5 Description of Selected Continuous Monitoring Methods
5.1.5 Microseismic Monitoring
O câncer colorretal é o terceiro tipo de neoplasia maligna mais frequente no mundo44,46,65-69 e as metástases hepáticas estão presentes em 15% a 25% dos pacientes no momento do diagnóstico44,46,65,70-73. Cerca de 50% dos pacientes desenvolverão metástases hepáticas na evolução da doença53,67-69,73-77 estas são responsáveis por, no mínimo, dois terços das mortes68,72,74,78. O tratamento cirúrgico das metástases hepáticas em pacientes com câncer colorretal já é bem estabelecido na literatura como o que proporciona a maior chance potencial de cura dos pacientes, apesar de todas as outras modalidades terapêuticas44,51,68,72,77-83 como embolização vascular, radioterapia, ablação por radiofrequência, quimioterapia81,84. Porém, apenas 10-25% dos pacientes com metástases hepáticas receberão indicação de cirurgia para ressecção44,46,70,72,76,78-80,83. Esta consiste na capacidade de remover todas as metástases hepáticas com margens livres e de preservar um fígado remanescente futuro de no mínimo 20-30% do volume total em pacientes com fígado saudável67. Na ausência de doença extra-hepática irressecável, este remanescente deve ainda proporcionar fluxo arterial e portal adequados, bem como drenagem biliar e retorno venoso78.
Não há diferença importante na morbi-mortalidade perioperatória entre as ressecções simultâneas e em dois tempos, porém há o benefício de uma duração da cirurgia menor e de internação pós-operatória mais curta no grupo operado simultaneamente, bem como menor perda de sangue durante a cirurgia44. Quando um paciente é submetido apenas a cirurgia, a sobrevivência após esta é estimada em várias séries entre 20-58% em 5 anos e 20% aos 10 anos44,49,54,66-70,73,74,76,78,81- 83,86,87
. A recorrência tem o fígado como o local mais comumente acometido49,79,88. O objetivo desde trabalho foi identificar se há alteração na biodistribuição do radiofármaco fitato-99mtecnécio, usado para realização de cintilografias, bem como avaliar a marcação e morfometria das hemácias, de roedores submetidos a um procedimento cirúrgico de grande porte. Elegemos como representante deste grupo a colectomia associada à hepatectomia pela importância do tratamento e por se tratar de um procedimento que vem crescendo em indicações nos pacientes que possuem CCR com metástase hepática, pelos motivos explicados acima. Este procedimento revolucionou o tratamento do câncer colorretal nas últimas décadas, como descrito previamente, devolvendo em alguns casos a chance de cura aos
pacientes com doença avançada. Não foi objetivo deste estudo a carcinogênese do câncer colorretal, logo esta não foi induzida nos animais. Apesar do grande trauma cirúrgico a que estes animais do grupo colectomia+hepatectomia foram submetidos, eles evoluíram bem até o trigéssimo dia do experimento. Na primeira semana este grupo apresentou uma perda de peso importante quando comparado aos outros dois grupos, porém tal perda foi recuperada satisfatoriamente nas três semanas subsequentes. Estes achados colaboram com o fato de que a hepatectomia aumenta a morbidade neste grupo e a regeneração hepática deve compensar as perdas.
Ao final deste experimento, quando as amostras obtidas foram analisadas, observou-se que existiam diferenças importantes em alguns parâmetros quando os três grupos foram comparados, como na captação do fitato-pertecnetato pelo fígado do grupo colectomia+hepatectomia que foi significativamente menor que a do grupo sham, porém quando o grupo colectomia+hepatectomia foi comparado ao grupo colectomia não foram observadas divergências. Tal fato pode ser explicado pela hipótese que ao final de 30 dias ocorreu regeneração hepática suficiente para corrigir qualquer disfunção, normalizando a captação do radiofármaco. A literatura refere que a regeneração hepática no rato ocorre muito rapidamente, completando- se em aproximadamente uma semana89,90.
A biodistribuição do radiofármaco pelo fígado guarda relação com a intensidade da doença que o acomete, com a fibrose, o prognóstico e a função hepática22,90-93. Desse modo, a captação do fitato-pertecnetato pelo fígado é um índice indireto e prático da função hepática23,94-96.
