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A opção por válvulas cardíacas mecânicas implica no inconveniente do uso de anticoagulantes por toda a vida do paciente, evitando a formação de trombo. Isto estimulou o desenvolvimento de válvulas cardíacas biológicas, iniciado apenas uns poucos anos depois dos primeiros sucessos com as válvulas mecânicas.

Já em 1956, em Toronto, Dr. Donald Walter Gordon Murray implantou um homoenxerto17 _{fresco na aorta descendente de um paciente e fez vislumbrar a}

possibilidade de reposição por válvulas homólogas em casos de valvopatia. Em 1962, o Dr. Carlos G. Duran e o Dr. Alfred Gunning haviam desenvolvido em Oxford um método para obter, preparar e implantar válvulas cardíacas aórticas homólogas, o que possibilitou que o Dr. Donald Nixon Ross realizasse em Londres, em 24 de junho do mesmo ano, o primeiro implante com sucesso de uma prótese aórtica desse tipo na posição subcoronária. Em 1966, o Dr. Ross usou um homoenxerto aórtico para a correção de uma atresia pulmonar18 e em 1967 realizou o primeiro autoenxerto19 pulmonar para a substituição valvular aórtica20. Baseado nessa experiência – especialmente para aplicação pediátrica, pois se vislumbrava que o homoenxerto oferecesse um potencial para o crescimento – o procedimento estendeu-se não só para a substituição valvular na posição subcoronária, mas também de toda a raiz da aorta, com o reimplante das coronárias, que ficou conhecido como “procedimento de Ross”21 (MURTRA, 2002).

Nessa época, diversos homoenxertos e heteroenxertos22 frescos de válvula aórtica foram testados para a substituição aórtica e mitral. Alguns anos após as cirurgias com homoenxertos, verificava-se que os folhetos dessas válvulas tornavam-se mais espessos e infiltrados por fibroblastos, além de serem susceptíveis à infecção. Os heteroenxertos frescos, testados em animais, sofriam rápida rejeição e conseqüente degeneração. Então, procurou-se tratar os homoenxertos e heteroenxertos com soluções de antibióticos e fungicidas para esterilizá-los e conservá-los por maior tempo (LEMOS e STOLF, 1992). No caso dos homoenxertos, a preservação das próteses valvulares evoluiu para o processo de

17 _{Implantes derivados de diferentes membros da mesma espécie. No caso, de cadáver humano,}

chamados implantes de tecidos homólogos (GUYTON e HALL, 2006a; WAITE e FINE, 2007).

18 _{Má formação congênita da válvula pulmonar, impedindo que o sangue escoe do coração para o}

pulmão (do ventrículo direito à artéria pulmonar).

19 _{Proveniente do próprio paciente, também chamado de implante de tecido autólogo (GUYTON e}

HALL, 2006a; WAITE e FINE, 2007).

20 _{Trata-se da remoção cirúrgica da válvula pulmonar, autóloga, e o seu re-implante na posição}

aórtica, sendo a válvula pulmonar reposta por um homoenxerto.

21 _{Ou autoenxerto pulmonar.}

22 _{Proveniente de outra espécie, chamados implantes de tecidos heterólogos (GUYTON e HALL,}

congelamento (criopreservação), sem serem tratadas quimicamente (VESELY, 2005).

O Dr. Duran e o Dr. Gunning haviam continuado os experimentos em Oxford e começaram a preservar e implantar válvulas porcinas aórticas. Essa experiência permitiu que o Dr. Jean Paul Binet, em Paris, junto com o Dr. Duran e o cirurgião Dr. Alain F. Carpentier implantassem, em 1965, a primeira válvula aórtica porcina conservada inicialmente em mercúrio-cromo e depois em formalina. Em 1967, o Dr. Mark O’Brien também logrou esse tipo de implante conservado apenas em formalina (MURTRA, 2002). Entretanto, até o final dos anos sessenta, a precoce rotura das próteses possibilitou a indagação quanto ao uso de fragmentos de tecidos autólogos, homólogos ou heterólogos possivelmente mais resistentes (LEMOS e STOLF, 1992).

