2. PRESENTASJON AV NORSKE SKOG OG BRANSJEN
2.2 B RANSJEN
2.2.2 Presentasjon av bransjen
Os resultados (Figura 17) obtidos de um total de sete secções analisadas, que em média somaram 4 neurônios FRA/TH-ir para J/10h , 3 FRA/TH-ir para J/14h e 4 FRA/TH-ir para J/18h, 9 neurônios FRA/TH-ir para S/10h, 6 neurônios FRA/TH-ir para S/10h e 5 neurônios FRA/TH-ir para J/18h, evidenciaram significativo aumento da quantidade de neurônios FRA/TH imunorreativos em ratas senis às 10h e 14h (P<0.05) quando comparados com animais jovens do mesmo horário (P<0.05). O grupo senil das 18h apresentou menor atividade noradrenérgica sem diferença significativa comparada com grupo jovem do mesmo horário. A Figura 18 apresenta a marcação para FRA/TH no LC de animais jovens (A) e senis (B) às 10 e 14 h do dia do diestro.
Fig. 17 - Número de neurônios imunorreativos para FRA/TH no LC durante o diestro em animais
jovens ( ) e senis ( ) (n= 4-7 animais/horário), com aplicação do teste ANOVA Two-way e pós–teste de Newman-Keuls. # indica diferença estatística entre os grupos jovens e senis no mesmo horário. Valores expressos de acordo com a média ± EPM. #P<0,05.
10 14 18 0 3 6 9 12 15 Tempo (h) # # n e u rô n io s F R A /T H- ir
Resultados 52
Figura 18 – Representação fotográfica da dupla marcação FRA/TH no LC no grupo jovem (A) e senil
(B) perfundidos às 10 h do diestro. A seta indica o neurônio duplamente marcado (a coloração para TH é citoplasmática e para FRA é nuclear). 4V, quarto ventrículo. Barra de escala para LC = 500 µ m (Objetiva 5x) e 200 µm (Objetiva 20x). (B) 4V 4V (A) 4V 4V
Discussão 54
8 DISCUSSÃO
Os resultados obtidos nesse estudo evidenciam desequilíbrio na taxa de liberação de hormônios do eixo HPG em ratas acíclicas/senis. O conteúdo de GnRH nestes animais permaneceu invariável durante os horários analisados, contribuindo para a determinação da aciclicidade estral e caracterizando o processo de senescência reprodutiva nas fêmeas de roedores.
Na literatura (LU et al., 1979) há relatos de alteração nas fases do ciclo estral em fêmeas de roedores a partir de 10 meses, com aumento na incidência de ciclos irregulares e prevalência da fase de estro já aos 12 meses (Figura 19). Estudos realizados (GARCIA, 2012; COLLI, 2012) em nosso laboratório, com ratas da linhagem Wistar, evidenciaram manutenção da ciclicidade até os 12/13 meses, sendo a ocorrência do início da aciclicidade detectada aos 14 meses e a incidência do diestro persistente a partir dos 17/18 meses.
O conjunto de dados obtidos nesse estudo, baseados em análises plasmáticas e hipotalâmicas dos hormônios envolvidos com a reprodução, bem como de núcleos e neurotransmissores controladores da atividade dos neurônios GnRH, refletem desequilíbrio na taxa de liberação dos hormônios do eixo HPG em ratas acíclicas/senis, correlacionado com a síntese e liberação de NA.
Fig. 19– Incidência cronológica de ciclos estrais regulares e irregulares em ratas. Adaptado de Lu et. al., 1979
Discussão 55
É bem descrito pela literatura que a interação do GnRH com receptores de superfície celular de alta afinidade (GnRH-r) nos gonadotrofos hipofisários, resulta na transdução de sinal para a biossíntese e secreção de LH e FSH (CICCONE et al., 2008). Os resultados obtidos neste estudo evidenciaram a não ocorrência de alteração no conteúdo de GnRH dos animais acíclicos durante os horários analisados, sugerindo possível comprometimento no controle temporal do núcleo supraquiasmático sobre a liberação hormonal, contribuindo para a determinação da aciclicidade estral que caracteriza o processo de senescência reprodutiva em fêmeas de roedores.
