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Mesmo diante de todas essas dificuldades, podemos, avaliando o efeito tremolítico e o mecanismo de ação das diversas drogas utilizadas no tratamento do TE, tentar inferir o funcionamento dos vários sistemas neurotransmissores nos portadores dessa desordem. A farmacologia do TE foi objeto de revisão no tópico TREMOR ESSENCIAL. Limitar-nos-emos, aqui, pois, a condensar e interpretar as informações relevantes coletadas.

Pelo que foi previamente exposto, pode-se concluir, não sem alguma surpresa, que não há evidência conclusiva quanto ao efeito tremolítico das drogas bloqueadoras dos canais de cálcio. Mais do que isso, essas drogas parecem, de fato, ineficazes, exceto, talvez, pela nicardipina, que requer a realização de estudos melhor desenhados para a comprovação de sua eficácia. Nossa interpretação para esse resultado foi previamente exposta no tópico Características Eletrofisiológicas do COI.

Os bloqueadores alfa-adrenérgicos (fenoxibenzamina, urapidil e mirtazapina); agonistas alfa-2-adrenérgicos (clonidina); precursores da serotonina (triptofano e 5-hidroxitriptofano); agonistas (trazodona) e antagonistas serotoninérgicos (ritanserina: 5-HT2, e mirtazapina: 5-HT2/5-HT3); agonistas dopaminérgicos (levodopa); e

anticolinérgicos (biperideno) não demonstraram qualquer efeito tremolítico.

Esses achados sugerem que os sistemas neurotransmissores alfa-adrenérgico, serotoninérgico e colinérgico encontram-se, provavelmente, normalmente funcionantes em pacientes com TE.

As informações concernentes ao sistema GLUérgico são limitadas. Os resultados obtidos com a amantadina, uma droga antiglutamatérgica, mas também anticolinérgica e agonista dopaminérgica, foram controversos, embora, em sua maioria, favoráveis. Já o topiramato, antagonista dos receptores AMPA do GLU, mostrou-se inquestionavelmente eficaz; todavia, essa droga possui múltiplas ações e aquela aparentemente predominante é a atividade agonista GABAérgica. Apesar de suas limitações, uma hiperatividade do sistema GLUérgico poderia ser ainda assim postulada.

Quanto ao sistema DAérgico, seus agonistas são ineficazes; seus antagonistas, por outro lado, apresentam diversas outras ações farmacológicas, dificultando a interpretação quanto à ação particularmente relacionada ao seu efeito tremolítico.

Vejamos, por exemplo, a clozapina. Além de antagonista dos receptores D4

(principalmente) e D2 (leve), é antagonista dos receptores 5-HT2, antiadrenérgica e

anticolinérgica. Vimos, porém, que outras drogas antiadrenérgicas (alfa), anticolinérgicas e antagonistas 5-HT2 não demonstraram efeito tremolítico, o que

sugere que o efeito antitremor da clozapina se deva à sua ação antagonista DAérgica. Portanto, embora de forma novamente limitada, uma hiperatividade do sistema dopaminérgico poderia ser hipotetizada.

As drogas agonistas GABAérgicas, a citar, primidona, etanol, topiramato, benzodiazepínicos (alprazolam e clonazepam), gabapentina e teofilina, mostraram pronunciado efeito tremolítico. Mesmo os beta-bloqueadores, de ação reconhecidamente periférica, apresentam, também, essa ação central e, como mencionado, exibem significativa atividade antitremor. Dentre as drogas GABAérgicas testadas, a única destituída de ação tremolítica é a progabida; além da ação GABAérgica, essa droga apresenta, adicionalmente, certa atividade anticonvulsivante (independente do mecanismo GABAérgico) e complexas interações com o sistema dopaminérgico extrapiramidal. É impossível saber se essas suas outras propriedades poderiam ou não interferir com uma possível ação tremolítica, de maneira a ocultá-la(71).

Em face de todos esse achados, pode-se inferir que o sistema GABAérgico está hipoativo no TE. Adicionalmente, embora as evidências não sejam conclusivas, é possível que os sistemas DAérgico e GLUérgico estejam hiperativos. Finalmente, os sistemas adrenérgico, 5-HTérgico e colinérgico parecem normalmente funcionantes.