Os nossos estudos em laboratório, que seguem esta linha de pesquisa,
conseguiram demonstrar que quando a cirurgia realizada é a esplenectomia13 a
distribuição do radiofármaco no fígado é maior que nos grupos controles, sugerindo
que o procedimento cirúrgico favorece a captação. Este aumento da captação deve
resultar da melhora da função hepática, que no estudo foi confirmada pelos melhores níveis de enzimas hepáticas nos ratos esplenectomizados do que nos controles. No presente estudo, a menor absorção de fitato-pertecnetato pelo fígado coincidiu com aumento das enzimas hepáticas (ALT,AST,FA) em ratos colectomia + hepatectomia parcial quando comparados aos ratos sham. Várias patologias são estudadas através de procedimentos de medicina nuclear, que cada vez mais se tornam mais eficazes21 e menos invasivos23,97,98.
Além de doenças, outras condições também podem alterar a biodistribuição do pertecnetato ou fixação dos constituintes sanguíneos como: cirurgias, medicações, produtos naturais1-5,11. A alteração da marcação de constituintes sanguíneos no geral é resultado da ação de medicamentos e trauma (cirurgias) devido à: (1) mudança da estrutura da membrana celular ou modificação nos sistemas de transporte de íons de pertecnetato em células, (2) oxidação direta ou geração de radicais livres, (3) inibição direta (ação quelante) dos íons pertecnetato, ou (4) ligação nos mesmos locais nos elementos do sangue27. O estudo em questão observou que a marcação das hemácias com pertecnetato no grupo colectomia+hepatectomia foi menor do que em ratos sham. Tal fato é importante devido à marcação de hemácias ser um procedimento utilizado no diagnóstico de sangramentos digestivos e renais39,41. Os dados obtidos nesta pesquisa podem ser explicados, em parte, através de interações de alguns fatores que resultam da ressecção hepática com os sistemas de transporte de íons pertecnetato, o que culmina com a diminuição da marcação das hemácias pelo pertecnetato.
Ao ingressar no Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da UFRN evidenciei que as diversas disciplinas em carácter multiprofissional contribuíram para diversificar meus conhecimento antes só restritos à área da medicina, pois neste tive contato com alunos e professores de diversas áreas da saúde. Através das disciplinas obrigatórias e complementares, aprendi sobre como tornar a escrita da minha dissertação mais simples, o passo-a-passo da metodologia minimizando os riscos de erros, sobre como pesquisar artigos e avaliar a sua relevância, e pude ter também contato com conceitos avançados em estatística. Ao longo dessa jornada aperfeiçoei a técnica da elaboração de artigos através dos meus artigos publicados, participei de eventos científicos que enriqueceram meus conhecimentos e fizeram com que eu pudesse ter contato com outros pesquisadores. Cada uma dessas etapas foi importante no meu crescimento na pesquisa e ampliou minha visão crítica na prática da minha área de atuação.
O conhecimento adquirido neste Mestrado contribuiu para o desenvolvimento de modelos experimentais em outras pesquisas, bem como avançar nesse mesmo modelo, para a verificação de outros resultados. Uma constante no delineamento e execução deste projeto foi a preocupação exaustiva de evitar riscos, buscando seguir rigorosamente as condições metodológicas, para permitir a reprodutibilidade integral de nossos estudos pela comunidade científica objetivando estimular a
obtenção de outros resultados que tragam maiores contribuições ao meio acadêmico. Para isso procuramos descrever a metodologia de forma simples e clara, para que todos os pesquisadores possam reproduzir e desenvolver novos modelos experimentais que contribuam com a consolidação de novos conhecimentos nesta área.
Durante o desenvolvimento dessa pesquisa pude compreender a importância da pesquisa básica, no sentido de criar subsídios para que a prática clínica na Medicina Nuclear evolua, contribuindo para uma melhor compreensão dos efeitos das intervenções cirúrgicas na funções dos órgãos operados e de outros órgãos à distância que não sofreram intervenções. Tal entendimento sobre esse tema em particular minimizaria erros e interpretações equivocadas de exames que podem prejudicar o diagnóstico e prognóstico de um paciente. Dessa forma estaríamos auxiliando os profissionais da área de Medicina Nuclear com novos conhecimentos, até agora não amplamente elucidados no que diz respeito aos efeitos da colectomia e hepatectomia.
