A nocicepção, de maneira geral, decorre primeiramente, da transformação dos estímulos ambientais em potenciais de ação que, das fibras nervosas periféricas, são transferidos para o sistema nervoso central (SNC). Na dor oncológica, assim como nas demais afecções dolorosas, a percepção do estímulo ocorre via receptores nociceptivos representados pelas terminações nervosas livres das fibras sensoriais mielínicas finas A-δ e amielínicas C, as quais fazem a transdução e propagação do estímulo nocivo da periferia (ex. pele, músculos, articulações, vísceras, etc.) para o corno posterior da raiz dorsal da medula e daí para o cérebro. É na medula espinhal e nas áreas supraespinhais que ocorre a integração dos neurotransmissores pró-álgicos, fatores ambientais, fatores cognitivos e das vias inibitórias descentes da dor com os seus neurotransmissores antálgicos.
Os nociceptores são capazes de detectar uma grande variedade de estímulos ambientais, sejam estes de natureza química, térmica ou mecânica. Para isto, são expressos diversos receptores, em sua superfície, e moléculas de transdução de sinal, intracelularmente. Após lesão ou inflamação, quando estes nociceptores são estimulados de maneira expressiva, estímulos que anteriormente não eram capazes de induzir dor/hipernocicepção, passam a fazê-lo (Verri et al., 2006).
Nos pacientes com câncer, além da lesão, o próprio estroma tumoral, que inclui células tumorais e do sistema imune, tais como macrófagos, neutrófilos e linfócitos T, secreta mediadores capazes de sensibilizar ou ativar diretamente o neurônio aferente sensorial (Yan et al., 2006). Dentre estes mediadores estão as prostaglandinas, a bradicinina, a endotelina, as citocinas interleucina 1 (IL-1), IL-6,
IL-18 (Verri et al., 2007) e o fator de necrose tumoral (TNF-α), e os fatores de crescimento epidermóide (EGF), transformador do crescimento (TGF), de crescimento do nervo (NGF) e de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Estes mediadores podem estimular os receptores presentes na superfície dos nociceptores, incluindo receptores de prostaglandinas (EP), bradicinina (B1 e B2), receptor de endotelina (ETAR), receptores tirosina quinase (TrkA, que são ativados pelo NGF), membros da família dos receptores transientes de membrana (TRPV1, TRPA1 e TRPV4) (Mantyh, 2006).
Outros receptores e mediadores que também são importantes para ocorrência da dor oncológica são os receptores TRPV1 e os vanilóides. No local do tumor primário e de metástase óssea, onde há atividade aumentada dos osteoclastos, pode ocorrer acidose que estimula os canais iônicos sensíveis ao ácido (acid-sensing channels – ASIC2/3) e os receptores TRPV1, resultando em sensibilização central e dor. Os receptores vanilóides TRPA1 e TRPV4 e o ASIC2 são sensíveis a estímulos mecânicos, tais como ocorre quando fibras nervosas sensoriais são comprimidas ou distendidas por compressão tumoral, pelo edema peritumoral ou por desestabilização ou fratura óssea (Mantyh, 2006).
Nas dores agudas, geralmente transitórias, após estimulação dos aferentes sensoriais, estes convertem o estímulo mecânico ou químico, no caso dos mediadores da dor, em impulsos elétricos (ex. potenciais de ação), que são conduzidos e propagados até o gânglio posterior da raiz dorsal. Neste local, os neurônios sensoriais excitam os neurônios da raiz dorsal via liberação de glutamato na fenda sináptica, resultando em ativação dos receptores AMPA (ácido alfa-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolaproprionico) e conseqüente despolarização e sensibilização central, que facilitam a transmissão do estímulo doloroso, via medula espinhal, para estruturas superiores do sistema nervoso central, resultando na percepção e consciência da dor pelo paciente (Costigan,Woolf, 2002; Mantyh, 2006; Miaskowski, 2004).
Nas dores crônicas, a manutenção da estimulação dos nociceptores resulta hipersensibilidade no local da lesão e nas áreas adjacentes; em aumento da
responsividade do SNC, devido à sensibilização dos neurônios do corno posterior da medula; e perda da habilidade do sistema supressor de dor em modular e inibir os estímulos dolorosos. Esta sensibilização central é mediada principalmente pela estimulação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), que se tornam altamente responsivos ao glutamato e aspartato, resultando em despolarização de canais iônicos com conseqüente influxo de cálcio no meio intracelular, ativação de proteínas quinases, aumento da excitabilidade neuronal e mudanças no limiar de responsividade dos neurônios a estímulos dolorosos (Woolf,Salter, 2000).