O aumento gradual do conteúdo de GnRH do HMB durante o diestro (Figura 9) em ratas jovens, essencial para sinalizar a ocorrência de secreção máxima de LH e subsequente ovulação, não ocorre durante os três horários analisados em ratas acíclicas/ senis e evidencia que o horário e a idade influenciam no conteúdo de GnRH neste núcleo. Estes resultados indicam que a menor produção de GnRH em ratas acíclicas compromete o padrão de secreção deste neurohormônio, e, consequentemente a secreção de LH, influenciando na ausência do pico pré-ovulatório e contribuindo para a iniciação do processo de senescência reprodutiva. Em ratas jovens, observou-se aumento do conteúdo de GnRH do HMB na tarde de diestro para proestro, o que permite maior estímulo à hipófise pelo neuro-hormônio para a sinalização da ocorrência de secreção máxima de LH.
Análises realizadas, porRubin e Bridges (1989), em neurônios GnRH de animais senis evidenciaram volume menor do aparelho de Golgi e retículo endoplasmático rugoso comparado com neurônios de ratas jovens em diestro, indicando possível comprometimento da síntese de proteínas. Além disso, o RNAm/GnRH aumentou significativamente com a idade e os níveis de transcrição primária de GnRH em ratas senis diminuiu em comparação com ratas jovens. Gore e colaboradores (2000) sugerem que as alterações em nível de RNAm/GnRH ocorrem independentemente das alterações na transcrição do gene, indicando o envolvimento de mecanismos de pós-transcrição.
A teoria clássica de controle do eixo HPG atribui aos ritmos circadianos do SCN o controle sobre a liberação pulsátil de GnRH e gonadotrofinas. Estudos recentes de Sellix e Menaker (2010) (Figura 20) sugerem a existência de osciladores circadianos em cada componente do eixo, sendo necessária a sincronização entre os marcadores temporais do SCN, neurônios GnRH, células hipofisárias e células ovarianas para o controle dos eventos fisiológicos desencadeados pelo eixo HPG. Além disso, está
Discussão 56
evidenciado a expressão de genes do relógio nas células da granulosa, da teca e lúteas (FAHRENKRUG et al., 2006; HE et al., 2007a; 2007b; KARMAN; TISCHKAU, 2006) bem como a resposta circadiana do ovário ao LH independente do tempo endógeno de liberação da gonadotrofina. Essa resposta indica que o ritmo de sensibilidade ao LH é produzido pelo relógio circadiano local, exercendo controle sobre o tempo de ovulação e secreção de progesterona (SELLIX; MENAKER, 2011).
A redução do teor de GnRH no HMB de ratas acíclicas (Figura 10) verificada nesse estudo, possivelmente se deve à alterações na maquinaria de secreção e à responsividade destas células ao estrogênio. É de conhecimento que os esteroides sexuais femininos, 17β-estradiol e progesterona, podem modular a transcrição do GnRH, atuando no hipotálamo para alterar os padrões de pulsos de GnRH ou através de ações diretas na hipófise para influenciar a expressão basal ou estimulada de GnRH (KARSCH, 1987; KAWAKAMI; WINTERS, 1999; SHUPNIK, et al., 1989). Os esteróides atuam alterando diretamente a transcrição do gene promotor ou não- genomicamente, alterando o padrão de sinalização citoplasmática (HALL, et al., 2001). Em fêmeas de roedores, os níveis de RNAm e a transcrição de subunidades das gonadotrofinas (LHβ ,FSHβ) variam durante o ciclo reprodutivo (KOWASE et al., 2007).
