Nessa reação, 2,03 g (9,20 mmol) de óxido de cariofileno (125) e 0,13 g (0,98 mmol) de tetracianoetileno (TCNE) foram dissolvidos em 39,2 mL de metanol em um balão de fundo redondo, que foi tampado posteriormente e mantidos sob agitação por 12 h a 25 °C (Figura 31).91 A reação foi monitorada por CCD. Após a verificação do término da mesma, o solvente foi retirado utilizando evaporador rotatório e o material resultante foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando-se, como eluente, um gradiente de hexano/acetato de etila. Uma mistura contendo majoritariamente o 2-metoxiclovan-9-ol (73) (935,9 mg) foi obtida (hexano/acetato de etila 85:15). A purificação final de 73 foi feita em CLAE, utilizando-se coluna semipreparativa (LiChroCart® 250-10 e LiChrosfher® Si 60 (10m), fluxo de 3,5 mL.min-1 e fase móvel composta por hexano/acetato de etila 70:30 (eluição isocrática). Foram obtidos 511,4 mg (2,03 mmol, 22 %) do 2-metoxiclovan-9- ol (73), com tempo de retenção de 15,04 min. Foram recuperados 648 mg de
125 (32 %).
Figura 31 – Esquema da síntese do 2-metoxiclovan-9-ol (73) a partir do óxido de cariofileno (125). H H O OH H3CO TCNE metanol 73 125 o
2.6.2 Síntese do 2-etoxiclovan-9-ol (126)
Obteve-se o 2-etoxiclovan-9-ol (126) a partir de 1,02 g (4,39 mmol) de óxido de cariofileno (125) e 0,06 g (0,48 mmol) de TCNE, dissolvidos em 19,6 mL de etanol (Figura 32) e mantidos em agitação em um balão de fundo redondo tampado por 36 h a 25 °C.91 A reação foi acompanhada por CCD e, ao final, o material resultante foi concentrado em evaporador rotatório e cromatografado em coluna de sílica gel, utilizando-se gradiente de hexano/acetato de etila. A eluição com hexano/acetato de etila 90:10 forneceu o produto, 2-etoxiclovan-9-ol (126) (346,9 mg), ainda impuro, sendo posteriormente purificado por CLAE, utilizando-se coluna semipreparativa e fluxo de 3,5 mL.min-1. Como eluentes, utilizaram-se sucessivamente, em três eluições isocráticas, misturas de hexano/acetato de etila nas proporções 73:27, 68:32 e, posteriormente, 85:15, concluindo-se assim a purificação do mesmo. Obtiveram-se 166,8 mg (0,63 mmol, 14 %) do 2-etoxiclovan-9-ol (126) (tempo de retenção 21,35 min), sendo recuperados 543,1 mg (53 %) de 125.
2.6.3 Síntese do 2-propoxiclovan-9-ol (127)
Nessa reação (Figura 33, pág. 38), 1,01 g (4,37 mmol) de óxido de cariofileno (125) e 0,06 g (0,45 mmol) de TCNE foram dissolvidos em 19,6 mL de propanol, mantidos em agitação por 18 h a 25 °C em um balão de fundo redondo tampado.91 A reação foi monitorada por CCD e o solvente foi retirado em evaporador rotatório, sendo o material resultante cromatografado em
H H O OH H3CH2CO TCNE etanol 126 125 o
Figura 32 – Esquema da síntese do 2-etoxiclovan-9-ol (126) a partir do óxido de cariofileno (125).
coluna de sílica gel, utilizando-se gradiente de hexano e acetato de etila. O 2- propoxiclovan-9-ol (127) (529,6 mg) foi obtido impuro (hexano e acetato de etila 95:5 e 90:10) sendo purificado por CLAE (3 eluições), usando-se coluna semipreparativa, fluxo de 3,5 mL.min-1 e, como fase móvel, inicialmente hexano/acetato de etila 75:25. Estando ainda impuro o produto, utilizou-se também como eluente hexano/acetato de etila 90:10 e, posteriormente, 85:15, com o qual obteve-se o 2-propoxiclovan-9-ol (127) com tempo de retenção de 13,69 min (301,2 mg, 1,07 mmol, 25 %). Foram recuperados 285,6 mg (28 %) de 125.
2.6.4 Síntese do 2-butoxiclovan-9-ol (128)
Para o preparo dessa substância foram utilizados 1,01 g (4,37 mmol) de óxido de cariofileno (125) e 0,06 g (0,47 mmol) de TCNE, dissolvidos em 19,6 mL de butanol (Figura 34, pág. 39), tendo sido a mistura reacional mantida sob agitação por 36 h a 40 °C em um balão de fundo redondo tampado.91 O monitoramento da reação foi feito por CCD e, após seu término, o solvente foi retirado em evaporador rotatório e o material resultante foi cromatografado em coluna de sílica gel. O material eluído com hexano/acetato de etila 92:8 e 90:10 (383,5 mg) continha o 2-butoxiclovan-9-ol (128) ainda impuro. Prosseguiu-se a purificação por CLAE, utilizando-se coluna semipreparativa, com fluxo de 3,5 mL.min-1 e fase móvel composta por hexano/acetato de etila 80:20. Foram obtidos 139,0 mg (0,47 mmol, 11 %) do produto, 2-butoxiclovan-9-ol (128), com tempo de retenção de 9,70 min. Nesse processo foram recuperados 223,4 mg (22%) de óxido de cariofileno (125).
