; Linha inferior: 7 dias. Setas apontam para células apresentando intensa astrocitose. Pontas de setas apontando para astrócitos com baixa reatividade. Barra de escala: 300 µm (A, C, E, G, I, L); 50 µm (B, D, F, H, J, M).
3.4 PERDA NEURONAL CAUSADA PELA LESÃO ISQUÊMICA, APÓS MICROINJEÇÕES DE ENDOTELINA-1
A imunomarcação com NeuN mostrou que houve perda neuronal nos grupos experimentais de machos e fêmeas em todos os tempos de sobrevida, sendo que a análise quantitativa das células marcadas (NeuN+) mostrou uma perda de corpos
neuronais nos tempos de sobrevida de 1 e 7dias, mas em ratos machos essa perda foi maior. No intervalo de três dias após a injeção o número de células Neu-N+
revelou a maior perda de corpos neuronais em fêmea.
Isoladamente nas fêmeas a perda neuronal teve um padrão similar nos tempos de 1 e 3 dias após lesão, mas no período de 7 dias a diminuição no número de células NeuN+ revela maior perda neuronal. Em machos a evolução da perda neuronal pareceu ser similar nos tempos de 1 e 7 dias, mas claramente diferente no intervalo de 3 dias (Figura 5).
Gráfico 2. Quantificação de células NeuN+ imunomarcadas na área de lesão focal
isquêmica em 1, 3 e 7 dias após lesão. Comparação entre machos e fêmeas.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
1 DIA 3 DIAS 7 DIAS
C o n ta ge m d e C él u la s N eu N + Tempos de sobrevida Fêmea Macho
4 DISCUSSÃO
Na presente pesquisa o modelo de isquemia adotado possibilitou a indução de lesão focal isquêmica no corpo estriado de ratos da linhagem Lister Hooded, machos e fêmeas. Após um, três e sete dias do estabelecimento da lesão foram investigados: o padrão de lesão, a infiltração e distribuição de células inflamatórias e a perda neuronal na região lesionada.
Em todos os grupos experimentais foram verificadas diferenças na perda neuronal, na reatividade astrocitária e no número de células inflamatórias, micróglia e/ou macrófagos ativados, com células distribuindo-se no centro e ao redor da lesão. Apesar dos mecanismos de reposta celular ainda não serem, totalmente, bem estabelecidos sabe-se que após um evento isquêmico há ação fisiologicamente diferente, de certos compostos específicos, e a ativação de vias bioquímicas podem promover respostas distintas.
Os infiltrados de células inflamatórias foram efetivos nos três tempos de sobrevida e essa atividade celular condiz com os resultados obtidos em trabalhos anteriores de Dos Santos et al. (2007), Vagnerova et al. (2008), Zhang et al. (2003) que relataram intensa migração dessas células para região lesionada e a influência sobre elas de mecanismos moleculares relacionados com o dimorfismo sexual. Hoffman et al. (2006) sugerem que esses efeitos são conferidos aos hormônios gonadais.
A perda neuronal verificada nos gêneros está de acordo com os trabalhos de Du et al. (2004), Mccullough et al. (2005), Renolleau et al. (2007) que sugerem a participação de vias bioquímicas sinalizando a ativação do mecanismo de morte celular. Essas vias são dependentes da enzima oxido nítrico sintase neuronal (nNOS), da enzima poli(ADP)ribose polimerase (PARP), da citocromo C e da ativação de caspases (LANNG, McCULLOUGH, 2008; McCULLOUGH et al., 2005). Em estudos realizados por Du et al. (2004) a inibição de nNOS protegeu neurônios em machos, mas não teve efeito em fêmeas após acidente vascular encefálico (AVE). O nível de PARP em ratos machos após AVE é elevado quando comparado com fêmeas intactas de mesma idade (BRANN et al., 2007; MABLEY et al., 2005). Em trabalhos de Andrabi et al. (2006) com ratos machos e fêmeas PARP-/- a diminuição da lesão após AVE foi menor nos machos, reforçando a participação da PARP no mecanismo de morte celular nesse gênero. Em fêmeas esse mecanismo parece ser ativado após a formação de um complexo de transição entre a citocromo
C (Cito C) e um substrato, com a posterior ativação de enzimas caspases (DU et al., 2004). Essas considerações podem justificar o padrão de lesão e a perda neuronal em machos e fêmeas após a lesão estriatal.
