Oppsummering

As respostas imunes humoral e celular têm papel crucial no processo de controle de parasitos. Assim, o sistema imunológico do hospedeiro possui diversos mecanismos para combater o invasor, tais como ativação do sistema complemento, produção de anticorpos, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e opsonização. A ação das citocinas pode estar relacionada ou não à susceptibilidade à DC na fase aguda, dependendo do tipo de resposta que é ativada (Th1 ou Th2). Já durante a DC crônica, as citocinas presentes no plasma parecem ter relação com a gravidade da doença, independentemente do aparecimento de sintomas. Se a infecção não for interrompida, o sistema imunológico prepara uma resposta específica contra T. cruzi, mediada por anticorpos (Bona et al., 2018).

A resposta imune inata (Figura 5) é crucial no processo de combate contra T. cruzi. Na fase aguda da infecção é imprescindível que haja estimulação do processo inflamatório, necessitando da ação de mediadores como interleucina- (IL-) 12, IL-18, IFN-γ e óxido nítrico, a fim de combater a presença do parasito. Contudo, a ação inflamatória exacerbada causa danos significativos ao tecido do hospedeiro. Portanto, também é essencial a ação de TGF (fator de transformação do crescimento), IL-4 e IL-10, pois regulam a ação das citocinas pro-inflamatórias (Basso, 2013; Acevedo et al., 2018). De interesse, a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ), IL-12, IL-22, IL-6, IL-10 pode ser diferente, dependendo da cepa de T. cruzi usada para estimulação (Poveda et al., 2014; Cardillo et al., 2015).

Os macrófagos desempenham um papel central no combate ao parasito, apesar de representar seu local inicial de desenvolvimento (Basso, 2013; Acevedo et al., 2018). Os macrófagos e os neutrófilos contribuem para a ação de diversas citocinas: produzem IL-12, fazendo com que as células NK secretem IFN- γ que, por sua vez, aumenta a produção da IL-12, TNF e óxido nítrico, cooperando para o processo de destruição do T. cruzi. Por outro lado, com o objetivo de regular esse processo inflamatório, há síntese de citocinas como IL-10 e IL-4 (induz expansão das células Th2 e de IL-10), buscando evitar os efeitos nocivos que o estímulo em demasia do sistema imunológico pode provocar. A IL-4 também tem papel no processo de estímulo ao TGF, responsável por controlar a atividade das células apresentadoras de antígenos (Basso, 2013; Cardillo et al., 2015; Acevedo et al., 2018).

Figura 5. Resposta imunológica contra o T. cruzi. Antígenos do parasito induzem macrófagos a sintetizar IL-12, indutor de IFN-γ pelas células NK. Esta citocina inflamatória, juntamente com o TNF-α, provoca a ativação de macrófagos e o processo inflamatório, controlando a replicação do parasito. Intermediários reativos de nitrogênio derivados de macrófagos (IRN) estão diretamente associados ao controle do parasito. A diferenciação e expansão das células TCD4+ e CD8+ são induzidas pela IL-12 derivada de células dendríticas e células NK, desencadeando atividade citotóxica por células T CD8+ e mecanismos efetores em macrófagos. As células T efetoras CD4+ estimulam a proliferação das células B proliferação e produção de anticorpos. A fase aguda também é caracterizada pelo recrutamento de Células T para os tecidos, nas quais o IFN-γ desempenha um papel importante ao induzir a produção de quimiocinas. O processo inflamatório é crucial para a resistência do hospedeiro à infecção, mas também pode levar ao dano tecidual. (Imagem adaptada de (Andrade et al., 2014).

As células dendríticas também são acionadas na presença dos antígenos, tal como ocorre com os macrófagos e neutrófilos. Sabe-se que as células dendríticas têm sua função influenciada por moléculas secretadas pelo T. cruzi, causando diminuição da produção de IL-12 e TNF e provocando alteração na sua capacidade de apresentar antígenos. Quando em contato com o parasito, as células dendríticas estimulam linfócitos Treg, causando maior inibição dos linfócitos TCD8+ ( Zingales et al., 2009; Ersching et al., 2016).

As células NK têm como função principal a eliminação de agentes invasores intracelulares e participam do processo de diferenciação dos linfócitos TCD4 convencionais em células de memória (além de direcioná-los para um perfil Th1). Esses linfócitos têm dificuldade em migrar para o tecido com o processo infeccioso, sendo pouco úteis para eliminar os parasitos presentes nos tecidos. Quando há destruição das células NK, há redução da produção de IFN e início da produção de IL-10, aumentando a tolerância do sistema imune em relação ao T. cruzi (Cardillo et al., 2015; Acevedo et al., 2018).

Conforme a infecção persiste, a ação da imunidade adaptativa é estimulada por meio das respostas Th1, responsável pela produção de citocinas inflamatórias, e Th2, responsável pela ação anti-inflamatória e relacionadas à resposta imunológica mediada por anticorpos (Basso, 2013; Acevedo et al., 2018).

Células apresentadoras de antígenos serão as responsáveis por estimular as células T efetoras. Na fase crônica da DC há níveis mais elevados de linfócitos T circulantes, liberando citocinas pró e anti-inflamatórias, o que evidencia seu papel chave no controle do processo inflamatório (Dutra e Gollob, 2008; Acevedo et al., 2018). Os linfócitos TCD4+ liberam citocinas que estimulam ou inibem a ação de outras células como macrófagos, células dendríticas e outros linfócitos. Além disso, estão relacionados ao processo de seleção de linfócitos B específicos, estimulando a produção de anticorpos. Em modelo murino, há evidências de que uma resposta combinada entre os perfis Th1 e Th2 apresentam melhores resultados sendo o Th1 predominante no processo de controle e eliminação do T. cruzi. (Silva et al., 1992; Petray et al., 1993; Rodrigues et al., 1999; Hoft e Eickhoff, 2005; Acevedo et al., 2018). Durante o processo infeccioso, também ocorre alta produção de células TCD8+, que são direcionadas para os locais onde o parasito permanece e, portanto, seu papel está relacionado ao controle da carga parasitária nos tecidos. Acredita-se

que a persistência do parasito se deva ao não recrutamento dessas células, ou ainda, à inibição provocada por células TCD4+, TC25+ e TGF (Tzelepis et al., 2007; Basso, 2013).

A ação de anticorpos também é indispensável para controle do processo infeccioso, sendo a deficiência de células B associada a níveis elevados de carga parasitária e diminuição da taxa de sobrevida de modelos experimentais. Os linfócitos B apresentam resposta específica no final da fase aguda, produzindo anticorpos (Kumar e Tarleton, 1998; Bermejo et al., 2010; Basso, 2013). Durante o estágio inicial da infecção pelo parasito, as células B têm ação crucial nos linfócitos T relacionados à resposta Th1, facilitando o controle do desenvolvimento do T. cruzi. Durante a fase crônica da infecção por T. cruzi, os linfócitos B controlam a resposta imunológica por meio da liberação de IL-10. A inibição dessa citocina facilita o controle da infecção, contudo, também eleva o processo inflamatório crônico no tecido cardíaco (Cardillo et al., 2007)

Estudo realizado em modelos experimentais demonstrou elevação dos níveis de imunoglobulina IgM, se mantendo ao decorrer da infecção. Também houve aumento significativo de IgG, com uma correlação positiva entre o aumento desse anticorpo e maior intensidade das lesões tissulares (Andrade et al., 1985).