Mineral Composition and Recognition

Um importante foco das pesquisas recentes sobre as DCV tem sido compreender a base molecular da aterosclerose em seus detalhes, o que resultou na identificação da apoE como um ponto chave, porém complexo no processo do metabolismo lipêmico e na aterosclerose (44).

Na prática a apoE é encontrada principalmente vinculada nas lipoproteínas, presente em quilomicrons, VLDL, e HDL, bem como, na concentração plasmática (20 a 60 mg/l), sendo que sua principal função é a regulação do metabolismo e o transporte das lipoproteína assumindo portanto, um papel anti-aterogênico. Inicialmente a apoE medeia a captação e degradação das lipoproteínas por meio da sua capacidade ligante com o LDL-R no fígado (12), todavia, a apoE apresenta outras funções importantes.

Uma destas funções é agir como regulador dos lipídios (colesterol e TGs) e do metabolismo das lipoproteínas, incluindo a síntese da VLDL, além da secreção e hidrólise da VLDL para a produção de LDL, e agir como receptor, mediando a remoção dos TGs dos remanescentes de lipoproteínas (VLDL e quilomicrons) pelo fígado (10).

Em segundo lugar, a apoE se liga a outro receptor, chamado receptor protéico de LDL (LRP) também no fígado, implicando no clearance dos remanescentes de quilomicrons(12) (54), que por sua vez, envolve ainda a ligação da apoE ao receptor hepático para proteoglicanas contendo sulfato de heparina - heparan sulfate proteoglycans (HSPG) (12).

Em terceiro, apoE é capaz de estimular diretamente a produção da VLDL e TGs hepáticos, pois em estudos com ratos que apresentavam deficiência na apoE de origem hepática verificou-se que a secreção da VLDL e TGs foram prejudicadas (44).

A quarto função da apoE é estimular o transporte reverso do colesterol, em que o excesso de colesterol dos tecidos periféricos é transportado de volta para o fígado para ser excretado pela bile, por meio de um processo que envolve o HDL (11).

Finalmente, a apoE ativa enzimas envolvidas no metabolismo lipoprotéico, como a lipase hepática, proteína de transferência do éster de colesterol e lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) (44). O processo de degradação do colesterol é particularmente importante na manutenção da homeostase do colesterol nas células que são incapazes de limitar a absorção de lipídios, como os macrófagos, sendo fundamental na prevenção da formação de células lipídicas espumosas e aterogênicas (11) (44).

As diferentes isoformas da apoE (ε2 / ε3 / ε4) apresentam diferentes afinidades para os diversos caminhos do metabolismo dos lipídios. Contudo, na maioria dos casos estas divergências não representam corriqueiramente problemas, uma vez que em alguns casos a falta de afinidade de um determinado receptor pode ser compensada por uma hiper ativação por outro mecanismo, ou outro receptor. Por exemplo, a afinidade de ligação do ε2 no LDL-R é menos de 2% da afinidade do ε3 e ε4 (48), para alguns casos raros. Ademais, foi verificado em estudos com ratos com deficiência no LDL-R, a maior capacidade do ε2 em usar o HSPG / LRP, como via alternativa para o colesterol e TG. Assim, o ε2 pode estar associado com baixos níveis lipídicos, enquanto o ε4 associa-se a uma forma mais grave da hiperlipidemia, pela sua incapacidade de explorar de mais pronunciadamente outras vias de oxidação lipídica.

Cardona et al. 2005 (46), analisaram o genótipo da apoE na predição da LPP em 66 pacientes com síndrome metabólica, e verificaram que o grupo composto pelos sujeitos não pertencentes ao ε3 apresentaram risco elevado em comparação com o grupo ε3, no qual, 41% e 43% das pessoas portadoras dos alelos ε4 e ε2 respectivamente apresentaram valores de TG acima do ponto de corte estabelecido, ao passo que somente 14% dos homozigotos pertencentes ao alelo ε3 apresentaram este distúrbio. Para estes autores, as variações no

metabolismo dos lipídios no período pós-prandial, relacionados ao gene da apoE é resultado das mudanças dos aminoácidos que compõem esta proteína (cisteína e arginina), diminuindo o

clearance das lipoproteínas ricas em TG após uma alimentação rica em gordura.

Anil, 2007 (13), em um recente estudo de revisão, corrobora com esta hipótese, afirmando que as variações alélicas na apoE, são decorrentes das alterações nos aminoácidos desta proteína, e estes por sua vez, são responsáveis para mudanças na estrutura e na função destas proteínas, apresentando portanto, papel central na explicação das mudanças do metabolismo dos lipídios.

Contudo, questões ambientais não podem ser deixadas de lado, haja vista que a resposta aguda e crônica do perfil lipídico, bem como a sua inter relação com a aterosclerose, depende da interação entre questões genéticas e ambientais.

Neste sentido, Bernstein et al. 2002 (55), analisaram 1708 homens e mulheres de 35 a 70 anos de 1999 a 2000 em Geneva, Suíça, em um estudo transversal, com o objetivo de verificar se o nível de atividade física poderia modular o efeito do genótipo da apoE no perfil lipídico, e encontraram resultados semelhantes ao do presente estudo, em que os níveis de colesterol total e LDL foram superiores nas pessoas portadoras do alelo e4, independentemente do nível de atividade física, e que os níveis de TGs e HDL apesar de ser apresentados como os piores, quando comparados com os outros alelos, apresentaram uma melhora significativa e mais acentuada do que os outros alelos com o aumento dos níveis de intensidade da atividade física. Sobretudo, nesta melhora os autores não creditam o genótipo da apoE como principal responsável, e sim a questões ambientais, no qual a principal delas foi referente aos dados iniciais de HDL e TGs, no qual a melhora foi mais acentuada no alelo e4, por estes apresentaram valores mais elevados de TGs e menores de HDL quando comparados com os demais alelos.

Outra questão que pode interferir no metabolismo dos lipídios relacionado à apoE, está ligado a idade, uma vez que, com o processo de envelhecimento, ocorre redução na atividade do LDL-R, acentuando o efeito do alelo e4 em relação aos demais alelos (55).