A inspiração para realizar este estudo surgiu em primeiro lugar, do contato com meu orientador, cuja linha de pesquisa especulava a influência de cirurgias e outros fatores como medicamentos, plantas medicinais, entre outros nos exames de medicina nuclear. O mesmo já tinha estudado as consequências da colectomia total nesta área da radiologia. A pergunta a ser respondida dizia respeito aos efeitos dessa intervenção cirúrgica associada à hepatectomia parcial, aumentando o porte cirúrgico, na biodistribuição do fitato-99mTcO4, na marcação e morfologia de hemácias e em parâmetros metabólicos. Entretanto repercussões da colectomia associada à hepatectomia têm sido pouco estudadas, como foi constatado em prévio levantamento bibliográfico amplo realizado no início do projeto. Outro aspecto que motivou a realização deste trabalho foi a possibilidade de utilizar os recursos da Medicina Nuclear, em estudos dessa natureza. Houve grande facilidade de manipulação e emprego do radiofármaco, bem como compreensão da sua utilidade para elucidar as alterações na captação da atividade radioativa pelo órgão alvo da pesquisa.
Após concluído este trabalho, é continuo o desejo de prosseguir com os estudos nesta área de atuação, desenvolvendo um doutorado nesta mesma base de pesquisa, estudando algo que não foi contemplado neste estudo como os efeitos da colectomia na regeneração hepática, parâmetro de suma importância na cirurgia do
fígado. Para prosseguir nesta carreira tenho o total empenho e suporte do meu orientador que é chefe do Núcleo de Cirurgia Experimental, e que já evidenciou ter disponibilidade de continuar minha orientação nesta trajetória. Durante todo tempo em que estive envolvida com essa dissertação trabalhei também, concomitantemente, como professora substituta da Disciplina de Técnica Operatória que faz parte da grade do Curso de Medicina, da qual meu orientador é Professor Titular com dedicação exclusiva. Além disso pude participar de eventos científicos onde meus artigos escritos ao longo deste Mestrado puderam ser apresentados à comunidade científica. Outro aspecto importante foi poder participar como orientadora de Trabalhos de Conclusão de Curso dos alunos da graduação de Medicina.
De grande relevância para confecção deste estudo foi o suporte dado pelo Setor de Medicina Nuclear da Liga Norteriograndense Contra o Câncer fornecendo os radiofármacos, e pelo serviço de patologia do Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL)-Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Além destes, destaca-se a estrutura do Núcleo de Cirurgia Experimental da UFRN, o laboratório onde toda esta pesquisa foi idealizada e executada, e dos funcionários que trabalham neste núcleo de pesquisa. Estes apoios foram fundamentais para a realização dessa dissertação. Sem a participação efetiva de todas essas instituições e seus respectivos serviços e funcionários, não teria sido possível concluir esta dissertação. Os diferentes serviços que contribuíram para realização desta dissertação comprovam o seu carácter multidisciplinar.
O rato Wistar foi escolhido como modelo experimental para o estudo, por ser de fácil aquisição, manutenção e manipulação no laboratório. Além disso, trata-se de um modelo animal previamente testado em um número considerável de estudos na área de cirurgia experimental, que suporta muito bem atos anestésicos e procedimentos operatórios como o realizado neste estudo e guarda boa correlação com os objetivos do estudo, realizado de forma segura e satisfatória.
Os resultados obtidos neste estudo sugerem que a colectomia associada à hepatectomia alterou a captação do fitato-pertecnetato no fígado e hemácias de ratos, e a atividade enzimática hepática. O estudo mostrou-se relevante, pois além de contribuir sobremaneira para minha formação, ainda elucidou dados até então pouco explorados na literatura
Através deste estudo acreditamos haver contribuído para que futuros trabalhos nesta área disponham de parâmetros sobre os efeitos da colectomia e hepatectomia sobre a biodistribuição de radiofármacos. Deseja-se também que as informações levantadas por esta pesquisa sirvam de ponto de partida para novos estudos sobre a avaliação das consequências da colectomia associada à hepatectomia, com potencial para implicações clínicas para pacientes que venham a ser submetidos a esta intervenção cirúrgica e venham a realizar exames de medicina nuclear.
Finalmente, esta pesquisa experimental me proporcionou um grande enriquecimento intelectual, me introduziu nesta fascinante área da investigação científica e abriu horizontes para a aplicabilidade clínica de conhecimentos de radiofarmácia adquiridos em laboratório.
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