terapêutico dos agentes hipometilantes (AHM), avaliando possíveis associações com faixa etária, exposição a substâncias tóxicas, procedência, sexo, subtipo de SMD, índices de comorbidades, perfis hematológicos, citogenéticos, índices prognósticos, tipo de AHM empregado e perfis de respostas terapêuticas.
Buscou-se estimar o tempo de sobrevida, em dias, dos pacientes diagnosticados com SMD, desde o início do seu acompanhamento clínico, utilizando-se da metodologia de Kaplan-Meier para o cálculo das curvas de sobrevida. O evento de interesse do estudo é o óbito do paciente, agravamento clínico para um outro subtipo de SMD diferente do início do diagnóstico, piora das citopenias sanguíneas, evolução para LMA, recaída após remissão completa (RC) ou parcial (RP), perda de seguimento até o dia da última revisão de prontuários em 28 de fevereiro de 2018 ou toxicidade com intolerância ao uso de um dos AHM, impedindo a continuidade desta terapêutica. Da mesma forma que para os desfechos, todos os pacientes do GE que se encaixaram nestas categorias foram considerados falha ao AHM, todos os demais foram considerados sucesso (dado considerado censurado nas análises de Kaplan-Meier). O Quadro 53 abaixo apresenta a média e a mediana do tempo de sobrevida livre de eventos, desde o estabelecimento do diagnóstico de SMD de cada paciente. Pode-se interpretar as informações contidas no mesmo da seguinte forma, respectivamente: em média os pacientes enquadrados como sucesso sobreviveram por 1381,9 dias, equivalente a um pouco mais de três anos e dez meses, também, analisando a mediana, que a metade destes
indivíduos, sobreviveram livres de eventos pelo menos 567 dias, equivalendo aproximadamente a um ano e sete meses.
Quadro 53 - Médias e medianas do tempo de sobrevida livre de eventos, em dias, desde o diagnóstico de SMD.
Média (em dias)a Mediana (em dias)
Estimativa Intervalo de confiança (IC) de 95% Estimativa Intervalo de confiança (IC) de 95% Limite
Inferior (LI)
Limite Superior (LS)
Limite Inferior
(LI) Limite Superior (LS)
1381,9 877 1886,7 567 267,1 866,8
Fonte: Dados da pesquisa. a. A estimativa está limitada ao maior tempo de sobrevida, se censurado (Sucessso).
Analisando-se o gráfico da Figura 1, percebe-se, adicionalmente, que há a presença de outliers, ou seja, valores extremos, pacientes que foram diagnosticados a quase 6000 dias, equivalente a um pouco mais de dezesseis anos e que foram classificados como sucesso na última revisão de prontuário em fevereiro de 2018. Em contrapartida, há um paciente classificado como sucesso com apenas 120 dias a partir do diagnóstico, daí os resultados encontrados.
Figura 1 - Curva de sobrevida livre de eventos por Kaplan-Meier, em dias, desde o início do diagnóstico de SMD.
A linha vertical que aparece na figura anterior delimita o marco temporal de 365 dias (um ano) após o diagnóstico e para este momento de acompanhamento clínico obtivemos 6 pacientes que evoluíram para uma LMA, portanto, uma taxa de transformação para LMA de 15,1% da amostra total de 52 pacientes, um total de 16 pacientes foi classificado como livre de eventos, com uma proporção de 30,8% em relação ao total, treze pacientes representavam a categoria livre de progressão, com taxa livre de progressão de 25% e ocorrência de 6 óbitos ao longo deste período, correspondendo a uma taxa de óbitos de 13,5% em um ano.
Para avaliar o efeito do uso do medicamento hipometilante com relação à sobrevida livre de eventos, foi calculada a curva de sobrevida de Kaplan-Meier, considerando apenas os dias entre o início do tratamento e a evolução para o desfecho clínico, sucesso ou falha ao AHM. Os resultados encontram-se abaixo (Quadro 54 e Figura 2). Assim como na análise anterior, pacientes que faleceram, tiveram o estado clínico evoluído para uma outra categoria mais agressiva, piora das citopenias sanguíneas, evoluíram para LMA, se houve a perda de seguimento ou desenvolveram toxicidade intolerável a um dos AHM, impedindo seu uso continuado, foram intitulados, como o fator de análise de possível influência em relação à sobrevida, de falha ao AHM. Já para os demais pacientes o fator considerado foi sucesso (dado considerado censurado nas análises de Kaplan-Meier).