Algumas áreas no encéfalo são mais tolerantes aos traumas (ZHANG et al., 2003; LIEB et al., 1995; DU et al., 2004) e em um AVE a perda neuronal e as respostas celulares ao processo de inflamação progridem durante a injúria cerebral, em regiões próximas e/ou distantes da lesão (VAGNEROVA et al., 2008; SCHILLING et al., 2003). A ativação microglial é evidente nesse processo inflamatório (SCHILLING et al., 2005; SCHILLING et al., 2003), sendo que nesse estudo as células microgliais distribuíram-se ao redor e no centro da lesão, com diferenças no número de células ativadas em 1, 3 e 7 dias após o evento isquêmico, em ambos os gêneros, de acordo com os resultados de Jiang et al. (2005), que relataram a ativação dessas células como sendo influenciadas pelo dimorfismo sexual.
A resposta astrocitária é um marcador da resposta celular ao AVE (STOLL et al., 1998), sendo que a passagem do estado não ativado ao ativo está associado com a forte expressão da GFAP-proteína acídica fibrilar glial (GFAP) (PEKNY, NILSSON, 2005). Durante o AVE a GFAP é um marcador de lesão neuronal (HERRMANN, EHRENREICH, 2003) e nesse estudo reatividade astrocitária foi observada em todos os grupos experimentais nos tempos de 1, 3 e 7 dias após a lesão. A reatividade astrocitária não ocorreu de forma progressiva, sendo observada diminuição da reatividade astrocitária após 3 dias da lesão isquêmica nos machos e em 3 e 7 dias nas fêmeas. Essas diferenças podem ser justificadas pela influência que os hormônios esteroides têm sobre a ativação dessas células.
Herrmann et al. (2003) relataram que em ratos machos há forte correlação dos níveis de testosterona com o aumento da resposta astrocitária e a morte neuronal, justificando neste grupo a morfologia característica de ativação dessas células após AVE. Em fêmeas essas diferenças estão relacionadas às fases do ciclo estral em que a mesma se encontra durante o evento isquêmico (ZHU et al., 2004; WENG, KRIZ, 2007).
5 CONCLUSÃO
Nesse trabalho foi investigado se o dimorfismo sexual pode influenciar o padrão de lesão, a perda neuronal e as respostas das células inflamatórias após acidente vascular encefálico (AVE), induzido por microinjeções de endotelina-1, no estriado de ratos, machos e fêmeas da linhagem Lister Hooded.
Os resultados revelaram diferenças na perda neuronal, na infiltração, distribuição e ativação das células inflamatórias no centro e na região peri-infarto nos tempos de sobrevida 1, 3 e 7 após a indução da lesão. O padrão de perda neuronal, a migração e ativação celular verificados podem ser atribuídas a marcados efeitos da diferença sexual sobre a resposta celular após indução isquêmica, sendo que o aumento e/ou a diminuição dessas respostas podem ter um significado funcional diferente em machos e fêmeas, sem refletir, diretamente, a extensão da lesão isquêmica.
O AVE é uma patologia sexualmente dismórfica observada em humanos de todas as idades e os modelos experimentais de isquemia realizados em animais proporcionaram um padrão de lesão semelhante, sendo possível a investigação das respostas celulares ao evento isquêmico. Hormônios esteroides sexuais originados em gônadas e/ou localmente influenciam essas respostas.
Diversos trabalhos divulgados na literatura sugerem que os mecanismos envolvidos no processo de morte celular, após AVE, são ativados por vias bioquímicas distintas em machos e fêmeas. Esses eventos são responsáveis pela morte e/ou sequelas motoras em ambos os gêneros. O entendimento dos mecanismos sexo-específicos relacionados com a lesão isquêmica cerebral tornam- se importantes na busca do desenvolvimento de terapias mais efetivas para essa patologia.
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