MARTINI800 model validation

Em pacientes diagnosticados com SM, normalmente a resistência à insulina é manifestada e pode agravar outros sintomas vinculados a SM. Supõe-se que isso ocorra através do aumento dos níveis de ANG II e outros componentes do SRA pela hiperglicemia (PUTNAM et al., 2012).

A obesidade está relacionada à ativação exacerbada do SRA no tecido adiposo, conduzindo a um processo inflamatório crônico que estimula o desenvolvimento de resistência à insulina. Obesidade e DM2, quando se apresentam em conjunto podem conduzir a aterosclerose, e um dos mecanismos propostos é a hiperinsulinemia compensatória, que resulta em aumento da expressão de PAI-1, molécula de adesão vascular -1 (VCAM-1) e selectina E, via proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), promovendo aterosclerose (ZHOU; SCHULMAN; ZENG, 2012). Além disso, a hiperinsulinemia parece promover o desenvolvimento de doenças cardiovasculares por aumentar a expressão do receptor AT1 e de

angiotensinogênio em cultura de células do músculo liso vascular (TUCK et al., 2004; KAMIDE et al., 2004 apud ZHOU; SCHULMAN; ZENG, 2012).

Efeitos da ANG II como estímulo da fosforilação de serina no receptor de insulina (que impede a fosforilação de tirosina), e vasoconstrição (que diminui a detecção de glicose pelas células beta pancreáticas) são inibidos por fármacos que diminuem a ação ou formação de ANG II e isto sugere a relação entre ANG II e desenvolvimento do DM2. Dessa forma, a maior produção de ANG II na ativação exacerbada do SRA e consequentemente os efeitos desenvolvidos por ela contribui para complicações macrovasculares do DM2 (PUTNAM et

al., 2012). De fato, a maioria das complicações no DM2 como isquemia, infarto do miocárdio,

nefropatia, retinopatia, disfunção erétil, tem sido associada a uma ativação exacerbada do SRA e elevação nos níveis de ANG II (WILKINSON-BERKA; AGROTIS; DELIYANTI, 2012; KASSELMAN; RUTKOVE, 2010; JIN, 2009 apud SKOV et al., 2014).

A insulina, ao se ligar ao seu receptor, via PI3K, promove produção de óxido nítrico no

endotélio e aumento da captação de glicose em tecidos sensíveis à insulina. A ANG II atua desfavorecendo a sinalização da insulina por bloquear a via PI3Ke dessa forma prejudica a

produção de óxido nítrico e translocação de GLUT-4, conduzindo a um estado de resistência à insulina (ZHOU; SCHULMAN; ZENG, 2012).

Na resistência à insulina, a fosforilação de serina no receptor de insulina prejudica a autofosforilação de resíduos de tirosina pelo receptor de insulina após sua ligação à insulina. Supõe-se que isto contribua para diminuir a sinalização da insulina relacionada à SM (DOMINICI et al., 2014). Sugere-se que a ANG II induza a fosforilação de serina no receptor de insulina como mostrado em estudo com ratos obesos em tratamento crônico com antagonistas do receptor de angiotensina (Ibesartana), que apresentaram diminuição da fosforilação de serina no receptor de insulina (MUÑOZ et al., 2006 apud DOMINICI et al., 2014). Enzimas como Jun N-terminal cinase (JNK) e MAPK também parecem estar envolvidas na fosforilação da serina no receptor de insulina (DOMINICI et al., 2014).

Neste contexto a ANG II estimula a fosforilação da serina, e esta impede a fosforilação da tirosina e demais proteínas do IRS, diminuindo a ação da insulina. Além deste mecanismo, a ANG II, através do receptor AT1 via JAK/STAT (Janus kinase/ Signal Transducer and Activator of Transcription), induz a supressão de sinalização de citocina 3(SOCS-3). SOCS-3 é uma proteína capaz de interagir com o receptor de insulina e reduzir sua habilidade de induzir IRS a fosforilação de isoformas de tirosina. Dessa forma, a ANG II diminui a

através da fosforilação da proteína serina ou por ativação de SOCS-3 (FRIGOLET et al., 2013) (Figura 4). Além dessas ações a ANG II também diminui a proliferação e estimula a apoptose de células beta, reduzindo em longo prazo as funções das ilhotas (SKOV et al., 2014).

A ANG II pode também reduzir a sinalização da insulina e consequentemente sua ação, assim como a captação de glicose pelo músculo esquelético e fígado, através da redução do fluxo sanguíneo periférico por sua ação vasoconstritora. Entre os mecanismos sugestivos para a contribuição de ANG II na resistência à insulina na SM pode-se citar a diminuição da fosforilação de tirosina no receptor de insulina e de proteínas do IRS-1 no músculo esquelético; ativação de NADPH oxidase (oxidando o LDL - colesterol), assim como espécies reativas de oxigênio no músculo esquelético, que inibem a PI3K e o recrutamento de GLUT-4

(PUTNAM et al., 2012).