Em 1967, o Dr. Marion Ionescu usou um suporte (“stent”, do inglês) de titânio para montar válvulas porcinas e depois válvulas a partir de fáscia-lata e de pericárdio heterólogo. Paralelamente, o Dr. Alain Carpentier utilizou stents flexíveis para as próteses porcinas. Ainda no mesmo ano, o Dr. Ake Senning, em Zurique, foi o primeiro a usar fáscia-lata autógena para reparar e substituir válvulas aórticas. Em 1968, o Dr. Carpentier utilizou glutaraldeído como agente curtidor e conservador, obtendo um tecido com uma maior resistência e antigenicidade reduzida, embora naquela época o tecido fosse considerado inviável. Em 1971, o Dr. Eurycledes de Jesus Zerbini e o Dr. Luiz Boro Puig, em São Paulo, usaram dura-máter homóloga esterilizada e preservada em glicerol para a substituição mitral ou aórtica, observando a sua durabilidade ao longo de cerca de dez anos. Entretanto, devido à dificuldade de obtenção desses tecidos e dificuldade das montagens artesanais, o uso da fáscia-lata e da dura-máter foi abandonado. Com o tempo, a experiência demonstrou que para os hetero-enxertos, o glutaraldeído permitia que seu colágeno fosse estabilizado e sua resistência e durabilidade aumentadas. Para os homoenxertos, a antigenicidade era diminuída, mas o uso conjunto da formalina produzia retração parcial dos folhetos, induzindo insuficiência valvular em alguns casos e cerca de cinco anos após os implantes, observavam-se ainda as suas degenerações, calcificações e roturas. O glutaraldeído foi usado então pelo Dr. Warren Hancock, o Dr. William Angell e o Dr. Ionesco para fixar válvulas porcinas e de pericárdio e, nesse contexto, o termo “bioprótese” acabou consagrando-se como designação de válvulas heterólogas montadas em um stent23 (e por isso, chamadas válvulas “com stent”). Dados clínicos possibilitaram constatar também que, para pacientes entre 65 e 70 anos, as mudanças degenerativas das biopróteses eram marcadamente inferiores se comparadas às usadas em pacientes com idades menores (LEMOS e STOLF, 1992; MURTRA, 2002).

23 _{Em 1979, no “Bioprosthetic Cardiac Valves Symposium”, em Munich (MURTRA, 2002).}

Anteriormente, em 1971, Carpentier já havia usado esse termo para designar a combinação de estruturas biológicas e mecânicas para criar válvulas a partir de tecidos de baixa trombogenicidade (DASI et al., 2009).

Na década de setenta as próteses biológicas heterólogas porcinas e de pericárdio bovino consolidaram-se mais confiáveis e comercialmente disponíveis (FILOVÁ et al., 2009). As biopróteses porcinas disponíveis mais conhecidas foram especialmente as válvulas Hancock (de 1970, produzida pela Medtronic) e a Carpentier-Edwards (de 1976, pela Edwards Laboratories; atualmente, Edwards Lifesciences). As biopróteses de pericárdio bovino mais conhecidas foram a Ionescu-Shilley (comercializadas a partir de 1976 até 1980, devido às falhas estruturais e rupturas) e a Carpentier-Edwards (com o primeiro uso clínico em 1981 e aprovação nos EUA em 1991). Mais tarde, também a prótese Mitroflow (da Sorin Group Canada Inc.) seria aprovada pelo FDA dos EUA em 2007 (DASI et al., 2009). Em São José do Rio Preto, a IMC Biomédica – atualmente Braile Biomédica (BRAILE BIOMÉDICA, 2009) – consolidou a produção das próteses nacionais de pericárdio bovino a partir dos primeiros resultados clínicos com essas válvulas, em 1977 (BRAILE et al., 1982).

