Variance decomposition

A esplenectomia deverá ser evitada pelos altos índices de recorrência dos sintomas e pelos riscos aumentados de eventos sépticos apesar da profilaxia adequada com antibióticos e vacinação antipneumocócica. A taxa de sepse pode chegar de 30% a

50% dos pacientes sendo considerada a principal causa de morte nos pacientes com ALPS (PRICE et al., 2014). O patógeno mais comumente isolado nas hemoculturas é o Streptococcus pneumoniae. A idade na qual a esplenectomia foi realizada também interfere com a prevalência dos episódios sépticos, quando realizada antes dos cinco anos de idade os riscos são ainda maiores (PRICE et al., 2014).

A causa exata dessa elevada incidência de sepse mesmo quando comparada com outros pacientes asplênicos não foi totalmente elucidada, mas pode ter relação com o uso concomitante de imunossupressores ou pela inabilidade desses pacientes em arquitetar uma resposta imune com níveis adequados de anticorpos antipneumocócicos após a vacinação. Esse fato ocorre devido a redução da população de linfócitos B circulantes de memória (CD27) nos pacientes com ALPS esplenectomizados. Quanto mais importante for a linfoproliferação pior será a resposta vacinal e a desorganização esplênica (NEVEN et al., 2014).

Os pacientes com ALPS asplênicos deverão permanecer em uso de profilaxia com penicilina V ou levofloxacino diariamente por longa data e serem orientados a procurar atendimento médico em caso de quadros febris. Os antibióticos venosos de amplo espectro deverão ser iniciados até que a sepse bacteriana seja excluída. A vacinação com vacina antipneumocócica 13 e 23 deverá ser feita a cada cinco anos (PRICE et al., 2014).

Em pacientes que possuam esplenomegalia importante o uso de protetores esplênicos possibilita que as crianças participem com cautela das atividades esportivas evitando a esplenectomia.

4.18.3 Micofenolato mofetil

O micofenolato mofetil (MMF) consiste em um pró-fármaco já que sua forma ativa é obtida no organismo após a conversão em ácido micofenólico. Essa droga é um inibidor seletivo da enzima desidrogenase do monofosfato de inosina, peça chave na síntese de purinas essenciais para a proliferação de linfócitos T e B. O micofenolato

mofetil é utilizado em casos de rejeição de transplantes e em pacientes com doença do enxerto versus hospedeiro (JACQZ-AIGRAIN et al., 2000).

O uso de MMF mostrou-se efetivo no manejo das citopenias autoimunes em 80% dos pacientes com ALPS acompanhados no Instituto Nacional de Saúde Americano (NIH). Apesar da maioria dos pacientes apresentarem melhora com o uso dessa droga, a resposta tende a ser parcial sendo que o corticoide tem que ser mantido em alguns casos. O MMF não induz regressão da linfoproliferação ou redução dos níveis de DNT (RAO, 2015; RAO et al., 2005).

4.18.4 Rapamicina

A rapamicina é um agente imunossupressor e antineoplásico com efeitos colaterais toleráveis pertencente à classe de drogas inibidoras da proteína alvo de rapamicina em mamíferos ou mTOR. Drogas inibidoras de mTOR podem induzir a apoptose em linfócitos T e B normais e alterados através da via intrínseca da apoptose

(TEACHEY et al., 2006).

Em 2006 iniciaram-se os primeiros estudos avaliando a eficácia dessa droga em modelos murinos com síndrome linfoproliferativa autoimune (TEACHEY et al., 2006). Observou-se uma redução dramática e sustentada nas células DNT, linfonodopatia, esplenomegalia e nos níveis de autoanticorpos em relação aos controles. Ao contrário do MMF, essa droga induz a uma redução da linfoproliferação. Nenhum efeito colateral ou toxidade foi descrita.