A resistência à insulina está relacionada à ativação exacerbada do SRA, e isto vem sendo demonstrado mediante influência dos componentes do SRA na sinalização da insulina (FRIGOLET et al., 2013). Assim, ratos alimentados com dieta altamente calórica e deficientes do receptor AT1, mantiveram a sensibilidade à insulina (KOUYAMA et al., 2005 apud FRIGOLET et al., 2013); a inibição de renina por alisquireno em ratos obesos, revelaram aumentos na tolerância à glicose e sensibilidade à insulina (MARCHIONNE et al., 2012 apud FRIGOLET et al., 2013). Além disso, o aumento nos níveis de bradicinina por inibição da ECA, também demonstraram maior captação de glicose. Supõe-se que isto seja mediado por óxido nítrico sintase, por inibição da via JNK, que dificulta a sinalização da insulina (WAEBER; BRUNNER, 1996;ISAMI et al., 1996BEARD et al., 2006 apud FRIGOLET et

al., 2013).

Telmisartana que atua como um antagonista do receptor de angiotensina pode ativar o PPAR-γ, e através deste pode influenciar positivamente a sensibilização da insulina. Supõe-se que PPAR-γ aumente a secreção da adipocina antinflamatória, adiponectina e a diferenciação dos pré-adipócitos. Isso aumenta a capacidade de estoque lipídico e previne a sobrecarga lipídica em tecidos não adiposos, como fígado, pâncreas e músculo esquelético, e dessa forma melhora a sinalização da insulina (FRIGOLET et al., 2013) (Figura 4). A captação de glicose também se mostrou aumentada no tecido adiposo e músculo esquelético de ratos com DM2

após tratamento com candesartana, um antagonista do receptor de angiotensina (IWAI et al., 2007 apud FRIGOLET et al., 2013).

Essa classe de fármaco que é utilizada para tratamento de pressão arterial e DCV também é sugerida como possível tratamento de outros distúrbios metabólicos como a resistência à insulina (FRIGOLET et al., 2013).

Como sabemos a DM2 está relacionada com o aumento na incidência de complicações cardiovasculares. O tratamento contínuo com antidiabéticos tradicionais não tem demonstrado benefícios em relação a estas complicações metabólicas, mesmo quando eles mantêm os níveis de glicemia normais (GERSTEIN et al., 2008; DUCKWORTH et al., 2009 apud ZHOU; SCHULMAN; ZENG, 2012). Supõe-se que isso ocorra devido a não interferência dos hipoglicemiantes na diminuição da inflamação, que está envolvida com doenças cardiovasculares e SM. Em adição pode-se destacar o uso de antagonistas do receptor de angiotensina e IECA para tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares em pacientes que apresentam DM2, que por inibirem a formação de ANG II, minimizam os efeitos desta, em relação ao desenvolvimento de inflamação e espécies reativas de oxigênio (ZHOU; SCHULMAN; ZENG, 2012).

Figura 4: O SRA e a sinalização da insulina.

ANG II pode aumentar a fosforilação por serina e assim diminuira fosforilação por tirosina. Além disso, ANG II via JAK/STAT induz o supressor de sinalização de citocina 3 (SOCS-3), diminuindo a fosforilação por tirosina.

membrana plasmática.

Fonte: (FRIGOLET et al., 2013).

As ações vasoconstritoras de ANG II parecem atuar sobre a microcirculação pancreática regulando a perfusão de sangue e detecção de glicose influenciando na liberação de insulina. Além disso, ANG II pode induzir espécies reativas de oxigênio em ilhotas pancreáticas pelo estímulo a NADPH oxidase e também estimular a expressão de MPC-1, sugerindo que ANG II promove inflamação das ilhotas. Em contraste ANG 1-7 apresenta ações protetoras através do receptor Mas regulando a síntese e secreção de insulina pelo pâncreas, além de reduzir a apoptose celular e melhorar a tolerância a glicose (PUTNAM et

al., 2012).

Dessa forma, níveis elevados de ANG 1-7 no plasma, promovem a sensibilidade à insulina e aumentam a captação de glicose através de ações mediadas pelo receptor Mas (FRIGOLET et al., 2013). Em estudo realizado por Oliveira Andrade et al.(2014), a administração oral de ANG 1-7, diminuiu os níveis plasmáticos de glicose, aumentou a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose e em relação a parâmetros metabólicos, reduziu os níveis de colesterol total, triglicerídeos e aumentou a lipólise. Esse trabalho sugere que tais efeitos estejam relacionados à modulação cruzada de sirtuínas (SIRT) e do SRA no caso deste último fazendo referência às enzimas conversoras de angiotensina (ECA1 e ECA2). As SIRT desenvolvem suas funções na regulação da lipólise e estimulação de ácidos graxos no jejum e também na sinalização e síntese de insulina em tecidos alvo, assim como no aumento da longevidade. A ativação dessas enzimas, principalmente SIRT1, aumenta a expressão de ECA2 e diminui a expressão de ECA, além de regular a expressão de adipocinas como a adiponectina e TNF- α. Supõe-se que ECA2/ANG 1-7/Mas, produza efeitos contrários aos efeitos desenvolvidos por ECA/ANG II/AT1, quando o SRA apresenta-se em ativação exacerbada (OLIVEIRA ANDRADE et al., 2014).