Quadro 54 - Média e mediana do tempo de sobrevida livre de eventos, em dias, a partir do início do uso do agente hipometilante
Média (em dias)a Mediana (em dias)
Estimativa
I.C. de 95%
Estimativa
I.C. de 95% Limite Inferior
(LI) Limite Superior (LS) Limite Inferior (LI) Limite Superior (LS)
560,9 364,8 756,9 322 185 458,9
Fonte: dados da pesquisa. a.A estimativa está limitada ao maior tempo de sobrevida, se censurado (Sucesso).
Com o auxílio deste Quadro 54 e do gráfico da Figura 2 a seguir, pode-se verificar que o tempo médio de sobrevida livre de eventos após o início do tratamento, para aqueles enquadrados como sucesso, foi de 560,9 dias, aproximadamente 1 ano e 7 meses, mas este número é altamente influenciado por valores extremos. Há a presença de pacientes cujo fator de influência é sucesso e que o primeiro e único ciclo do tratamento se deu apenas em
intervalo de 17 dias de estabelecido o desfecho, ou seja, o fator de influência (censurado), em contrapartida, há pacientes considerados sucesso ainda após 2197 dias, aproximadamente 6 anos desde o início do tratamento. Com certeza este último valor aumentou esta média do tempo de sobrevida livre de eventos. Ao avaliarmos o parâmetro da mediana desta variável, vê-se que 50% dos pacientes expostos ao agente hipometilante permaneceram vivos por pelo menos 322 dias, quase 10 meses. Percebe-se uma diferença de aproximadamente 9 meses entre ambas as variáveis. Portanto, a mediana é uma estatística mais adequada para avaliar o tempo de sobrevida destes pacientes, considerando tanto o tempo desde o diagnóstico, quanto o tempo desde o início do tratamento.
Figura 2 - Curva de sobrevida livre de eventos por Kaplan-Meier, em dias, desde o início do uso dos
agentes hipometilantes (AHM).
Fonte: dados da pesquisa.
Novamente, a linha vertical na Figura 2 delimita o marco temporal de 365 dias (um ano) após o início do uso de AHM e para este momento de acompanhamento clínico obtivemos 10 pacientes que evoluíram para uma LMA, portanto, uma taxa de transformação para LMA de 19,2% da amostra total de 52 pacientes, um total de 26 pacientes foi classificado como livre de eventos, com uma proporção de 50% em relação ao total, vinte pacientes representavam a categoria livre de progressão, com taxa livre de progressão de
38,5% e ocorrência de 9 óbitos ao longo deste período, correspondendo a uma taxa de óbitos de 13,5% em um ano.
Estabelecemos também as médias e medianas de sobrevida livre de eventos, em dias, por Kaplan-Meier, para o período sem tratamento, que se refere ao momento do diagnóstico de SMD até imediatamente antes do início do uso de agentes hipometilantes. Pelo Quadro 55 verificamos que a mediana de sobrevida livre de eventos para o período de acompanhamento clínico sem uso de terapia hipometilante correspondeu a 195 dias (6,5 meses). A Figura 3 traz a representação da curva de sobrevida livre de eventos referente a este período.
Quadro 55 - Média e mediana do tempo de sobrevida livre de eventos, em dias, do diagnóstico até antes do uso de agentes hipometilantes
Média (em dias)a Mediana (em dias)
Estimativa
I.C. de 95%
Estimativa
I.C. de 95%
Limite Inferior (LI) Limite Superior (LS) Limite Inferior (LI) Limite Superior (LS)
836 475,1 1196,9 195 0 407,2
Fonte: dados da pesquisa. a. A estimativa está limitada ao maior tempo de sobrevida, se censurado (Sucesso).
Figura 3 - Curva de sobrevida livre de eventos por Kaplan-Meier, em dias, do diagnóstico até antes do
início do uso de agentes hipometilantes (AHM).
A sobrevida livre de progressão é aquela que envolve os pacientes que apresentaram progressão da SMD e os óbitos decorrentes desta, portanto, estabelecemos as médias e medianas da mesma inicialmente para o momento do diagnóstico de SMD, como apresentado no Quadro 56 com sua respectiva curva de sobrevida livre de progressão representada pela Figura 4. Verificamos neste quadro que essa mediana de sobrevida foi de 515 dias, que corresponde a 17, 1 meses.
Quadro 56 - Média e mediana do tempo de sobrevida livre de progressão, em dias, desde o diagnóstico de SMD
Média (em dias)a Mediana (em dias)
Estimativa I.C. de 95% Estimativa I.C. de 95%
Limite Inferior (LI) Limite Superior (LS) Limite Inferior (LI) Limite Superior (LS)
1653,9 972,7 2335,1 515 187,8 842,1
Fonte: dados da pesquisa