A hipótese da disfunção (hipofunção) GABAérgica, bem fundamentada e bastante tentadora, empresta um apoio formidável à hipótese olivocerebelar, provendo uma explicação satisfatória para a conversão do COI, um oscilador fisiológico, em um oscilador patológico, responsável pelo TE: uma redução da atividade GABAérgica alteraria o balanço da neuromodulação da rede olivar, resultando em um incremento da sincronização celular no COI.

Essa hipótese fisiopatológica, defendida principalmente por Louis(75), é sustentada por diversas e diferentes linhas de evidência, além das já apresentadas:

a. A harmalina apresenta uma atividade antagonista GABAérgica(46,195,196,211,

221,242,243,296)

b. O TIH em animais é atenuado por drogas agonistas GABAérgicas (etanol, diazepam e barbitúricos) e pelo propranolol(46,47,205,234,236).

c. Em um estudo, obteve-se líquor, via punção cisternal, para a análise da concentração de aminoácidos em 20 portadores de TE e 16 controles(297). Observou-se redução do GABA, glicina e serina e aumento do glutamato no líquor dos pacientes, comparados aos controles. Essas diferenças foram estatisticamente significantes. Tanto quanto saibamos, infelizmente, esse trabalho não foi reproduzido por nenhum outro autor.

d. O [C11]-flumazenil é um radiofármaco com grande afinidade pelos receptores

GABAA. No único estudo que conseguimos rastrear na literatura, PET,

utilizando essa substância como radiotraçador, foi realizada em seis portadores de TE e em igual número de controles. Verificou-se uma hipercaptação bilateral de [C11]-flumazenil no núcleo ventral lateral do tálamo

dos pacientes, comparados aos controles, sugerindo uma anormalidade dos receptores GABAA talâmicos(82).

e. Um estudo bastante interessante foi realizado em seis pacientes com TE submetidos a tratamento cirúrgico: talamotomia Vim/VOp, em cinco, e estimulação cerebral profunda de Vim/VOp, em um. O mapeamento fisiológico foi realizado através de registro e estimulação com microeletrodo. No sítio em que o registro evidenciou células do tremor e que a estimulação provocou redução do tremor, procedeu-se à microinjeção de muscimol (agonista GABAA), em três pacientes, e de muscimol e salina, espaçadas 30 minutos,

nos outros três. A injeção de muscimol, mas não de salina, reduziu consistentemente o tremor nos seis pacientes. A latência e a duração média do seu efeito tremolítico foram, respectivamente, sete e nove minutos(298).

f. Talvez a mais contundente evidência favorecendo a hipótese da disfunção GABAérgica seja um novo modelo experimental, genético, de TE recém- desenvolvido em camundongos(296). O receptor GABAA, o mais importante

receptor inibitório cerebral envolvido na regulação da função motora, é composto por cinco subunidades proteicas (2 alfa, 2 beta e 1 gama) codificadas por 18 diferentes genes. A deleção dos genes responsáveis pela subunidade alfa-1 do receptor GABAA produz uma linhagem mutante de camundongos que,

exceto pelas manifestações muito similares às do TE humano, apresentam um desenvolvimento normal. O tremor inexiste quando o animal está relaxado (em

repouso), é sempre, persistentemente desencadeado pela locomoção (tremor cinético) ou quando o animal é elevado pela cauda (tremor postural), ocorre predominantemente nas patas e apresenta uma freqüência de 19Hz, o que os autores atribuem ao pequeno tamanho do animal. Além disso, os camundongos demonstram significativa incoordenação motora. O efeito tremolítico de várias drogas foi avaliado nesses animais. O tremor foi abolido por doses não sedativas de etanol; reduzido em 45-70% pelo propranolol, primidona e gabapentina; reduzido em 65-80% pelo MK-801 (antagonista dos receptores glutamatérgicos NMDA – N-metil-D-aspartato); reduzido em 60% pelo CCPA (agonista do receptor adenosinérgico A1); e persistiu inalterado ou foi

incrementado pela administração de diazepam ou nitrendipina (bloqueadora dos canais de cálcio de baixa voltagem). Em uma tentativa de averiguar o substrato fisiopatológico desse tremor, os autores avaliaram as células de Purkinje cerebelares, nas quais observaram uma pronunciada perda de resposta ao GABA exógeno ou sináptico. Por tudo o que foi mencionado, pode-se antever a grande importância desse novo modelo animal de TE.