Há relatos de que roedores apresentam atenuação da retroalimentação positiva de estrogênio em razão secundária ao envelhecimento hipotalâmico, como resultado do
Fig. 20 – Modelo clássico dos ritmos circadianos do eixo HPG de fêmeas (esq.), modelo de controle
multi-oscilador dos ritmos circadianos do eixo HPG de fêmeas (dir.). Extraído de Sellix; Menaker, 2010
Discussão 57
desequilíbrio de neurônios e neurotransmissores excitadores (NA e glutamato) e inibidores (GABA e opióides) (BRANN; MAHESH, 2005; DOWNS; WISE, 2009; ZUO et al.,1996) além da redução na atividade diurna do núcleo supraquiasmático e rede de aferências reguladoras dos neurônios GnRH (BLOCK, 1952; KRAJNAK et
al.,1998) e dos neurônios kisspeptinérgicos (LEDERMAN, 2010). Provavelmente, a
reduzida resposta à retroalimentação positiva e negativa na secreção de gonadotrofinas (LU et al., 1977, MARCHETTI; CIONI, 1988) está associada à diminuição no turnover hipotalâmico de catecolaminas e aumento no turnover de serotonina (SMITH, 2005) bem como na capacidade do eixo HPG em responder aos estímulos durante a transição para envelhecimento (WELT et al., 1999). Assim, as diferenças na liberação de LH e FSH podem ocorrer devido as alterações na capacidade de resposta da hipófise ao GnRH e/ou alterações no metabolismo de esteróides, que culminam em alterações de retroalimentação positiva e negativa pelos esteróides. Neste estudo, foi observado que o LH obedece ao padrão de conteúdo de GnRH, que em animais senis é menor e constante (Figura 10), indicando possível perda do sinal gerador de pulsos.
Vários estudos mostram que o aumento na concentração de FSH na fase folicular está associado com a depleção dos folículos do ovário e subsequente diminuição na concentração de inibina B e hormônio antimülleriano (BLOCK, 1952; GOUGEO et al., 1994; STEGER, 1980; WISE, 2002) secretado pelos folículos antrais ovarianos (GROOME, 1996), em resposta compensatória à "falha" na retroalimentação e hiperestimulação (QUADRI, 1973) dos esteróides ovarianos. Estudos em mulheres evidenciam que as concentrações elevadas de FSH não indicam diagnóstico de perimenopausa (BURGER, 1994). Neste estudo foi verificado que em fêmeas de roedores também não ocorrem alterações significativas nas concentrações de FSH entre os animais cíclicos do grupo jovem e acíclicos do grupo senil (Figura 11 B).
As alterações na secreção plasmática de PRL detectada nos organismos senis (Figura 12) estão, provavelmente, relacionadas às alterações hipotalâmicas em núcleos dopaminérgicos e no fator inibidor da secreção de prolactina (PIF), a dopamina. Estudos realizados nos anos 70 evidenciaram que ratas senis apresentam concentrações deficientes de catecolaminas, com menor concentração de noradrenalina e dopamina quando comparado com ratas jovens (CLEMENS, 1969; CLEMENS; MEITES, 1971; QUESADA; ETGEN, 2001) e que a administração de E2 em ratas anestras desencadeia
Discussão 58
esteróide na hipófise (MEITES, 1976), ou pelo aumento da atividade serotoninérgica no HMB e APOM mediada pelo E2 (SZAWKA et al., 2007b)
Os resultados deste estudo evidenciam menor síntese catecolaminérgica em animais senis (Figura 14) e indicam clara redução na razão entre síntese e liberação de dopamina nestes animais (Figura 14 F), bem como seu reflexo nas flutuações plasmáticas de PRL observadas durante o diestro persistente. Foi verificado aumento na expressão gênica do receptor de PRL nas regiões de APO e ARC de ratas senis e maior secreção do hormônio nestes animais (CHIU; WISE, 1996). Estas evidências sugerem que alteração no receptor de PRL pode resultar em ações neuroendócrinas no envelhecimento e na habilidade da PRL de atuar em várias regiões cerebrais. A concentração plasmática maior de PRL nos animais senis possivelmente ocorre devido à ação direta dos esteróides gonadais sobre a hipófise associado a menor atividade de fatores inibidores de PRL, como previamente sugerido (CLEMENS, 1969; CLEMENS; MEITES, 1971; QUESADA; ETGEN, 2001).