Na década de noventa foram introduzidos os heteroenxertos aórticos sem stents24, especialmente pelo Dr. Tirone David, o Dr. Mark O’Brien, o Dr. Hans Huysmans e o Dr. Stephen Westaby. Acredita-se que esta alternativa tenha dois benefícios principais em relação às biopróteses com stents: maior durabilidade (uma vez que a distribuição de tensões dos folhetos na raiz da aorta é maior que em relação ao tecido no stent) e maior desempenho hemodinâmico. A primeira destas próteses foi a Toronto SPV (St. Jude Medical, aprovada pelo FDA em 1997). Além dela, outras duas biopróteses sem stent que podem ser citadas são a Medtronic Freestyle (Medtronic Inc.) e a Edwards Prima (Edwards Lifesciences). Até 2009, esse tipo de bioprótese estava aprovada nos EUA apenas para a substituição aórtica. Embora o uso clínico tenha sido avaliado desde 1992 também para reposição mitral, há controvérsia diante da dificuldade de implante e durabilidade da prótese para essa posição (DASI et al., 2009; MURTRA, 2002).

Com relação ao glutaraldeído, constatou-se com o tempo que ele torna o tecido propenso à calcificação (DOHMEN e KONERTZ, 2009; FILOVÁ et al., 2009). Entretanto, atualmente há evidências de que isso ocorre principalmente devido aos dialdeídos livres e seus produtos de polimerização. Assim, a extração dos derivados não ligados do glutaraldeído possibilitou que os enxertos se tornassem não tóxicos (permitindo até o crescimento de células endoteliais neles) e induziu a redução da calcificação (ZILLA et al., 2008). A Medtronic procurou incorporar essa técnica nas próteses Mosaic e Freestyle (porcinas).

O último e maior progresso no campo das biopróteses foi o desenvolvimento das válvulas transcateter. O implante dessas próteses dá-se via um cateter cardíaco, principalmente através de um acesso transapical (com mini toracotomia) ou percutâneo (a partir da artéria femoral: acesso transfemoral) (ZILLA et al., 2008).

Embora a técnica tenha sido utilizada pela primeira vez para a aorta descendente em cães, pelo Dr. Hywel Davies, em 1965 (DAVIES, 1965), praticamente só foi retomada quando o Dr. Henning Rud Andersen fez um implante de uma bioprótese porcina montada sobre um stent através de um cateter e instalou-a num animal por via percutânea, em 1992 (DASI et al., 2009). O primeiro implante de bioprótese transcateter para a substituição de válvula pulmonar em pacientes pediátricos foi descrito em 2000, pelo Dr. Philipp Bonhoeffer e o primeiro descrito para a posição aórtica deu-se em 2002, pelo Dr. Alain Cribier (CRIBIER et al., 2002). Desde 1996, o Dr. Cribier havia proposto a valvoplastia aórtica através de balão expansível para pacientes com alto risco ou proibição de tratamento cirúrgico convencional (GAIA et al., 2010). A experiência do Dr. Bonhoeffer usando válvula a partir de veia jugular porcina em um stent de platina corroborou para o surgimento da prótese Medtronic Melody (Medtronic, bioprótese transcateter pulmonar). Do mesmo modo, a concepção usada pelo Dr. Cribier com válvula de pericárdio eqüino sobre um stent de aço inoxidável consagrou a Edwards Sapien (Edwards Lifesciences Inc.). Estas duas próteses são montadas sobre um balão expansível, ganhando o diâmetro adequado na cirurgia, quando a prótese está alocada convenientemente e o balão é insuflado. Também de grande expressão comercial, ainda surgiu a Corevalve (Medtronic, de percárdio bovino em stent de Nitinol: NiTi), que é auto-expansível logo que se recolhe parte do cateter cardíaco (ZILLA et al., 2008). Devido aos bons resultados, atualmente mais de vinte companhias produzem válvulas transcateter (ZILLA et al., 2008) e até 2011 cerca de 30.000 implantes haviam sido realizados em todo o mundo (AZADANI e TSENG, 2011), inclusive no Brasil, com uma prótese nacional (AZADANI e TSENG, 2011; GAIA et al., 2010), de nome Inovare (BRAILE BIOMÉDICA, 2009). Desde 2005, essa técnica apresentou resultados também para a posição mitral, embora deva ainda ser consolidada com a experiência clínica (AZADANI e TSENG, 2011; CHIAM, VALLE-FERNÁNDEZ e RUIZ, 2008).