Figura 33 – Esquema da síntese do 2-propoxiclovan-9-ol (127) a partir do óxido de cariofileno (125). H H O OH H3CH2CH2CO TCNE propanol 127 125 o
2.6.5 Síntese do 2-pentoxiclovan-9-ol (129)
Para a obtenção do 2-pentoxiclovan-9-ol (129), foram diluídos, em 16 mL de pentanol, 1,00 g (4,33 mmol) de óxido de cariofileno (125) (Figura 35) e 0,06 g (0,48 mmol) de TCNE.91 A mistura foi mantida em agitação por 18 h a 25 °C em balão de fundo redondo tampado, sendo a reação monitorada por CCD. Ao final do processo, o solvente foi evaporado e o material resultante foi cromatografado em coluna de sílica gel (hexano e acetato de etila). Da eluição com hexano/acetato de etila 92:8 foi obtida uma mistura contendo o produto, 2-pentoxiclovan-9-ol (129) (692,6 mg), que foi posteriormente purificado por CLAE, utilizando-se coluna semipreparativa com fluxo de 3,5 mL.min-1 e eluente composto por hexano/acetato de etila 85:15. Obtiveram-se 283,8 mg (0,92 mmol, 21 %) de 2-pentoxiclovan-9-ol (129), com tempo de retenção de 11,60 min. Foram recuperados 216,1 mg (22 %) de 125.
Figura 34 – Esquema da síntese do 2-butoxiclovan-9-ol (128) a partir do óxido de cariofileno (125).
Figura 35 – Esquema da síntese do 2-pentoxiclovan-9-ol (129) a partir do óxido de cariofileno (125). H H O OH H3C(H2C)2H2CO TCNE butanol 125 128 o H H O OH H3C(H2C)3H2CO TCNE pentanol 129 125 o
2.6.6 Síntese da 2β-metoxiclovan-9-ona (133)
A preparação da 2β-metoxiclovan-9-ona (133) (Figura 36) foi realizada dissolvendo-se 385,2 mg (1,53 mmol) de 2-metoxiclovan-9-ol (73) em 40 mL de CH2Cl2. A esta mistura, mantida em agitação em um balão de fundo redondo tampado, foram adicionados 434,0 mg (1,97 mmol, 98% de pureza) de cloro-cromato de piridina (PCC).36 A reação foi feita à temperatura ambiente e foi monitorada por CCD. Após 25 h, o solvente foi retirado em evaporador rotatório e o material resultante foi dissolvido em Et2O. Esta solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e também com uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi posteriormente secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente retirado em evaporador rotatório. O material resultante foi submetido a uma coluna de sílica gel com gradiente de hexano/acetato de etila. Foram obtidos 327,5 mg (1,31 mmol, 86%) da 2β- metoxiclovan-9-ona (7) com o eluente hexano/acetato de etila 95:5.
2.6.7
Síntese
da
(1S,2S,5S,8R)-8,9-Seco-8-hidroxi-2-
metoxiclovano-9-lactona (134) a partir da 2β-metoxiclovan-9-ona
(133)
Para a síntese da lactona 134 (Figura 37, pág. 41), 327,5 mg (1,31 mmol) de 2β-metoxiclovan-9-ona (133) foram dissolvidos em 40 mL de CH2Cl2 em um balão de fundo redondo tampado. O material foi mantido sob agitação e
Figura 36 – Esquema da síntese da 2-metoxiclovan-9-ona (133) a partir do 2- metoxiclovan-9-ol (73). OH H3CO 73 cloro-cromato de piridina O H3CO 133 diclorometano
resfriamento em banho de gelo. Foram adicionados à solução 2,65 mg (11,80 mmol) de ácido meta-cloro perbenzóico (AMCPB).92 A reação foi acompanhada por CCD e o término da reação ocorreu após 25 h. O material foi lavado com solução saturada de NaHCO3 (2 vezes) em um funil de decantação. A fase orgânica resultante foi secada com Na2SO4 anidro, sendo o solvente posteriormente retirado em um evaporador rotatório. O material resultante foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído com hexano/acetato de etila 90:10, obtendo-se 305,38 mg de material onde predominava o produto esperado. Esse material foi submetido a CLAE, utilizando-se coluna semipreparativa, fluxo de 3,5 mL.min-1 e hexano/acetato de etila 80:20 como eluente. Foram obtidos 233,2 mg (0,88 mmol, 67%) da lactona 134, com tempo de retenção de 33,50 min.