Felizmente, não há apenas mecanismos de indução de dor; há também vias descendentes, receptores, neurotransmissores e peptídeos que atuam inibindo e modulando os estímulos nociceptivos e a dor. Os mecanismos de regulação da dor são tanto centrais como periféricos. Centralmente são representados pelas vias descentes inibitórias partindo do hipotálamo-mesencéfalo-ponte-bulbo até a medula espinhal onde ocorre a inibição da dor. Os principais neurotransmissores nestas vias são os peptídeos opióides, a noradrenalina, a serotonina e seus receptores. Perifericamente, no local da lesão ou inflamação, a inibição da dor é produzida pelas citocinas antiinflamatórias (Cunha et al., 2000; Lorenzetti et al., 2001; Vale et al., 2003) e pela interação entre opióides-derivados de leucócitos e terminações nervosas periféricas que contêm receptores opióides (Machelska, 2007; Machelska et al., 2003; Rittner et al., 2001; Smith, 2003).
Os mecanismos inibitórios da dor são regulados por diversos neurotransmissores e receptores que são expressos na raiz dorsal da medula espinhal. Dentre estes pode-se citar o ácido gama-aminobutírico (GABA), os opióides endógenos (ex. endorfinas, encefalinas e dinorfinas), a noradrenalina, a serotonina, a glicina e os canabinóides (Machelska, 2007; Woolf,Salter, 2000). Estes mecanismos são bloqueados pela ativação dos receptores NMDA e aumento do influxo de cálcio intracelular nas estruturas nervosas pós-sinápticas (Woolf,Salter, 2000).
O controle inibitório da dor também é exercido por vias descendentes do cérebro após estimuladas por alguns neurotransmissores, tais como a dinorfina,
sendo responsável por redução da transmissão do impulso doloroso para o SNC e promoção da analgesia (Costigan,Woolf, 2002).
Além dos mecanismos fisiológicos normais de inflamação, dor e reparo, quando o estímulo doloroso é mantido podem ocorrer mudanças no limiar de dor e na responsividade do SNC ao estímulo doloroso. Estas mudanças são decorrentes de alterações nas propriedades funcionais e expressão de receptores e canais iônicos responsivos a estímulos nociceptivos, denominado de plasticidade neuronal, e podem resultar em aumento da sensibilidade dolorosa e, conseqüentemente, inflamação/dor crônica (Miaskowski, 2004; Woolf,Salter, 2000). Modificações e manutenção do estímulo doloroso podem conduzir ao aumento da sensibilidade neuronal a dos mediadores inflamatórios, tais como citocinas pró-inflamatórias, e aumento da susceptibilidade a sensibilização periférica (Woolf,Salter, 2000).
Apesar do tumor e da própria lesão tecidual ou de terminações nervosas pós-cirurgia serem capazes de estimular a produção de diversos peptídeos indutores de dor, em especial as citocinas, ainda não está claro se estas realmente participariam da indução e manutenção dos estados de dor crônica em pacientes com câncer, como ocorre em outras afecções dolorosas crônicas, a exemplo das reumatológicas (Brennan, 1994).
A visão clássica da dor fez com que muitos estudos, até meados da década de 80, focassem apenas no papel do sistema nervoso como mediador da dor, sendo o foco principal nos mecanismos de sensibilização das terminações nervosas periféricas; na formação de locais de ativação e potenciais ectópicos; no papel da ativação do sistema nervoso simpático; nos mediadores de estimulação direta das terminações nervosas periféricas (ex. bradicinina, substância P, prostaglandinas, etc.); e no papel da cascata NMDA- óxido nítrico – prostaglandina na estimulação da medula espinhal (Watkins et al., 1995c). Mas, nas últimas décadas, diversos estudos têm mostrado o importante papel que o sistema imunológico e as citocinas pró- inflamatórias desempenham na indução de dores agudas e manutenção de dores
crônicas de origem neuropática e nociceptiva (Brennan, 1994; Verri et al., 2006; Watkins,Maier, 2005; Zhang,Huang, 2006).
Evidências provenientes de diversos estudos realizados com modelos animais mostraram que as citocinas poderiam induzir dor por diversos mecanismos. Dentre estes, via ativação das terminações nervosas periféricas, estimulação direta do gânglio da raiz dorsal, indução da produção de citocinas por células do sistema nervoso central (SNC), estimulação de células da glia e indução da síntese de importantes mediadores da dor, tais como prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas (Cunha et al., 2005; Poole et al., 1999; Sachs et al., 2002; Watkins,Maier, 2005). Este último mecanismo ocorreria por ação integrada de diversas citocinas, sendo denominada de cascata das citocinas pró-inflamatórias incluindo TNF-α, IL-1β, IL-8 e IL-6, que teria suas ações moduladas pela liberação paralela de citocinas antiinflamatórias, tais como IL-10, IL-13 e IL-4 (Poole et al., 1999; Sachs et al., 2002; Vale et al., 2003; Verri et al., 2006).
Provavelmente, as citocinas pró-inflamatórias teriam grande importância na dor oncológica, o que justifica a melhor compreensão da sua participação na indução e manutenção desta dor, para que futuramente possa ser alvo para novos fármacos, e resultar em melhora da qualidade de vida dos pacientes com câncer.