Já em 2009 iniciaram-se os primeiros ensaios clínicos avaliando a eficácia da medicação em pacientes com ALPS que apresentassem falha terapêutica com as drogas de primeira e segunda linha. O primeiro estudo avaliou a resposta de quatro pacientes tratados para citopenias autoimunes e a resolução total ou parcial do quadro foi observada em 100% das crianças (TEACHEY et al., 2009). A partir desse momento estabeleceu-se que a rapamicina seria uma opção excelente de segunda linha ou em casos refratários em pacientes com ALPS. Os efeitos colaterais que podem ocorrer são: mucosite, hipercolesterolemia e hipertensão arterial. O nível sérico deve ser

mantido nos valores de referência com intuito de maximizar os efeitos benéficos e reduzir a toxidade.

Em 2015, um estudo multicêntrico conduzido nos Estados Unidos avaliou a resposta de 12 crianças com ALPS e citopenias autoimunes refratárias submetidas à monoterapia com rapamicina por no mínimo seis meses. Na mesma pesquisa foram incluídos 18 pacientes com outras causas de citopenias, mas a análise foi realizada separadamente. Todos os pacientes com ALPS atingiram uma resposta completa e duradoura com normalização das linhagens sanguíneas e redução significativa da linfadenopatia e esplenomegalia em um período de um a três meses após início da droga. Os níveis de DNT tornaram indetectáveis na maioria dos pacientes enquanto outros subtipos de linfócitos mantiveram seus valores sugerindo um efeito direcionado do sirulimus para essas células. Frente à excelente resposta desse grupo com a medicação, os autores sugeriram que a rapamicina fosse considerada uma droga de primeira linha poupadora de esteroides nos pacientes com necessidade de tratamento crônico para as citopenias autoimunes (BRIDE et al., 2015).

As atuais pesquisas que avaliaram o papel de sirulimus em pacientes com ALPS evidenciaram que a medicação reverte de forma sustentada os sintomas de autoimunidade de linfoproliferação mesmo após a suspensão da droga. A sinalização através da via PI3K/Akt/mTOR pode interferir positivamente na diferenciação dos linfócitos T CD4 (Th17) e bloquear a produção de IL17 (YIN et al., 2013).

Já foi descrito o papel de sirulimus na resolução dos sintomas e na melhora da qualidade de vida dos pacientes com ALPS. Questiona-se se esse benéfico é obtido através da redução da produção de interleucinas pró-inflamatórias especialmente a IL17 (YIN et al., 2013; TEACHEY, 2014).

Após a introdução do tratamento com drogas imunossupressoras os níveis de sFASL, DNT e IL10 sofrem queda significante, mas se mantêm acima dos valores de referência. A medida desses marcadores pode ser uma forma eficiente de se avaliar a eficácia do tratamento.

4.18.5 Rituximabe

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que tem como alvo a proteína de membrana CD20 presente principalmente nos linfócitos B. Essa medicação é utilizada em casos de linfomas, leucemias, rejeições a transplantes e excepcionalmente em desordens autoimunes. Ao destruir os linfócitos B os níveis de anticorpos produzidos por esses células sofrem redução importante e imunoglobulinas venosas deverão ser iniciadas durante o tratamento (KIM et al., 2007).

Estudos avaliando o papel dessa medicação em pacientes com citopenias autoimunes descrevem uma resposta excelente após o uso da medicação por três semanas provavelmente devido à redução das células B autorreativas (KIM et al., 2007). As taxas elevadas de recidiva observadas (78%) estão associadas à restauração do sistema imune com reaparecimento dessas células o que torna necessário o uso de vários ciclos.

Somente em 2009 ensaios clínicos utilizando pacientes com ALPS foram desenvolvidos. Um estudo realizado no NIH avaliou a resposta de doze pacientes com ALPS após a introdução de rituximab ao longo de oito anos de acompanhamento (RAO et al., 2009). A indicação do tratamento foi para nove pacientes com plaquetopenia autoimune e três pacientes com anemia autoimune. A resposta mediana por 21 meses foi atingida em sete dos nove pacientes com PTI enquanto nenhum paciente com anemia autoimune respondeu ao tratamento. A toxidade observada foi a hipogamaglobulinemia persistente em três pacientes com necessidade de infusão de imunoglobulinas venosas, neutropenia prolongada em um e resposta reduzida aos antígenos polissacárides por mais de quatro anos em outro paciente. A hipogamaglobulinemia persistente, elevado risco de evolução para ICV e neutropenia conferem um risco infeccioso adicional principalmente ao grupo asplênico e tais complicações contribuem para que o rituximab somente seja utilizado quando todas as opções terapêuticas tiverem sido esgotadas.