Ainda quanto às biopróteses, resultados clínicos vêm sendo obtidos para a prótese auto-expansível sem stent e sem necessidade de sutura, chamada Perceval-S, da Sorin Group (CHIAM, VALLE-FERNÁNDEZ e RUIZ, 2008). Por fim, ainda em processo de aprovação a partir de um ensaio clínico está a Vitality (da ValveXchange Inc., oriunda da patente do Dr. Ivan Vesely, em 2006): trata-se de uma bioprótese de duas partes desmontáveis (com um elemento base e outro que comporta apenas o tecido tricúspide), concebida para ter o elemento tricúspide intercambiável e renovável após a vida útil do tecido da válvula, requerendo uma nova cirurgia simplificada (CHIAM, VALLE-FERNÁNDEZ e RUIZ, 2008; ZILLA et al., 2008).

Tabela 2.2 – Algumas próteses de válvulas cardíacas biológicas TIPO FABRICANTE / MODELO ILUSTRAÇÃO Porcina com stent Edwards Lifesciences, Duraflex (mitral) Fonte: http://www.edwards.com/products/por cinevalves/Pages/Duraflex.aspx Porcina com stent St. Jude Medical,

Epic™ _{http://professional-}Fonte:

intl.sjm.com/resources/heart-valve- model- numbers/~/link.aspx?_id=0D30B17F9 B12496CBE01DE9459082F8E&_z=z Porcina sem stent Edwards Lifesciences, Edwards Prima Pluss (aórtica) Fonte: http://www.edwards.com/products/por cinevalves/pages/primaplusstentless.a spx De pericárdio bovino, sem stent Sorin Group, Pericarbon Freedom (aórtica) Fonte: http://www.sorin.com/product/pericarb on-freedom Porcina com stent Medtronic, Hancock II Ultra

(aórtica) http://www.medtronic.com/for-Fonte:

healthcare-professionals/products- therapies/cardiovascular/heart-valves- surgical/hancock-ii-hancock-ii-ultra- bioprostheses/index.htm De pericárdio bovino, com stent Edwards Lifesciences, Perimount Magna

Ease (aórtica) http://www.edwards.com/products/heaFonte: rtvalves/pages/magnaease.aspx continua

Continuação da Tabela 2.2 (Algumas próteses de válvulas cardíacas biológicas) De pericárdio bovino, com stent Braile Biomédica Fonte: http://www.braile.com.br/produto- detalhes.asp?id=229 Transcateter (percutânea), expansível por balão Edwards Lifesciences, SAPIEN-XT Fonte:

AZADANI e TSENG (2011), Fig. 1, em: http://circinterventions.ahajournals.org/ content/4/6/621/F1.expansion.html Transcateter (percutânea), auto- expansível Medtronics, CoreValve (Evolut TruFit Technology) Fonte: http://www.corevalveevolut.com/root/c orevalve-evolut/trufit- technology/index.htm Sem sutura Sorin Group,

Perceval-S Fonte: http://www.sorin.com/product/perceval -s Intercambiável (pericárdio bovino) com base permanente ValveXchange, Inc. – Vitality Fonte: http://www.cxvascular.com/cn-latest- news/cardiovascular-news---latest- news/surgeons-complete-clinical-trial- on-novel-two-part-heart-valve

2.3.2.3. Próteses de válvulas cardíacas a partir de polímeros