A influência da PRL no eixo neuroendócrino da reprodução deve ser considerada, pois alguns neurônios GnRH apresentam receptores para PRL (PRL-r) e em humanos a hiperprolactinemia está associada com redução na frequência e amplitude dos pulsos de LH (MATSUZAKI et al., 1994) sendo esta redução revertida com o retorno para a concentração normal de PRL (MOULT et al., 1982). Estudo realizado por Kokay e colaboradores (2011) evidenciou RNAm de PRL-r nos neurônios GABAérgicos e KISSpeptinérgicos do ARC e AVPe, núcleos envolvidos com o controle da fertilidade. Esses resultados são consistentes com a hipótese de ação predominantemente indireta da PRL sobre os neurônios GnRH. Portanto, deve ser considerada a hipótese de que o menor conteúdo do decapeptídeo encontrado nos animais senis, neste estudo, pode resultar também do efeito inibidor das altas concentrações de PRL.
Neste estudo foi verificado que a fase de diestro persistente é marcada por concentrações mais elevadas de estradiol e progesterona, em comparação com os animais cíclicos em diestro (Figuras 13 A e B) e evidencia a predominância do mecanismo de retroalimentação negativa do estradiol sobre os neurônios GnRH. Há relatos na literatura de que em mulheres, a média da concentração de estradiol na perimenopausa foi maior do que nas mulheres mais jovens/controles (BALLINGE et
al., 1987; LEE et al., 1988). Em animais senis, a persistência desta fase leva à
Discussão 59
envelhecimento a capacidade de biossíntese destes hormônios é mantida. As alterações nos esteróides relacionadas com a idade têm sugerido que a hipersecreção de estrogênio ovariano e elevações prolongadas durante o ciclo provavelmente contribuem para reduzir a capacidade de resposta neuroendócrina ao efeito de retroalimentação positiva do estradiol sobre a secreção de LH.
A análise da atividade de neurônios FRA na APO (Figura 15 e 16) mostrou aumento na tarde de diestro de ratas acíclicas, no entanto a concentração de NA (Figura 14 A) encontrada foi menor nestes animais. Níveis de MHPG (Figura 14 B) na APO de animais cíclicos e com aciclicidade mostraram alteração às 18 h e a relação MHPG/NA (Figura 14 C) sugere maior liberação de NA dos neurônios da APO de animais acíclicos na tarde do diestro persistente. Estes resultados refletem atividade neuronal elevada como mecanismo compensatório à possível redução na biossíntese de NA em animais acíclicos e possível diminuição da capacidade de armazenagem do neurotransmissor. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que os neurônios noradrenérgicos (Figura 17 e 18) de animais com ciclicidade são mais eficazes na síntese e armazenagem do neurotransmissor, que estará disponível para liberação nas fases seguintes do ciclo estral com padrão específico de síntese e liberação de NA, caracterizada por progressivo e necessário aumento para a ocorrência da secreção máxima de LH.
Os resultados aqui obtidos sugerem que durante o envelhecimento, neurônios noradrenérgicos da APO e do LC apresentam alta atividade, possivelmente, para compensar a menor capacidade de síntese e armazenamento do neurotransmissor. Além disso, os neurônios GnRH são alvo de outros fatores, excitadores e inibidores, sendo os fatores inibidores possivelmente superexpressos durante o envelhecimento, resultando em aciclicidade estral.
Sendo assim, as complexas alterações que ocorrem no eixo HPG durante o envelhecimento exigem intensas investigações.
Conclusão 61
9 CONCLUSÃO
Os resultados obtidos neste estudo permitem concluir que a alteração da atividade neuronal de núcleos envolvidos com o processo reprodutivo, tais como o AVPe e o LC, durante o envelhecimento, ocorrem primariamente às alterações periféricas ovarianas, possivelmente devido à mudanças no microambiente celular e sua maquinaria genética.
A maior atividade dos neurônios noradrenérgicos, durante o diestro persistente, parece ser resposta compensatória em razão do baixo conteúdo de NA na APO, que interfere também no controle de secreção pulsátil do GnRH.
Possivelmente a temporização circadiana em todo o eixo HPG encontra-se alterada no envelhecimento reprodutivo. Tais alterações refletem em descompasso para síntese e liberação de gonadotrofinas com consequente ausência do pico pré-ovulatório caracterizando a aciclicidade reprodutiva.
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