4.18.6 ALPS e TMO

O prognóstico da grande maioria dos pacientes com ALPS é bom e os sintomas hematológicos tendem a regredir com a idade ou respondem adequadamente ao tratamento imunossupressor. Por esse motivo o transplante de células tronco não é explorado nesse grupo e a experiência é bastante limitada. Seletos casos de pacientes com mutação homozigótica, fenótipo grave ou na vigência de citopenias refratárias e irmão HLA compatível foram submetidos ao transplante após condicionamento de intensidade reduzida com boas taxas de sucesso (DIMOPOULOU et al., 2007). Por um lado, o TMO de intensidade reduzida restringe a toxidade orgânica, mas por outro não elimina totalmente as células do receptor resultando no quimerismo misto medular o que pode não ser o suficiente para a resolução absoluta das citopenias. A presença de linfócitos B reativos do receptor são as causadoras dos fenômenos autoimunes direcionados as linhagens sanguíneas. Para que se atinja o quimeirismo de 100% do doador podem ser necessárias infusões repetidas de linfócitos com o intuito de exacerbar o efeito enxerto versus células autoimunes.

No caso de doador familiar assintomático, esse deverá ser triado para a mutação em FAS e somente poderá ser incluído se não apresentar a mutação. A mortalidade dos pacientes submetidos ao transplante não aparentado é muito alta, 35% o que supera a mortalidade esperada para a doença (DIMOPOULOU et al., 2007).

4.18.7 Perspectivas de tratamento

A interleucina 17 é membro da família das citocininas pró-inflamatórias e é produzida primariamente por linfócitos T helper (Th17). Evidências crescentes conferem à IL17 um papel importante no desenvolvimento de várias doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide. In vitro, a presença de IL17 inibe a apoptose mediada por FAS em linfócitos T saudáveis. Os pacientes com ALPS apresentam níveis elevados de IL17 quando comparados com controles saudáveis e essa elevação contribui no desenvolvimento da doença ao amplificar o defeito na apoptose de linfócitos. Em modelos murinos MRL lpr/lpr o uso de drogas anti-IL17A

reduziu a gravidade da doença linfoproliferativa autoimune e aumentou a expectativa de vida (BOGGIO et al., 2014). Esses dados sugerem uma nova abordagem terapêutica para os pacientes com ALPS já que a neutralização dessa citocina aumenta a apoptose de linfócitos nesse grupo. Ensaios clínicos utilizando anticorpos inibidores monoclonais de IL17 (LY2439821) são necessários já que eventos não esperados podem ocorrer pela complexidade da cascata das citocinas (GENOVESE et al., 2010).

Apesar do defeito de base observado nos pacientes com ALPS acometer a via extrínseca da apoptose, a via intrínseca mediada por BCL-2 desses pacientes também está desregulada. Foi descrito elevação nos níveis de BIM (substância pró-apoptótica) através do mecanismo IL10/Jak/STAT3. O uso de substância que mimetize o BH3 com um efeito pró-apoptótico pode ser ótimo alvo terapêutico para esse grupo (NISS et al., 2015).

Novas estratégias de tratamento são necessárias e uso de drogas que resultem na inibição de citocinas pode ser promissor. Porém devido à complexidade da cascata das citocinas, os estudos pré-clínicos são muito úteis já que efeitos adversos inesperados podem ocorrer após a intervenção nessa via.

5 MATERIAIS E MÉTODOS

5.1 Desenho do estudo

Trata-se um estudo descritivo de uma série de casos. Um banco de dados foi elaborado utilizando as informações obtidas nos prontuários médicos e exames laboratoriais. Uma entrevista com as famílias possibilitou a descrição dos sintomas presentes antes da admissão no serviço. Os dados foram registrados em formulário padronizado (APÊNDICE A).